磷酸萘酚喹对人恶性疟原虫体外药效测定

磷酸萘酚喹对人恶性疟原虫体外药效测定单成启，高徐生（北京军事医学科学院微生物学流行病学研究所北京１０００７１）磷酸萘酚喹是我所药化室设计合成的抗疟新药。动物药效学试验结果表明，该药对伯氏鼠疟原虫正常株和抗氯喹株的抗疟效价均高子氯喹和其它抗疟药。为探索...     

复方磷酸萘酚喹对疟原虫DNA含量及溶酶体pH值的影响

目的 :探讨磷酸萘酚喹及其复方的抗疟作用机制。方法 :采用流式细胞术 (FCM)分析了磷酸萘酚喹、青蒿素及两者组成的复方对鼠伯氏疟原虫K173株DNA含量及溶酶体pH值的影响。结果 :复方磷酸萘酚喹和青蒿素均可以使原虫寄生率迅速下降 ,但两者对原虫DNA含量的影响均不明显。磷酸萘酚喹单药给药后 1h疟原虫溶酶体pH值开始升高 ,药后 2h升至最高 ,到 4h基本恢复至药前水平 ;青蒿素对疟原虫溶酶体pH值的影响是先降后升 ;复方磷酸萘酚喹给药后溶酶体pH值变化类似青蒿素 ,但作用较弱。结论 :复方磷酸萘酚喹和青蒿素的杀虫机制与其对疟原虫DNA及疟原虫溶酶体pH值的影响不相关     

萘酚喹衍生物的合成及体内抗疟活性评价

目的通过对萘酚喹进行改造,以发现活性更高的抗疟药。方法用3-羟基丙胺、4-羟基丁胺、N-(2-氨基乙基)吗啉、3,5-二甲基哌啶、3,5-二甲基哌嗪替代萘酚喹特丁氨基,采用曼尼希反应与关键中间体7缩合,得到目标化合物,结构经1H-NMR和ESI-MS验证。采用4日抑制法对衍生物进行体内抗疟活性评价,计算ED50。结果合成的5个萘酚喹衍生物为新化合物,均未见报道。体内活性结果显示化合物8、9、11具有抗疟活性,其中化合物9的抗疟活性较好。结论萘酚喹的特丁氨基被不同的含氮六元环取代会影响化合物的体内抗疟活性。     

氯喹和喹哌治疗恶性疟现症病人的临床疗效

本研究于１９９１年５～１０月在海南省疟疾流行区实施。６７例恶性疟患者分为两组，分别用氯喹和喹哌治疗。给药后平均退热时间分别为３７．５±２８．５和４１．８±８．０ ｈ，无显著性差异，平均疟原虫消失时间为６３．５±１５．２和７３．４±１８．７ ｈ。所有病例随访２８ ｄ，治愈率分别为 ５６．８％和 ３６．７％，有统计学意义。     

2—取代苯氧基（甲氧基）—4—甲基伯喹类似物的合成及其抗疟作用

目的：为了寻工比伯喹毒性低，疗效好的疟疾根治药物，合成了４个２－取代苯氧基（甲氧基）－４－甲基伯喹的类似物，方法：用关键中间体２－氯－４－甲氧基－８－乙酰在喹啉（ＶＩ）与组应酚的钾盐缩合得到２－取代苯氧基－４－甲基－６甲氧基－８－乙酰氨基喹啉（Ⅶ）Ⅶ用稀盐酸水解，得到相应的氨基化合物（Ⅷ），Ⅷ与Ｎ－（４溴戊基）－邻苯二甲酰亚胺缩合反经水全肼水解，成盐后得目标化合物ＩＶａ－ｄ。结果：经鼠疟Ｐ．ｂｅｒ     

复方柴胡袋泡剂的药效学和毒性研究

复方柴胡袋泡剂在临床上主要用于上呼吸道感染性高热症。本试验对其进行了主要药效学和毒性研究。结果表明,对家兔致热模型具有显著清热作用;其体外抑菌实验对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌均显示出抑制作用,最小抑菌浓度分别为0.0625g·ml~(-1)和0.125g·ml~(-1);其对小鼠腹腔毛细管通透性增高、蛋清诱发大鼠足跖肿胀及巴豆油诱发小鼠耳廓肿胀均有显著的抑制作用:且急性毒性和长期毒性实验显示该药对血液系统、各脏器均无异常影响。提示本药具有明确的解热、抑菌、抗炎作用,且在临床用量范围内安全可靠。     

复方磺胺甲噁唑致光毒性药疹1例

1病例报告患者男,21岁。因低热、咳嗽、咳痰1天就诊。查体：体温37.8℃,脉搏78/min呼吸21次/min,血压106/76 mmHg。心、肺未见异常体征。腹部平软,肝脾未触及,四肢无水肿。血、尿及粪常规检查未见异常。初步诊断为急性支气管炎。给予复方磺胺甲噁唑片2片口服,2次/d;甘草片2片口服,3次/d。服药当晚于头面部、前胸、前臂皮肤暴露部位出现红肿、疼痛,第2天可见大片弥散性鲜红或暗红色斑片,红斑上有大小不等的水疱,     

重组人血管内皮细胞抑制因子对犬的长期毒性研究

目的 评价重组人血管内皮细胞抑制因子(endostatin)注射液的长期毒性作用,为临床试验提供安全性依据.方法 将24只纯种Beagle犬随机分为4组,每组6只,雌雄各半,其中一组为空白对照组,另3组分别按1.6mg/kg、6.3mg/kg和25.0mg/kg静脉注射endostatin注射液,每天注射1次,连续3个月,观察犬的一般毒性反应、体重、心电图、血液学、血清生化学、尿常规及病理组织学等指标.结果 在给药早期见高剂量组一犬出现食欲减退、轻度腹泻等症状.这些症状持续4天左右自行消失.各剂量组犬的体重增长正常,心电图导联Ⅱ、血液学、血清生化学、尿常规等指标均在正常范围内.病理组织学检查见低剂量组和空白对照组各有一犬的肝、肾组织有不同程度的病理改变,分析这些病理改变为犬的自发性病变,与该药物的使用、剂量无关.结论 在此试验条件下,endostatin注射液静脉注射给药3个月对Beagle犬的无毒剂量为6.3mg/kg.     

速效抗晕胶囊口服对Beagle犬长期毒性的研究

目的 观察速效抗晕胶囊对Beagle犬的长期毒性.方法 速效抗晕胶囊以17.5 mg/kg、35.0 mg/kg、87.5 mg/kg剂量,连续给Beagle犬灌胃90 d,停药30 d,观察一般状况,称体质量,测肛温、心电图、血液学指标、血液生化指标、并做尿液检查、骨髓检查和病理组织学检查.结果 与对照组相比,给药组动物服药后,随着剂量增加而更兴奋,体质量随剂量增加而下降,其余一般状况与对照组相比无明显变化;心电图、血液学指标、血液生化指标、尿液检查、骨髓检杳均未见明显差异;病理组织学检查未见与药物毒性相关的主要脏器组织形态学改变;停药后给药组体质量和精神恢复正常,也未见药物延迟性毒性反应.结论 速效抗晕胶囊犬长期毒性试验安全剂量为17.5 mg/kg.     

复方天棘胶囊的毒理学研究

给Ｗｉｓｔａｒ大鼠灌服复方天棘胶囊溶液，剂量分别为４．０，２．０，０．８ｇ／ｋｇ连续９０ｄ。结果表明，０．８ｇ／ｋｇ组对幼年大鼠的增长有明显的促进作用，４。０．，２．０，０．８ｇ／ｋｇ组对大鼠造血功能，肝和肾功能的均无明显毒性作用；组织形态学结果表明，各给药组大鼠的心，肝，脾，肺，肾，胆等重要器官无毒性损害改变。     

高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术在比格犬中的建立及应用

目的在比格犬中建立高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术。方法以5只健康比格犬为实验对象进行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验,考察血糖、胰岛素、C肽及胰高血糖素等指标。结果成功将血糖控制在目标水平,变异系数小于5%;实验过程中血清胰岛素最后稳定在（40.0±3.8）mIU/L,显著高于基础胰岛素水平;血清C肽浓度显示内源性胰岛素受到了明显的抑制,胰高血糖素没有显著升高。结论在比格犬体内建立高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术,并将其成功用于胰岛素制剂药效学的评价。     

32P-磷酸铬-聚L乳酸粒子组织间植入对犬长期毒性研究

目的 探讨³²P-磷酸铬-聚L乳酸粒子(³²P-CP-PLLA)间质植入比格犬的安全性和毒性。方法 30只比格犬,随机分成不同药物(³²P-CP-PLLA和胶体³²P-CP)、剂量(185、370和740 MBq)和部位(肝脏和臀大肌)10组(n=3)。术后定期称体重,检测实验室指标,测量血液、排泄物放射性计数率值,动态γ显像和组织形态学观察。结果 γ显像示胶体肝脏组全肝显影,放射性不均匀分布,余组局部放射性持续浓聚,肝脏未见显影。肝内注射胶体³²P-CP 471.67 MBq/m²,全肝吸收剂量为31 Gy,无肝功能损伤;注射794.28 MBq/m²,全肝吸收剂量为56 Gy,有较强的肝毒性及全身毒副作用。肝内植入1588.89 MBq/m²的³²P-CP-PLLA粒子,植入区肝组织的吸收剂量为89.83~178.68 Gy,未见肝功能受损。肝脏胶体370 MBq组分别于23、29和45 d死亡肝纤维化5项全程均值明显高于其他各组。有效半减期:³²P-CP-PLLA平均为11.78 d;³²P-CP肝脏组为6.82 d,肌肉组为8.73 d。组织学表现:肝脏胶体370 MBq组4周内见肝细胞中、重度肝细胞损伤,4~6周出现肝细胞坏死及增生;其余各组4周内见轻~中度肝细胞水肿,8周后未见异常。肌肉给药各组主要表现为横纹肌细胞一过性水肿变性。 血液中放射性计数率值粒子组随时间呈现锯齿状缓慢递减,胶体组呈指数下降。结论 ³²P-CP-PLLA粒子具有在植入部位不迁移,可体内降解,无明显毒副作用等优良特性,适治于不同血供的实体肿瘤。比格犬肝脏能接受³²P-CP致死剂量2倍活度的放射性粒子的辐射。     

丹酚酸B药动学动物实验研究

 目的 采用液相色谱-串联质谱法进行丹酚酸B药动学动物实验研究。方法 比格犬静脉滴注丹酚酸B后不同时间经前腿静脉采血。血浆样品经液-液萃取后,以乙腈-水（含0.5%甲酸）：70-30（V/V）作为流动相,采用Symmetry C18（2.0 mm×50 mm,3 μm）柱分离,通过ESI源电离在负离子方式下进行检测,以选择反应监测（SRM）方式。用于定量分析的离子分别为 m/z 717.2→m/z 519.2（丹酚酸B）和 m/z 364.0→m/z 189.0(吲达帕胺,内标)。结果 在该测定条件下丹酚酸B和内标物的保留时间分别为1.03、1.24 min。丹酚酸B的线性范围为10.24～1.200×10⁴ ng/ml;定量下限为10.24 ng/ml,批内、批间精密度（RSD）均小于15%,准确度（RE）在-2.8%～1.9%之间。结论 所建立的LC-MS/MS法专属性强、灵敏度高,已成功用于丹酚酸B血药浓度测定和药动学研究。血中丹酚酸B半衰期较短,体内代谢呈一级线性动力学,符合三室模型。     

The detection and evaluation of drug-induced changes in the gastrointestinal motility of beagle dogs using a 111In-labelled resin mixed into a standard meal as tracer

An investigation was performed to establish the usefulness of ¹¹¹In-labelled polymer beads mixed into a standard meal as a tracer of gatrointestinal(GI)-motility changes due to the influence of various drugs. The labelled polymer beads were well mixed into the food, which was then fed to healthy beagle dogs undergoing drug therapy. GI motility was monitored using a gamma camera and data processor. The results were compared to those obtained from corresponding placebo studies on the same dogs. A significant acceleration of gastric emptying and colon transit was noted under the influence of a gastric and intestinal prokinetic coded R 51619. No influence on GI motility could, however, be detected after the administration of a calcium-blocking agent to the dogs.     

注射用紫杉醇纳米乳剂和紫杉醇注射液在比格犬体内的药代动力学比较

目的:建立高效液相-质谱联用法测定比格犬血浆中紫杉醇的浓度,评价和比较注射用紫杉醇纳米乳剂和市售紫杉醇注射液在比格犬体内的药代动力学性质.方法:采用随机、双周期、自身交叉实验设计,比格犬分别匀速静脉滴注40 mg/犬注射用紫杉醇纳米乳剂和紫杉醇注射液.高效液相-质谱联用法测定血浆中药物浓度,并测定药代动力学数据.结果:分别静脉滴注紫杉醇两种制剂后, 比格犬的血药浓度速率下降较快, 两种制剂均为二室模型.注射用紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液两种制剂的主要药代动力学参数如下:t1/2z 为(5.07±1.30)和(4.62±0.976)h;Clz为(15.1±2.43)和(10.1±2.35)h·L-1;Vz为(111±38.8)和(65.8±16.4)L;Cmax为(1 416±162)和(2 231±519)μg·L-1;AUC0-680 min为(2 442±535)和(3 753±771)μg·h·L-1; AUC0-∞为(2 725±559)和(4 163±922)μg·h·L-1.结论:两种制剂主要药代动力学参数中AUC,Clz,Vz和Cmax间存在显著性差异(P<0.05),紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液的平均AUC之比(纳米乳剂/紫杉醇注射液)为0.665±0.146.     

前药dl-PHPB在Beagle犬中反复给药毒性及伴随毒代动力学研究

目的评价I类抗脑缺血新药2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（dl-PHPB）在Beagle犬中反复给药30d的毒性及伴随毒代动力学。方法 Beagle犬反复给药30d,给药剂量分别为6、18、54mg/kg（分别相当于临床人体用量的3.6、10.8和32.4倍）并设溶剂对照组,停药后恢复期观察3周。同时采用HPLC-UV方法测定不同剂量下首次和末次给药的血清药物浓度。结果 54mg/kg剂量组的主要毒性反应为部分动物给药过程中出现头部颤抖,给药结束时可见血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和尿pH值有所增加,相关脏器病理组织学检查未见异常;恢复期结束时上述指标均恢复正常。在6、18、54mg/kg剂量下,药后1h内dl-PHPB即完全转化为丁基苯酞（dl-NBP）。首次给药后,其活性代谢物dl-NBP的AUC0-∞分别为2.8、7.2、32.5μg·h^-1·ml^-1,末次给药dl-NBP的AUC0-∞分别为2.9、8.1、38.7μg·h^-1·ml^-1。其转化为dl-NBP的暴露比（AUC30th/AUC1st）分别为1.02、1.12和1.17。结论 Beagle犬静脉滴注dl-PHPB30d连续给药非毒性反应剂量为18mg/kg。伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关。     

美乐涂膜剂对大鼠的长期毒性试验研究

目的观察大鼠长期连续经皮肤给予美乐涂膜剂产生的毒性反应及其程度,为临床安全用药提供依据。方法将80只SPF级大鼠按体质量和性别随机分为空白对照组和低、中、高剂量组（2.63、17.9、33.17g生药/kg）,采用大鼠破损皮肤连续给药30d,观察症状和检测指标包括一般性状、检测（主要血液学指标、血生化指标、病理组织学检查）。结果部分血液学指标、生化指标与空白组比较有差异,但均在正常范围内;主要脏器重量系数与空白组比较无统计学差异,未见病理性改变。结论在本试验条件下,即2.63～33.17g生药/kg属安全剂量范围。     

犬下肢深静脉血栓模型的实验研究

目的研究用介入技术建立一种能用于诊断及治疗的犬深静脉血栓动物模型,评价其技术可行性和稳定性。方法6只成年毕格犬,任意选择一侧髂股静脉为实验侧,另一侧为对照侧。DSA透视导引下经颈外静脉及股静脉途径分别将直径10mm与6mm的球囊导管置于髂总静脉近心端及股静脉远心端,充盈球囊阻断血流,并经导管注入凝血酶100u。1h后行超声检查,4h后抽瘪两端球囊退出导管,24h后行静脉顺行造影、肺动脉造影及病理检查。结果6只犬全部成功建立髂股静脉血栓。24h后动物均存活,未出现严重并发症。静脉造影及病理检查证实急性静脉血栓形成,血栓长度(5.68±0.50)cm。对照侧静脉内无血栓形成。结论介入技术建立的犬下肢深静脉血栓模型具有操作简单、创伤小、动物易存活、血栓形成快速可靠的优点,可用于深静脉血栓的影像诊断及临床治疗研究。