毒物代谢酶基因多态性和慢性苯中毒预后关系的初步探讨

[目的 ]慢性苯中毒工人在长期脱离苯作业后健康恢复情况的追踪研究很少。我们在研究毒物代谢酶基因多态性和苯中毒易感性关系时 ,发现相当一部分早已脱离接触的苯中毒工人的白细胞依然在 4× 10 9/L以下。本研究结合工人中毒时的年龄、工龄、体质指数 (BMI)、生活方式 ,及遗传因素如毒物代谢酶CYP2E1、NQO1、MPO、GSTM1和GSTT1基因多态性等方面探讨慢性苯中毒工人在脱离苯作业后白细胞水平仍然低下的影响恢复的因素。 [方法 ]对 12 0例曾经苯中毒者按外周血白细胞计数分为 <4× 10 9/L和≥ 4× 10 9/L两组 ,比较两组之诊断年龄、接触苯工龄、BMI均数和CYP2E1、MPO、NQO1、GSTM1和GSTT1各基因型的构成比 ,并用logistic回归构建苯中毒预后的危险模型。 [结果 ]白细胞低于 4× 10 9/L的苯中毒工人的BMI较白细胞高于 4× 10 9/L的苯中毒工人的BMI为低 ( 2 1 40± 2 76vs 2 3 0 9± 3 36 ,P =0 0 1)。logistic回归模型表明GSTT1缺失型的个体接触苯时苯中毒的危险性是GSTT1阳性型的 4 45倍( 95 %CI :1 1313～ 17 5 45 9)。 [结论 ]苯作业工龄、BMI和GSTT1基因型是慢性苯中毒工人预后的影响因素     

毒物代谢酶CYP2E1基因多态性与慢性苯中毒易感性的关系

目的 探讨CYP2E1基因多态性与苯中毒遗传易感性的关系。方法 选取苯中毒组和苯接触组工人共142名,进行健康及生活方式(吸烟、饮酒等)调查、内科体检、外周血常规检验;PCR扩增基因DNA CYP2E1 5'端上游调节区RsaI、PstI位点以及第六内含子区DraI位点片断,限制性内切酶检测基因多态性;现场空气苯浓度测定。结果 苯中毒组男性携带c1／c2基因型者患慢性苯中毒的危险性为c1／c1型的3．5倍(95％ CI 1．010—12．382),携带CD基因型者患慢性苯中毒的危险性是DD基因型的4．0倍(95％ CI l．704—15．374)。男性携带c1／c2或CD联合基因型患慢性苯中毒的危险性为c1／c1 DD联合基因型的7．8—13倍。苯中毒组接苯工龄高于苯接触组,防护措施状况差于接触组,差异有显著性。饮酒、吸烟对CYP2E1有诱导或促进作用,本次观察尚未发现两组差异有显著性。结论 慢性苯中毒发生是基因—环境等多种因素作用的结果,男性携带c1／c2和CD基因型者发生慢性苯中毒的相对危险度增大,可能与性别、遗传、生理状况及生活方式等多种因素有关。苯作业场所的防护措施对工人的保护作用相当重要,接苯工龄越长,发生慢性苯中毒的危险性将增加。     

NQO1和GSTT1基因多态性与慢性苯中毒的危险性

目的 探讨NQO1和GSTT1的基因多态性和苯中毒易感性的关系。方法 采用病例－对照研究，以152名苯中毒工人为病例组，152名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组。采用名聚酶链反应（PCR）、变性高效液相色谱（DHPLC）和测序检测NQO1基因的启动子和全部编码区的单核苷酸多态性（single mucleotide polymorphism,SNP)，以多重PCR检测GSTT1的基因型。结果 在经常吸烟的人群中，携带NQO1c.609T/T基因型的个体接触苯时发生慢性苯中毒的危险性是C／C和C／T基因型的7．73倍（95％CI：1．71－34．97，P＝0．010）。在经常饮酒的人群中，携带NQO1第6外显子T／T突变纯合子的个体在接触苯时发生慢性苯中毒的危险性是C／C和C／T基因型的11．00倍（95％CI：1．89－63．83，P=0．005）。结论 携带NQO1c.609T/T基因型而又同时吸烟或饮酒的个体对苯中毒可能易感。     

细胞色素P450 1A1和2D6基因多态性与慢性苯中毒的危险性

目的 探讨细胞色素P450 1A1和2D6基因多态性与慢性苯中毒易感性的关系.方法 采用病例-对照研究,选择152名苯中毒工人为病例组,152名接触苯而无中毒表现的工人为对照组.采用限制性片段聚合酶链反应（PCR-RFLP）技术检测CYP1A1基因3＇端非编码区MspⅠ和CYP2D6第1外显子c.188位点、g.212位点多态性.结果 携带CYP1A1 MspⅠT/T基因型的个体发生苯中毒的危险性是携带有CYP1A1 Msp Ⅰ T/C或C/C基因型的个体的1.32倍（95%CI：1.05～1.65,P=0.02）;在不吸烟的人群中,携带CYP1A1 MspⅠ T/T基因型的个体发生苯中毒的风险性是携带T/C或C/C基因型的个体的1.56倍（95%CI：1.15～2.12,P=0.003）;携带有CYP2D6 c.188 C/C或C/T基因型个体发生苯中毒的危险性是携带有CYP2D6 c.188 T/T基因型的个体的1.23倍（95%CI：1.05～1.42,P=0.01）,在不吸烟的人群中,携带CYP2D6 c.188 C/C或C/T基因型个体发生苯中毒的危险性是携带有CYP2D6 c.188 T/T基因型的个体的1.23倍（95%CI：1.04～1.47,P=0.01）.未发现研究对象的CYP2D6g.212位点存在多态性.结论 携带CYP1A1 Msp ⅠT/T基因型、CYP2D6 c.188 C/C和C/T基因型个体对苯中毒可能易感.     

慢性苯中毒易感细胞周期调控基因多态性研究进展

近年来研究发现,细胞周期调控基因多态性与慢性苯中毒易感性有关。本文就慢性苯中毒易感细胞周期调控基因及其多态位点对慢性苯中毒发病风险的影响进行概述。     

CYP2E1和MPO基因单核苷酸多态性对慢性苯中毒危险性的影响

[目的 ]本文旨在探讨CYP2E1(cytochromeP45 0 2E1)和MPO(myeloperoxidase)基因单核苷酸多态性与苯中毒易感性的关系。 [方法 ]以 15 6名慢性苯中毒工人作为病例组 ,以 15 2名接触苯而未中毒的工人作为对照组。用PCR、测序和DHPLC等分子生物学技术检测CYP2E1和MPO基因上的SNP ,比较病例组、对照组间的差别。 [结果 ]在男性苯中毒者中 ,MPO基因的c . 463G/A基因型的比例为 2 2 95 % ,高于对照组的 7 14 % (OR =3 87,95 %CI :1 0 8～ 15 0 9,P <0 0 5 )。在经常吸烟的研究对象中 ,携带CYP2E1基因c . 12 93G/C或C/C基因型的个体发生苯中毒的危险性是G/G基因型的 3 3 0倍 (95 %CI :0 88～ 12 71,P <0 0 5 )。 [结论 ]具有CYP2E1基因c . 12 93C/C或C/G基因型而又经常吸烟的个体可能对苯中毒性较易感。男性苯中毒者MPO基因c . 463G/A基因型高频率与理论推断不符 ,提示苯中毒的发生可能是多基因、多因素 (如生活方式等 )相互作用的结果     

错配修复基因hMSH2多态性与职业性慢性苯中毒遗传易感性的关系

目的 探讨DNA错配修复基因hMSH2多态性与慢性苯中毒遗传易感性的关系.方法 采用病例-对照设计,以确诊的80名慢性苯中毒患者为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,检测hMSH2基因C471A、IVS12-6(T＞C)和IVS1+9(C＞G)位点多态性,并利用PHASE 2.1软件经Rayesian法计算单体型,分析与职业慢性苯中毒的关系.结果 携带hMSH2 IVS1+9 G变异等位基因的个体较hMSH2 IVSI+9CC野生基因型的个体发生慢性苯中毒的危险性增高2.3倍(OR=2.285,95%CI:1.085～4.812,P=0.03),校正性别、工龄、吸烟、饮酒等因素后,上述关联仍然存在(Oradj=2.439,95%CI:1.089～5.467,P=0.03).结论 在相同的苯作业暴露环境下,携带hMSH2 IVS1+9G变异等位基因的个体发生慢性苯中毒的危险性升高.     

慢性苯中毒者体内部分必需元素与GST基因多态性的关系

[目的]探讨谷胱甘肽硫转移酶（GST）基因多态与慢性苯中毒患者血清中必需元素的关系。[方法]选择接触苯作业的慢性苯中毒工人为中毒组，接触苯而未发生苯中毒的工人为接触组，不接触任何工业毒物，环境及生活条件与前两组相匹配的健康人群为对照组。以含有内对照（白蛋白）的PCR检测GSTT1和GSTM1的基因多态性。采用原子吸收分光光度计测定血清镁、铜、锌、铁、钙、锰、硒含量。[结果]中毒组和接触组血清镁、锰、硒均值都低于对照组，差异有显著性。中毒组中GSTM1缺失型的比例明显高于接触组和对照组（分别为52．2％、25．0％和22.5％）。中毒组GSTM1缺失型和GSTT1缺失型的血清镁、锰、硒均值都低于对照组（P〈0．01）。[结论]镁、锰、硒3种元素可能参与了毒物代谢酶GST的合成和激活过程，推测这3种必需元素的减少导致了GST基因多态性的变化；个体对苯的敏感性或耐受性存在差异的主要原因与代谢酶基因多态性有关。     

XPD基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性的相关性

目的探讨着色性干皮病基因D（XPD）基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性的关系.方法采用病例-对照研究方法,以确诊并已脱离苯作业的80名慢性苯中毒患者为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用PCR-RFLP分析技术,检测XPD基因密码子156、312和751位点的多态性.结果校正性别、工龄、吸烟和饮酒等因素后,携带XPD 751Gln变异等位基因的个体发生慢性苯中毒的危险性升高,ORadj为2.903,95%CI：1.054～7.959,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论在相同苯作业暴露环境下,携带XPD 751Gln变异等位基因个体发生慢性苯中毒的危险性升高.     

髓过氧化物酶基因多态性与苯中毒危险性的关系

目的　探讨髓过氧化物酶 (MPO)基因多态性与苯致血液毒性易感性的关联。方法　采用多聚酶链反应 -限制片段长度多态性 (PCR RFLP)技术和DNA测序法 ,分析 35例慢性苯中毒患者、46名苯作业工人和 2 6名健康工人的MPO基因转录起始位点上游 463位点等位基因分布情况 ,比较各组间的差别 ,探讨MPO基因多态性与苯中毒危险性的可能关联。结果　MPO基因上游 463位点存在G/G、G/A、A/A 3种基因型 ;G/G基因型在苯中毒病例组分布频率较苯接触组高 2 7.1 4 % ;MPO基因 463位点具G/G基因型个体发生苯中毒的危险性比G/A +A/A基因型增加 2 .8倍 (OR =2 .835 ,95 %CI:1 .0 65～ 7.549,P <0 .0 5) ;MPO基因多态性与苯中毒关联不存在性别差异。结论　在相同的苯作业暴露环境中 ,具G/G基因型个体较其他基因型发生苯中毒的风险高     

GSTM1和CYP2E1基因多态对慢性苯中毒易感性的影响

[目的 ]苯对造血功能的损害主要是由其中间代谢产物酚类和醌类化合物产生的 ,CYP2E1和GSTM1是分别在苯代谢活化和解毒过程中发挥重要作用的代谢酶。本研究旨在探讨CYP2E1和GSTM1基因多态性和慢性苯中毒易感性的关系。 [方法 ]以某钢铁公司 6 5名慢性苯中毒的工人作为病例组 ,以 6 3名没有发生中毒的苯作业工人作对照组进行病例对照研究。采用PCR和RFLP的方法检测GSTM1和CYP2E1的基因多态性。 [结果 ]病例组中GSTM1缺失型的比例高于对照组 ( 4 6 5 5 %和 2 4 5 6 % ,P <0 0 5 )。而在低累积接触评分组 ,GSTM1缺失型的个体发生慢性苯中毒的风险性是阳性型的 3 99倍 (P <0 0 1)。将CYP2E1和GSTM1进行联合作用分析 ,结果提示在CYP2E1基因 96bp插入阳性型的个体中 ,同时携带GSTM1缺失型的个体更易发生慢性苯中毒 (OR =3 75 ,95 %CI :0 86～ 17 2 7,P <0 0 5 )     

CYP2D6和UGT1A6基因多态性与慢性苯中毒的危险性

目的　探讨CYP2D6基因和UGT1A6基因多态性与慢性苯中毒易感性的关系。方法　采用病例-对照研究, 选择152名苯中毒工人为病例组, 152名接触苯而无中毒表现的工人为对照组。采用PCR RFLP技术检测CYP2D6第9外显子g.4268位点和UGT1A6第1外显子t.181位点的多态性。结果　携带CYP2D6 g.4268 C/C基因型的个体较携带有CYP2D6 g.4268 G/G或G/C基因型的个体发生苯中毒的危险性高1 72倍(95%CI: 1 08~2 78, P=0 03); 在不吸烟的人群中, 携带CYP2D6 g.4268 C/C基因型的个体比携带G/G或G/C基因型的个体发生苯中毒的风险性高1 75 倍(95%CI:1 03~2 94,P=0 04); 在不饮酒的人群中, 携带CYP2D6 g.4268 C/C基因型个体比携带CYP2D6 g.4268 G/G和G/C基因型的个体发生苯中毒的危险性高1 82倍(95% CI:1 09~3 03,P=0 02)。UGT1A6 t.181 的各基因型在病例组和对照组的分布频率差异无显著性(P>0 05)。结论　携带CYP2D6 g.4268 C/C基因型的个体对苯中毒可能易感。     

细胞色素CYP1A1基因多态与慢性苯中毒遗传易感性

目的探讨细胞色素CYP1A1酶的基因多态与慢性苯中毒遗传易感性的关系。方法采用病例对照设计,以268名苯中毒工人为病例组,268名接触苯而无中毒表现的工人为对照组。应用TaqManPCR分析技术检测CYP1A1基因rs1048943,rs4646421,rs4646422和rs4646903共4个SNPs位点。结果CYP1A1基因rs1048943,rs4646421,rs4646422和rs46469034的不同基因型在病例组和对照组间的分布差异无统计学意义(P>0.05);单倍型分析显示,病例组中携带CYP1A1基因Hap5(rs4646421-T、rs4646422-G、rs1048943-A和rs4646903-C)单倍型个体的比例显著低于对照组(14.18%vs.19.40%),携带此单倍型的个体慢性苯中毒的发病风险是携带Hap1(rs4646421-C、rs4646422-G、rs1048943-A和rs4646903-T)单倍型个体的0.708倍(OR=0.708,95%CI:0.503~0.998,P=0.048)。多因素Logistic回归分析提示,吸烟对慢性苯中毒发病风险具有一定的修饰作用(OR=0.19,95%CI:0.07~0.57,P=0.003)。结论该研究人群携带CYP1A1基因Hap5单倍型个体可降低慢性苯中毒的发病风险,但CYP1A1基因多态与慢性苯中毒的遗传易感性的相关关系仍需进一步研究。     

我国人群谷胱甘肽转移酶类基因多态性与慢性苯中毒易感性的Meta分析

[目的]探索我国人群谷胱甘肽转移酶类(GSTs)基因多态性与慢性苯中毒的易感性的关系.[方法]2007年,采用Meta分析方法对国内外1994～2004年关于谷胱甘肽转移酶T1(GSTT1)和谷胱甘肽转移酶M1(GSTM1)基因多态性与慢性苯中毒易感性研究的文献进行综合定量分析.[结果]收集符合要求的文献7篇,其中关于GSTT1基因的文献5篇,累积病例379例、对照376例;关于GSTM1基因的文献6篇,累积病例432例、对照429例.GSTT1按固定效应模型计算合并的OR值为1.31(95%CI为0.98～1.75),GSTT1基因多态和慢性苯中毒易感性之间没有明显的统计学意义(P＞0.05);GSTM1基因按照随机效应模型计算合并的OR值为1.85(95%CI为1.10～3.12),GSTM1基因多态性与慢性苯中毒易感性之间有统计学意义(P＜0.05).[结论]我国人群的GSTT1基因多态性与慢性苯中毒易感性没有明显的关系,GSTM1基因多态性与慢性苯中毒易感性存在一定的关系.     

慢性苯中毒100例骨髓检查报告

100例慢性苯中毒的骨髓象中,轻度增生减低81例,中度增生减低4例,轻度增生明显活跃15例;其中41例有轻重不等的细胞成熟障碍以及中毒性形态异常如毒性颗粒与空泡等。各例如骨髓细胞分类都见到中性分叶粒细胞增加,从正常的10%增加到20～30%;结合周围血液中中性粒细胞计数长期减少,表明慢性苯中毒的骨髓除了造血功能异常外,还有释放障碍。这些情况与一般再生障碍性贫血相似,但慢性苯中毒的骨髓变化较轻。     

苯对接触工人外周神经传导速度的影响

[目的 ]探讨苯对周围神经系统的影响。 [方法 ]对苯接触观察对象 13人、苯中毒者 14人为接触组 ,另选无毒物接触史的工人 48人为对照组 ,应用神经肌电图检测方法进行运动和感觉神经传导速度测定。 [结果 ]接触组尺神经及下肢腓浅神经感觉传导速度显著慢于对照组 (P <0 .0 5 ) ,其余所检神经传导速度与对照组相比差异无显著性 (P >0 .0 5 )。接触组下肢腓浅神经感觉传导速度异常率显著高于对照组。正中神经远端潜伏期较对照组明显延长 (P <0 .0 5 )。[结论 ]苯对周围神经存在一定程度的影响 ,感觉神经传导速度对于诊断周围神经病的价值优于运动神经传导速度     

基因多态性与铅中毒关系的研究

就3种多态性基因是否会使某些个体对铅暴露的敏感性增强这一问题进行了讨论。这3种基因包括：δ-氨基酮戊酸脱氢酶（ALAD）基因，维生素D受体（VDR）基因和血色病基因。ALAD基因的多态性与人动物血液、骨骼和体内器官中的蓄积和分布有关。VDR基因能控制血清中的钙三醇含量，从而控制钙的吸收，并反过来影响骨骼中铅的蓄积。血色病基因可引起铁的过量蓄积而致病，也会影响到铅的吸收。     

着色性干皮病基因D多态性与慢性苯中毒发病风险

目的探讨XPD的基因多态性与个体慢性苯中毒发病风险的关系。方法采用病例-对照设计,以152名苯中毒工人为病例组,152名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组。应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性分析技术(PCR-RFLP)检测XPDc.199、XPDc.201、XPDc.312和XPDc.751位点的多态性。结果未检测到XPDc.199、XPDc.201位点的突变基因型;与携带XPDc.312Asp/Asp基因型的个体相比,调整性别、工龄和暴露强度后,携带XPDc.312Asp/Asn+Asn/Asn基因型的个体的慢性苯中毒的发病风险降低(ORadj=0.59,95%CI=0.35～0.99,χ2=3.99,P0.05),在低强度苯接触组,该突变基因型的保护作用更为显著(ORadj=0.15,95%CI=0.04～0.51,χ2=8.93,P0.01)。结论XPDAsp312Asn基因多态可能与个体慢性苯中毒发病风险的改变有关。