具有抗肿瘤作用的维甲酸类化合物的研究进展

综述具有抗肿瘤活性的维甲酸类化合物的研究现状，并展望其今后的研究动向。维甲酸类化合物通过激活其核受体蛋白来调控核基因的表达，产生抗肿瘤作用，其中一些有望成为临床抗肿瘤药物。     

NO供体型法尼基硫代水杨酸衍生物的合成及其 抗肺癌活性

目的 设计并合成 NO 供体型法尼基硫代水杨酸（FTA）衍生物,以期获得抗肺癌活性比 FTA 更强的化合物。方法 将 NO 供体呋咱氮氧化物通过连接基团与 FTA 的羧基连接制得 NO 供体型 FTA 衍生物。测试目标物体外对肺癌细胞增殖的抑制作用和 NO 的释放情况,同时测定活性化合物对 Ras 蛋白的抑制活性。结果 合成了 8个结构新颖的 NO 供体型 FTA 衍生物,其结构经 IR、MS 和 ¹H-NMR 谱确证。大部分目标物对肺癌细胞增殖的抑制活性明显高于 FTA, 其中,化合物 10b、10d 和 10e 比阳性对照药索拉菲尼（sorafenib）稍强或者与其相当。NO 释放研究表明,细胞毒性较强的化合物释放 NO 的量相对较多,而活性较弱的化合物释放量较少。化合物 10b 对Ras下游信号通路 phosphor-Akt、phosphor -ERK 和 phosphor -Raf 抗体的表达有很好的抑制作用。结论 法尼基硫代水杨酸与呋咱氮氧化物的杂合物具有较强的抗肺癌活性,值得深入研究。     

NO供体型奥丙嗪的合成及体外NO释放活性测定

目的 合成一系列一氧化氮（NO）供体型奥丙嗪，并检测其体外释放NO的能力。方法以苯硫酚为原料，经醚化、氧化和环化得3，4-二苯磺酰基1，2，5-嗯二唑-2-氧化物（1）．再与一系列二醇或氨基醇反应得到中间体，最后该中间体与奥丙嗪缩舍得到目标化合物。结果合成6种新化合物，结构经MS、^1HNMR分析确证。结论所得到的6种化舍物在半胱氨酸存在下均能有效地释放NO，而在缺乏半胱氨酸时，则不能释放NO。     

NO供体型吉西他滨衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性

在吉西他滨（gemcitabine）的N4位偶联上不同的二醇取代的苯磺酰基呋咱氮氧化物,设计合成了10个新型NO供体型吉西他滨衍生物9a~9e和10a~10e。体外抗肿瘤活性结果表明,化合物9b~9d 和10b~10d 显示较强的抗肿瘤活性,尤其化合物10c 不仅对HepG2、HCT116和SW620抗增殖活性（IC50=2.44~3.57μmol·L-1）强于吉西他滨（IC50=3.87~7.52μmol· L-1）,而且释放出高浓度的NO。然而,加入NO清除剂后10c的抗肿瘤活性降低了近50%,提示NO供体型衍生物的抗肿瘤作用与NO释放有关。     

取代腺嘌呤类化合物的合成及其抗病毒活性研究

目的：修饰阿德福韦（ADV）结构,设计合成新化合物,研究其对乙肝病毒HBsAg、HBeAg的抑制活性。方法：以（ADV）为原料,经磷酰氯化、三氟乙醇酯化和氯甲酸酯缩合等反应,设计合成了未见文献报道的8个嘌呤类目标化合物1a-1h,所有化合物经^1HNMR谱等确证;体外药理实验采用酶联免疫法（ELISA）,阳性药物采用临床常用同类药物ADV。结果：设计合成的8个化合物,对HBsAg和HBeAg都有一定的抑制作用,其中化合物1d,1e,1g,1h对HBsAg抑制活性与ADV相当,化合物1g对HBeAg抑制活性与ADV相当。所有目标化合物对HBsAg抑制活性好于对HBeAg抑制活性。结论：在嘌呤环N6位引入较长碳链的1g活性最佳。     

α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的合成并表征α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法采用苯硫酚作为起始原料,以不同长度的二醇作为连接臂,将α-常春藤皂苷的28位羧基和呋咱氮氧化物连接在一起得到α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物;并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了4个α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,其结构均通过1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明其抗肿瘤活性均优于阳性对照药α-常春藤皂苷。结论α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物抗肿瘤活性明显,具有很好的开发价值。     

NO供体黄酮类化合物的合成及其生物活性研究

目的设计合成一系列NO供体黄酮类化合物,考察其药理活性.方法以单羟基取代黄酮为母体,使羟基与NO供体片段相连,得到NO供体型黄酮衍生物.结果与讨论目标化合物的组成、结构经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确认,其抗炎活性不及相应的羟基黄酮化合物.     

三唑类化合物的合成及其抗真菌活性I

根据氮唑类抗真菌药物的作用机理及构效关系，设计合成了１５个１－（１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基）－２－（２，４二氟苯基）－３－取代苯氧基－２－丙醇类化合物，其结构经氢核磁共振谱证实。初步体外抑菌实验表明：该类化合物对常见深部致病真菌如白念珠菌、新生隐球菌、申克氏孢子丝菌、卡氏枝孢霉菌均有一定程度的抗菌活性。化合物（Ｉ２）、（Ｉ９）的体外活性优于氟康唑，与酮康唑相当。     

三唑类化合物的合成及其抗真菌活性Ⅰ

根据氮唑类抗真菌药物的作用机理及构效关系，设计合成了１５个１（１Ｈ１，２，４，三唑１基）２（２，４二氟苯基）３取代苯氧基２丙醇类化合物，其结构经氢核磁共振谱证实．初步体外抑菌实验表明：该类化合物对常见深部致病真菌如白念珠菌、新生隐球菌、申克氏孢子丝菌、卡氏枝孢霉菌均有一定程度的抗菌活性．化合物（Ｉ２），（Ｉ９）的体外活性优于氟康唑，与酮康唑相当     

二茂铁基查耳酮类化合物的合成及其抗乳腺癌活性研究

目的设计并合成了二茂铁基查耳酮类化合物,并对其抗乳腺癌活性进行研究。方法通过Claisen-Schmidt缩合反应合成含有二茂铁基的查耳酮类化合物,并通过MTT法对目标化合物的抗乳腺癌活性进行研究。结果合成了9个含有二茂铁基查耳酮类化合物,其结构均通过1H-NMR、13C-NMR进行了表征。生物活性结果表明,目标化合物1~9对MCF-7和MDA-MB-23均具有较强的抑制活性,其中化合物6对MDA-MB-231的抑制活性最强。结论本研究为开发具有抗荷尔蒙非依赖型乳腺癌活性的查耳酮类化合物提供了参考。     

苯并吡喃类C-4位一氧化氮供体衍生物的合成及降压活性

目的研究C-4位取代的一氧化氮(NO)供体型苯并吡喃类衍生物的合成及其降压活性,寻找新型抗高血压药。方法以3、4位反式苯并吡喃为基本骨架,在C-4位通过丁二酸连接硝酸酯和呋咱氮氧化物,合成一系列衍生物;测定目标物对KCl引起的大鼠胸主动脉条收缩的抑制作用;采用Griess法测定体外NO释放量。选择活性化合物测定其经口给药对自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉收缩压(SAP)和舒张压(DAP)的影响。结果与结论合成了10个新化合物(Ⅲ1~Ⅲ10),结构经波谱和元素分析确证。大部分目标物对大鼠胸主动脉条收缩具有不同程度的抑制作用,其中Ⅲ9的抑制率及降压持续时间均与阳性对照药吡那地尔(PIN)相当,对SHR尾动脉SAP和DAP的抑制幅度分别为22.1%和23.8%,体外NO释放量为0.9 mg.L-1。     

Asperphenamate衍生物的合成及体外抗乳腺癌活性评价

目的 设计合成天然产物asperphenamate衍生物。并对其体外抗人乳腺癌作用进行评价。方法 以L-苯丙氨酸为起始原料,经过4 步反应得到目标产物,其结构经核磁共振氢谱确证。采用MTT方法,以T47D和MDA-MB231细胞为实验瘤株进行体外抗乳腺癌活性测试。结果与结论 设计合成了27个新化合物。体外抗乳腺癌活性测试结果表明,化合物NPED-6和NPED-19的体外抗乳腺癌活性明显强于苯丙氨酸片段手性中心消旋的asperphenamate,它们的半数抑制浓度接近10 μmol·L^-1。     

查耳酮类化合物合成及抗乳腺癌活性研究

目的 设计、合成并筛选具有抗乳腺癌活性的查耳酮类化合物。方法 利用Claisen-Schmidt 羟醛缩合反应,合成了一系列的查耳酮类化合物,并通过MTT法测试化合物抗乳腺癌活性。结果 合成了36个查耳酮类化合物,其结构均通过¹H-NMR和¹³C-NMR进行了表征。初步生物活性结果表明大部分目标分子查耳酮对MCF-7有较强的抑制活性,对MDA-MB-231也展现出了中等的抑制活性,其中化合物27(IC₅₀=11.3 μmol·L^-1)对MCF-7的抑制活性是他莫昔芬的1.5倍,同时这些查尔酮类化合物对正常细胞均没有毒性。结论 本研究为开发具有抗乳腺癌活性的查耳酮类化合物提供了参考和依据。     

FK409类NO供体型他汀衍生物合成及活性评价

目的 合成系列FK409类NO供体型他汀衍生物并进行体外活性评价。方法 本文选用FK409类NO供体与阿托伐他汀、匹伐他汀及瑞舒伐他汀3种他汀药物分别通过酯化进行偶联。结果 设计合成了2个FK409类NO供体和6个该类NO供体型他汀衍生物。结论 通过体外活性测定,目标化合物具有良好的NO释放活性。     

川芎嗪查尔酮类化合物的合成及其体外抗乳腺癌活性研究

目的设计、合成川芎嗪查尔酮类化合物并研究其抗乳腺癌活性。方法以盐酸川芎嗪为原料,通过酸碱中和、单氧化、重排、水解和醇羟基氧化制得重要中间体3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛,再与芳乙酮发生Claisen-Schmidt羟醛缩合反应合成川芎嗪查耳酮类化合物,接着用BBr_3进行脱甲基得到了川芎嗪羟基查耳酮,并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了21个川芎嗪查尔酮类化合物,其结构均通过~1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明,目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞均有较强抑制活,并对MDA-MB-231细胞有更强的选择抑制。其中查尔酮单元为二茂铁的衍生物9t对MCF-7和MDA-MB-231展现出了最强的抑制活性;同时,这些川芎嗪查尔酮类化合物对正常乳腺上皮细胞MCF-10A均没有毒性。结论查尔酮是一个重要的抗肿瘤药效团,能够提高川芎嗪的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效、低毒的具有抗肿瘤活性的川芎嗪衍生物提供了新思路。     

Systemic retinoids in chemoprevention of non-melanoma skin cancer

Background: The incidence of non-melanoma skin cancer is increasing worldwide. Systemic retinoids are useful for the chemoprophylaxis of non-melanoma skin cancers. Retinoids have pleiotropic effects, but their exact cancer chemopreventive mechanism is still not clear. Objective: The aim of this study was to review published literature evaluating the use of oral retinoids in the chemoprevention of non-melanoma skin cancers. Methods: The study reviewed all relevant papers found through a search of the electronic databases MEDLINE (from 1966 to January 2008) and Embase (from 1974 to January 2008). Results/conclusion: General and specific indications for retinoid chemoprophylaxis are defined. The pharmacokinetics and dose regimens of the two most commonly used oral retinoids (isotretinoin and acitretin) in the chemoprevention of non-melanoma skin cancers are presented. The use of oral retinoids is associated with adverse effects, which are discussed in detail. The future of retinoid cancer chemoprevention depends on the development and research of novel retinoids with improved bioavailability and minimized toxicity.     

非甾体抗炎药ML4000的合成及生物活性研究

目的:合成非甾体抗炎药ML4000并研究其生物活性。方法:ML4000以环氧合酶(COX)和5-脂氧合酶(5-LOX)双重抑制剂利克飞龙(licofelone,ML3000)为先导化合物,结构上链接了1个一氧化氮(NO)供体;通过灌胃给药,观察ML4000在动物体内的初步代谢、抗炎活性、胃肠道作用以及血清和胃黏膜NO水平。结果:ML4000经IR,MS,1H NMR,13C NMR以及元素分析等确证结构;大鼠灌胃ML4000(10 mg.kg-1)0.25 h后,即可测到ML4000代谢为ML3000;ML4000抗炎活性与ML3000相当;连续14 d灌胃(60mg.kg-1,qd),未见大鼠胃肠道出血;灌胃给药(60 mg.kg-1)1 h后大鼠血清和胃黏膜NO量显著增加。结论:合成的ML4000具有较强的抗炎作用,胃肠道耐受性好,并能够释放出NO。