Exendin-4与β细胞功能

胰岛β细胞的数目减少和（或）分泌功能障碍是导致2型糖尿病发病的中心环节。β细胞凋亡异常增多及β细胞分裂、增殖和分化障碍是导致β细胞数目减少的重要原因。有效抑制β细胞凋亡，增加2型糖尿病患者β细胞总量，将为2型糖尿病防治开辟新途径。因此，减少β细胞凋亡、促进β细胞的增生、分化，增加β细胞数量的治疗方法将成为糖尿病研究领域的重点。近年研究发现胰升糖素样肽1（GLP-1）和Exendin-4（Ex-4）能够刺激β细胞新生和增生、抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，促进胰岛素合成及分泌。于是，GLP-1和Ex-4成为糖尿病治疗研究的新热点。本文就Ex-4对胰岛β细胞功能影响的研究进展作一综述。     

胰升糖素样肽1对胰岛β细胞作用的研究进展

胰升糖素样肽1(GLP-1)是由小肠内L细胞分泌的肠道促胰岛激素,GLP-1与其特异性受体GLP-1受体(GLP-1R)结合后可激活腺苷酸环化酶,生成cAMP,并激活蛋白激酶A及鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)信号途径,另外GLP-1还可通过不同的方式激活钙调蛋白通路及丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶通路,产生多种生理效应.GLP-1可促进胰岛素的1相和2相分泌,增加胰岛素的合成,此外GLP-1还可促进胰岛β细胞的增殖及分化,减少β细胞凋亡,减轻内质网应激对β细胞的损伤作用,增加β细胞存活.     

新一代药物GLP-1类似物对2型糖尿病患者β细胞功能的保护

2型糖尿病以β细胞功能进行性减退和β细胞量的减少为特点.高血糖、炎性因子和游离脂肪酸等与肥胖、胰岛素抵抗及β细胞凋亡密切相关.保护β细胞、针对β细胞功能减退的治疗是2型糖尿病治疗的关键.胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠道促胰岛激素,它的多重生物学效应可以改善2型糖尿病的病理生理学状况.GLP-1对血糖的良好控制以及对B细胞功能的改善作用使其备受瞩目.本文围绕2型糖尿病发病的重要环节--β细胞功能,阐述了β细胞功能减退和β细胞量减少的机制,并综述了GLP-1保护β细胞功能和增加β细胞量的研究进展.     

Exenatide和β细胞功能

Exenatide (人工合成Exendin 4 )、胰升糖素样肽 1(GLP 1)和GLP 1类似物均能明显改善糖尿病病人血糖控制情况 ,研究表明 ,上述作用是通过多种机制实现的。GLP 1血浆半衰期甚短阻碍了其临床应用 ,而Exendin 4因能够抵抗二肽基肽酶Ⅳ (DPP Ⅳ )的降解 ,血浆半衰期显著延长。更有意义的是 ,近年研究发现Exendin 4和GLP 1能够通过刺激 β细胞新生和增生、抑制 β细胞凋亡 ,从而增加胰岛β细胞量 ,对治疗糖尿病有重要作用。可以预期Exenatide将用于糖尿病的治疗。     

胰升糖素样肽-1对胰岛β细胞凋亡的影响

凋亡在胰腺正常的生理活动和糖尿病发生的病理过程中均起重要的作用。细胞因子毒性、脂毒性和糖毒性均可引起β细胞凋亡。胰升糖素样肽-1由小肠内分泌细胞分泌,在糖尿病鼠类、培养细胞系、新鲜离体的人胰岛细胞及胰岛移植模型中均有抵抗凋亡的作用,可通过cAMP依赖途径激活cAMP反应元件结合蛋白、磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶B,上调抗凋亡蛋白,下调caspase-3,减少β细胞凋亡。     

调控β细胞,直击糖尿病——GLP-1利拉鲁肽的基础与临床

β细胞功能障碍是2型糖尿病的主要发病机制之一,本文阐述了胰升糖素样肽1(GLP-1)促进胰岛β细胞胰岛素分泌,促进β细胞增殖、分化和抑制β细胞凋亡的分子信号转导机制.并对GLP-1的长效类似物利拉鲁肽的最近完成的一系列临床研究进行了介绍.     

Exenatide和β细胞功能

Exenatide(人工合成Exendin-4)、胰升糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1类似物均能明显改善糖尿病病人血糖控制情况，研究表明，上述作用是通过多种机制实现的。GLP-1血浆半衰期甚短阻碍了其临床应用，而Exendin-4因能够抵抗二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的降解，血浆半衰期显著延长。更有意义的是，近年研究发现Exendin-4和GLP-1能够通过刺激β细胞新生和增生、抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞量．对治疗糖尿病有重要作用。可以预期Exenatide将用于糖尿病的治疗。     

β细胞功能障碍:从理论到实践再到理论

机体内胰岛β细胞数量通过细胞增殖、增生以及细胞凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡,胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的核心异常。母亲患糖尿病对后代的影响是宫内暴露于高血糖导致的环境因素改变所致,但对于大多数糖尿病患者来说基因和环境因素的共同影响构成了糖尿病的发病基础,只是所占的比例不同。胰升糖素样肽1具有促进胰岛β细胞新生的作用,可能会成为未来糖尿病治疗领域的新药物。     

胰升糖素样肽-1与β细胞量

胰升糖素样肽-1是由内分泌细胞分泌的胰岛素促泌素。近年发现胰升糖素样肽-1受体与其细胞表面特异受体结合后,可激活促进细胞增生和抗细胞凋亡的信号转导途径,诱导β细胞增生,抑制β细胞凋亡,从而对维持甚至增加β细胞量和改善β细胞功能起重要作用。因此,胰升糖素样肽-1有望成为治疗糖尿病的新药物靶点。     

胰升糖素样肽1逆转细胞因子诱导胰岛β细胞的程序化细胞死亡因子5表达

目的研究胰升糖素样肽1（GLP-1）对促炎性细胞因子诱导小鼠胰岛β细胞程序化细胞死亡因子5（PDCD-5）等凋亡相关分子表达的影响。方法小鼠NIT-1细胞株与细胞因子混合物加或不加GLP-1孵育24h后,采用膜联蛋白V（Annexin V）和碘化丙啶（PI）标记后进行流式细胞仪分析检测细胞凋亡,通过RT-PCR和Western blot检测PDCD-5、Fas、caspase 3等凋亡相关分子的表达。结果30U/ml白细胞介素1β（IL-1β）＋100U/ml干扰素γ＋100U/ml肿瘤坏死因子α使Annexin V单阳性细胞和Annexin V/PI双阳性细胞明显增多;与对照组相比,细胞因子处理组NIT-1细胞的PDCD-5、Fas及caspase 3 mRNA和蛋白的表达水平显著上调;10nmol/LGLP-1可逆转细胞因子的上述效应。结论促炎性细胞因子通过激活PDCD-5等凋亡信号通路导致胰岛β细胞凋亡,GLP-1对细胞因子所致的PD-CD-5表达和细胞凋亡具有抑制效应。     

胰高血糖素样肽1改善胰岛β细胞凋亡的研究

不论1糖尿病还是2型糖尿病，皆存有β细胞的破坏，凋亡是早期β细胞死亡的主要形式，因此减少凋亡对保持β细胞数量和功能至关重要。近年发现，胰高血糖素样肽1（GLP-1）具有促进β细胞增殖和减少细胞凋亡的作用。本研究以MIN6β细胞为对象，首先研究GLP-1对软脂酸诱导的细胞凋亡的影响，0．5mmol／L软脂酸作用于细胞36h，诱导39．4％细胞凋亡，10nmol／L GLP-1可使软脂酸诱导的细胞凋亡减少至32．8％，细胞活力增加13．9％，同时，GLP-1还可使细胞在低糖浓度下基础胰岛素的分泌增加，对高糖刺激的敏感性增加。     

利拉鲁肽对胰岛β细胞保护作用的研究进展

胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心,也是治疗2型糖尿病的关键靶点.已有众多基础及临床研究证实胰升糖素样肽1及其类似物利拉鲁肽具有葡萄糖依赖性降糖作用.同时,还具有显著改善胰岛β细胞功能的作用,为2型糖尿病的治疗提供了新的选择.     

胰升糖素样肽-1对高游离脂肪酸诱导的胰岛β细胞凋亡作用的研究

目的探讨胰升糖素样肽（GLP-1）对高浓度游离脂肪酸（FFA）诱导的胰岛细胞凋亡的保护作用。方法细胞采用小鼠胰岛素瘤细胞株betaNIT-1,试验分为4组：（1）对照组;（2）GLP-1组;（3）FFA组;（4）FFA＋GLP-1组。干预24小时以后,TUNEL法和Annexin-V/PI双标流式测定法测定各组细胞凋亡率,W estern b lot测定凋亡相关蛋白Bc l-2及Caspase-3的蛋白量。结果（1）1mM FFA可以诱导出明显的细胞凋亡（与对照组比较,P〈0.05）;（2）Annexin-v/PI流式测定及TUNEL法测定均表明GLP-1能抑制FFA诱导的细胞凋亡（FFA组与FFA＋GLP-1组比较,P〈0.05）;（3）W erstern b lot测定显示,FFA能使Bc l-2表达下降（FFA组与对照组比较,P〈0.05）,GLP-1能抑制这种改变（FFA＋GLP-1组与FFA组比较,P〈0.05;与对照组比较,P〉0.05）;Caspase-3在FFA组与对照组间无明显差异,但在GLP-1＋FFA组中,尽管与FFA组比较P〉0.05,但有下降趋势。结论GLP-1能够抑制高浓度游离脂肪酸诱导的NIT-1细胞凋亡,并且可能是通过改变凋亡蛋白的表达来实现这一功能的。     

保护2型糖尿病β细胞的药物研究进展

2型糖尿病β细胞功能随着糖尿病诊断年限的延长而进行性下降,随后无论采用何种治疗,都无法避免β细胞功能进行性下降。因而,从β细胞保护角度考虑,需要寻求更合适的治疗方法。传统磺脲类降糖药格列苯脲在体外试验中显示出有促使β细胞凋亡作用,而非磺脲类促泌剂(如瑞格列奈)可以使凋亡水平降低。另外选择性钾通道开放剂和胰升糖素样肽1(GLP-1)则不仅可以降低血糖,还具有显著的β细胞保护作用。同时GLP-1还显示出对心脏的保护作用。     

DPP-4抑制剂与血糖稳态——从基础到临床

2型糖尿病的一个特征就是α、β细胞激素均有分泌缺陷.胰升糖素样肽1(GLP-1)具有α、β细胞激素双重调节作用,是近年来新型降糖药物的研究热点.DPP-4抑制剂单药或联合用药可升高GLP-1水平,有效降低HbAlC,可成为不同病程2型糖尿病患者的用药选择.     

β细胞凋亡与2型糖尿病

2型糖尿病β细胞凋亡增加.首先β细胞内胰淀素沉积,通过细胞膜毒性作用导致细胞凋亡.其次高血糖通过调节β细胞Bcl家族水平、白介素(IL)-1β/核因子-κB和己糖胺介导的路径,游离脂肪酸通过神经酰胺、Caspase、Bcl-2、过氧化物体增殖物活化受体介导的路径诱导β细胞凋亡.此外,高糖和游离脂肪酸还存在共同通路--氧化应激,且二者具有协同效应.了解2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的机制,对深入认识糖尿病的发病机制和致病过程,更好地防治2型糖尿病具有重要意义.     

β细胞凋亡与2型糖尿病

2型糖尿病 β细胞凋亡增加。首先 β细胞内胰淀素沉积 ,通过细胞膜毒性作用导致细胞凋亡。其次高血糖通过调节β细胞Βcl家族水平、白介素 (IL) 1β/核因子 κΒ和己糖胺介导的路径 ,游离脂肪酸通过神经酰胺、Caspase、Βcl 2、过氧化物体增殖物活化受体介导的路径诱导 β细胞凋亡。此外 ,高糖和游离脂肪酸还存在共同通路———氧化应激 ,且二者具有协同效应。了解 2型糖尿病胰岛 β细胞凋亡的机制 ,对深入认识糖尿病的发病机制和致病过程 ,更好地防治 2型糖尿病具有重要意义。     

间歇性高血糖对胰岛β细胞功能和凋亡的影响

目的 观察间歇性高血糖和持续性高血糖对糖尿病大鼠胰岛β细胞功能和凋亡的影响.方法 雄性GK大鼠22只,随机分为持续高血糖组(HG)、波动性高血糖组(FG),11只Wistar大鼠作为正常对照组(NG).FG组每天定时腹腔注射超短效胰岛素类似物诺和锐并错时给予葡萄糖,造成1d中血糖浓度大幅度波动模型.HG和NG组给予生理盐水注射.制模6周后,进行葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验以评估胰岛β细胞的功能.以免疫组化染色及形态测量半定量分析胰岛素表达,TUNEL法观察胰岛细胞的凋亡并计数胰岛中β细胞凋亡率.结果 (1)FG组空腹血糖及糖负荷后15、30、60、120 min血糖均显著高于HG组(均P<0.01),FG组葡萄糖曲线下面积(AUCg)也高于HG组[(1 012.14±82.62对813.60±56.70)ng·ml~(-1)·h~(-1)·10~4,P<0.01];糖负荷后15、30、60、120 min胰岛素水平、胰岛素曲线下面积/葡萄糖曲线下面积(AUCi/AUCg)及15 min胰岛素增值/血糖增值(Δ115'/ΔG15')较HG组降低[(0.55±0.18对0.95±0.28,0.43±0.17对0.85±0.21,0.47±0.11对0.76±0.16,0.58±0.13对1.08±0.26)ng/ml;(9.56±2.53对21.36±4.16)×10~(-7);(3.95±3.45对27.02±8.62)×10~(-7),均P<0.05].(2)FG组胰岛素染色阳性面积、胰岛素染色阳性率和积分光密度均低于HG组(均P<0.05).(3)FG组β细胞凋亡率显著高于HG组[(24.17±7.25对16.55±5.11)%,P<0.01].结论 波动性高血糖可能较持续性高血糖对胰岛β细胞功能的损害更加明显,β细胞凋亡增加可能是血糖波动导致胰岛功能改变的机制之一.     

利拉鲁肽(Liraglutide)——糖尿病治疗领域的热点新药——来自"对话糖尿病"(Diabetes Dialogue)的会议报道

"对话糖尿病"是一个世界性的糖尿病学术论坛.2008年第五届论坛的主要议题是2型糖尿病治疗新靶点,并特别介绍了当今糖尿病治疗领域的热点--肠促胰岛激素,尤其是胰高血糖素样肽1(GLP-1)与β细胞功能的研究进展.研究结果提示在胰岛素抵抗的背景下,β细胞功能持续减退是2型糖尿病进展的典型特征.由于GLP-1具有葡萄糖依赖性降糖作用且可改善β细胞功能,目前已成为学者们探索糖尿病治疗途径的新靶点.由诺和诺德公司研发的GLP-1类似物--利拉鲁肽(Liraglutide)正是针对上述糖尿病治疗新靶点的药物之一.大量研究证实利拉鲁肽不仅具有高效、持久的降糖效果,且可以显著改善β细胞功能.这些研究结果增强了人们使用GLP-1或GLP-1类似物治疗糖尿病的信心,使利拉鲁肽成为具有广阔前景的抗糖尿病药物.