肝血窦内皮细胞在肝再生和肝纤维化发生中的作用

肝血窦内皮细胞是肝脏非实质细胞的主要组成细胞,是覆盖于肝窦的薄层扁平状细胞,表面富含窗孔,是肝窦和窦状间隙之间溶质交换的开放通道。肝血窦内皮细胞的分泌功能尤其是Wnt信号通路在维持Axin2+源性肝细胞的自我更新、促进肝部分切除或肝损伤时肝再生中均发挥重要的保护作用。肝损伤时,肝血窦内皮细胞结构发生改变,表现为窗孔消失和内皮下基底膜的形成,即肝窦毛细血管化。肝窦毛细血管化既是肝纤维化发生的前奏,也会促进肝纤维化的进展。肝窦内皮细胞在不同生理或病理状态下可通过信号通路的转换实现肝再生和肝纤维化调控作用的转换。肝血窦内皮细胞参与肝再生和肝纤维化机制的深入认识有望为慢性肝病的防治提供新的治疗靶点。     

sp600125对乙醛刺激的HSC-T6细胞株的影响

肝星状细胞(HSC)的增殖与凋亡在肝纤维化的形成缮中起作十分重要的作用.乙醛刺激的HSC增殖是导致酒精性肝纤维化发生的关键因素 [1-2].丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)包括细胞外调节蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶和p38,是HSC激活、增殖并导致肝纤维化发生的主要信号传导通路之一,其中,JNK信号传导通路参与了细胞增殖、分化以及凋亡的调控.我们既往对肝纤维化发病机制的研究结果证实,乙醛刺激的HSC中,p-JNK水平随JNK信号传导通路特异阻断剂sp600 125浓度增加而减少[3].     

肝纤维化发生机制及其中药逆转治疗的研究进展

肝纤维化是指在各种病因作用下,肝星状细胞被激活,分泌大量的细胞外基质,最终导致肝脏纤维化。早期逆转肝纤维化可以阻止疾病进一步发展,减少终末期肝病和肝癌的发生,本文分别介绍了肝血窦内皮细胞(LSEC)、Notch信号通路、YAP/TAZ信号通路、细胞自噬在逆转肝纤维化方面的作用机制,并列举其各自机制下抗肝纤维化的中药治疗研究进展,以期为逆转肝纤维化提供新的研究思路及中药治疗方法。     

肝纤维化相关细胞信号转导通路及潜在治疗策略

肝纤维化是各种病因所致慢性肝损伤而出现的一种病理变化,是以肝星状细胞激活为中心环节,由多种细胞信号转导通路共同参与调控的复杂病变,具有修复和损伤双重性,并最终可能进一步发展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。近些年来,肝纤维化相关细胞信号转导通路的基础研究进展迅速,肝纤维化的治疗策略研究也取得一定进展。简要回顾了肝纤维化发生相关的细胞信号转导通路,主要包括JAK/STAT信号通路、NF-κB信号通路、MAPK信号通路、TGFβ1/Smad信号通路、Wnt信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路,同时介绍了当前肝纤维化的潜在治疗策略。     

肝纤维化中肝星状细胞内主要信号转导通路

肝纤维化是肝脏对各种慢性刺激进行损伤修复反应时,以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内大量沉积的病理过程.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞.细胞因子、氧化应激以及ECM的改变等外部因素通过一定的细胞内信号转导通路激活HSC.了解HSC活化的信号转导通路能从根本上为治疗肝纤维化提供更多更有效的思路和方法.目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路、NF-κB通路、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等.本文简要综述了肝纤维化时HSC中主要的细胞内信号转导通路.     

芪术颗粒对肝纤维化大鼠肝窦内皮细胞整合素αVβ3-FAK-Ras/MAPK信号通路的影响

目的:探讨芪术颗粒(QXKL)对CCl_4诱导的肝纤维化大鼠肝窦内皮细胞(LSECs)中整合素αVβ3-FAK-Ras/MAPK信号通路的影响。方法:选择20只Wistar大鼠,对14只采取腹腔注射10%CCl_4橄榄油溶液建立肝纤维化大鼠模型,其余6只不造模,原代分离肝纤维化大鼠及正常大鼠LSECs。50只雄性Wistar大鼠随机分为5组:芪术颗粒低、中、高剂量组大鼠分别给予芪术颗粒0.625 g/kg、1.25 g/kg、2.5 g/kg剂量灌胃,对照组大鼠给予复方鳖甲软肝片混悬液灌胃,正常组大鼠给予三蒸水灌胃,2次/d,连续5天,制备4组大鼠含药血清和正常组大鼠无药血清。制备的无药血清分别加入正常和造模大鼠LSECs中,其余4种含药血清分别加入造模大鼠LSECs,常规培养48 h,Western Blot检测LSECs中整合素αVβ3及FAK-Ras-MAPK信号通路的变化情况。结果:成功构建大鼠肝纤维化模型,与正常组比较,造模大鼠LSECs高表达整合素αVβ3、磷酸化FAK、Ras、磷酸化MAPK蛋白(P0.05)。与模型组比较,芪术颗粒含药血清处理后肝纤维化大鼠LSECs整合素αVβ3的表达减少(P0.05),并且磷酸化FAK、Ras、磷酸化MAPK蛋白的表达明显降低(P0.05),尤以芪术颗粒大剂量组明显。结论:芪术颗粒通过抑制LSECs整合素ανβ3-FAK-Ras/MAPK信号通路发挥其抗肝纤维化作用。     

p38MAPK在大鼠实验性肝纤维化发生中的表达及其意义

目的:观察p38MAPK在实验性大鼠肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)发生过程中表达量的变化及其定位,从而揭示p38MAPK信号传导通路与HF形成之间的关系.方法:采用CCl4 sc诱导大鼠HF模型,36R ♂sD大鼠(体质量在180-220 g)随机分为正常对照组(12只)和CCl4造模组(24只),造模3、6、9 wk结束时分别随机处死各组大鼠.取其肝脏观察HF形成过程中不同时间段各组大鼠肝组织病理变化,用RT-PCR技术检测p38MAPKmRNA在造模过程中肝组织中的表达变化,免疫组化方法检测p38MAPK在造模过程中肝组织中蛋白表达量的变化,及其在肝组织中的表达分布情况.结果:与正常对照组比较,CCl4诱导的实验性大鼠HF不同时间段纤维化程度明显加重,随着HF的形成,p38MAPK在mRNA水平和蛋白水平都表现出增加的趋势,并且主要表达于肝脏的间质细胞,肝细胞未见染色.结论:p38MAPK在HF的形成中持续上调,参与HF形成的病理过程,p38MAPK信号传导通路活化可能促进CCl4诱导的HF的形成.     

白细胞介素7对转化生长因子β1诱导的大鼠肝星状细胞的影响

肝星状细胞(HSC)的活化和增殖是肝纤维化形成的关键环节[1].转化生长因子(TGF)β1可通过HSC内的TGFβ/Smads信号通路促进纤维化的发生发展,被认为是调控肝纤维化的核心物质.抑制TGFβ1合成或其信号传导已证明能拮抗HSC活化与细胞外基质的产生,成为抗肝纤维化的主要目标[2].IL-7是在骨髓中最早发现的一种细胞因子,以往研究证实其能通过上调成纤维细胞Smad7的表达抑制TGFβ/Smads信号通道,具有抗纤维化的作用[3-5].本实验旨在了解IL-7在肝纤维化中的作用,并探讨其作用的分子机制.     

肝窦内皮细胞损伤在大鼠肝纤维化形成中的作用

目的 研究肝窦内皮细胞损伤在二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化形成中的作用。方法 采用二甲基亚硝胺(dimethylnitrosamine,DMN)4周12次腹腔注射制备大鼠肝纤维化模型,应用电镜技术、免疫组织化学及图像分析方法结合血清生化测定,24周动态观察肝纤维化形成过程中肝窦内皮细胞损伤及其表型的改变。结果 造模2d后肝结构未见明显改变,肝窦内皮细胞(sinusoidal endothelial cell,SEC)远侧胞浆窗孔数减少、造模1周SEC失窗孔更明显,肝组织内未见明显变性坏死及纤维间隔形成,造模4周时见肝组织内大片出血坏死,有大量假小叶形成,内皮下出现SEC窗孔减少。SEC失窗孔早于肝细胞发生较为严重的坏死、肝纤维化的形成以及肝窦内皮下基底膜的形成。造模4周HA(ng/ml)和肝羟脯氨酸(ug/g)平均含量分别为231.30±143.80和223.04±37.09,对照组分别为56.50±18.10和61.55±20.85,t值在3.14～8.28,P<0.05。结论 DMN引起大鼠肝窦内皮细胞损伤及其表型改变可能是其诱导肝纤维化重要的始动机制之一。     

P38MAPK信号通路与肝纤维化

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的重要信号传导系统之一,P38MAPK是MAPK家族的重要成员,他在炎症、细胞应激、凋亡、细胞周期和生长等多种生理和病理过程中起重要作用.现从其组织结构、分布亚型、激活途径和功能等方面,对P38MAPK信号通路在肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)过程中所起的重要作用作一综述,旨在为相关研究提供参考资料.     

肝纤维化的信号转导通路

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成与降解失衡．现有的研究表明,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化时过量ECM的主要来源,激活的HSC大量增殖,发生表型改变并分泌过多的ECM沉积于肝脏是肝纤维化形成的关键．这一复杂的病理过程是多条细胞信号传导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果,转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)等细胞因子分别通过TGFβ- Smad通路、ROCK通路、MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶,mitogen activatecl protein kinase)通路、Rho-、PI-3K通路等众多细胞信号通路网络交互影响,共同介导肝纤维化复杂的病理生理变化．现综述参与肝纤维化的主要信号转导通路及其可能的致肝纤维化机制．     

肝部分切除术后P13K/Akt信号途径对肝窦内皮细胞功能的影响

肝窦内皮细胞(HSEC)在一定条件下可以释放多种介质, 如:肝细胞生长因子(HGF),转化生长因子β(TGF β),白细胞介素-6(IL-6),一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS) 等,这些细胞因子和介质在肝再生中发挥重要的作用。PI3K/ Akt信号途径在细胞增殖、细胞周期及生存中起到重要作用,     

Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的活化、增殖

肝纤维化是指各种致病因子导致肝细胞炎症、坏死,肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix)降解与沉积失衡,进而导致肝脏内结缔组织异常增生的病理状态.在肝纤维化的形成过程中,肝星状细胞为主要效应细胞.肝星状细胞的激活、分泌细胞外基质、过度的细胞外基质的沉积是形成肝纤维化的中心环节.Wnt/β-catenin通路参与器官纤维化的机制并没有被明确,但已有文献报道Wnt信号通路参与到器官纤维化和肝纤维化的过程中.国内外也均有研究证实Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的活化增殖、肝纤维化存在着一定的关系.     

肝星状细胞主要信号转导通路与肝纤维化的关系

肝纤维化是肝脏对各种急慢性炎症刺激损伤修复反应的结果,以胶原为主的细胞外基质(ECM)生成与降解之间失衡,在肝内大量沉积的病理过程。活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞,是肝纤维化发生的核心环节。控制HSC的激活和增殖以逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。因此,了解影响HSC活化增殖的有关信号转导通路的作用机制有助于从根本上治疗肝纤维化,为肝纤维化的治疗提供更多更有效的思路和方法。目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PPARγ通路、Leptin通路I、ntegrin通路、NF-κB通路等。     

P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路与肝星状细胞

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase, MAPK)是生物体内重要的信号转导系统之一, 是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 在细胞的生长、发育、分化等方面发挥重要作用,P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)是其中的一个亚类. 肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝纤维化形成过程中主要的效应细胞, 本文主要讨论P38 MAPK信号通路及其在肝星状细胞中发挥的作用.     

NOX介导的MAPK、PI3K/Akt信号通路与肝纤维化的研究进展

肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化的主要细胞,是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的重要来源.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase,NOX)产生活性氧(reactive oxygen species,ROS),调控HSCs内信号转导,在肝纤维化发病中起关键作用.NOX产生的ROS可介导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶(phosphatidylin-ositol-3 kinase/Akt,PI3K/Akt)信号通路激活,促进HSC增殖、抑制其凋亡,导致肝纤维化形成.抑制NOX产生ROS,阻断相应的信号通路可诱导HSC凋亡.因此,探索出以NOX为作用靶点的抗纤维化药物意义重大.     

PI3K/Akt信号通路与肝纤维化

PI3K/AKT信号通路可以通过调控基因表达,从而在细胞的存活、分化、生长、运动和凋亡等多种生理和病理过程中起到重要作用。尤其在肝纤维化的进展中,此信号通路发挥了重要的调节作用。本文将对目前有关PI3K/AKT信号通路在参与肝纤维化形成中,如何调控细胞外基质的降解、影响HSC的活化及调节肝窦毛细血管化等作用机制作一综述。这些资料不仅可以揭示相关疾病条件下,多个细胞与信号因子之间复杂的相互作用机制,而且能够突出通过阻断PI3K/AKT信号通路可以保护和治疗肝纤维化这一潜在的临床意义。     

C/EBPα基因与PARs在肝星状细胞激活中的作用及关系

蛋白酶活化受体家族(protease activated receptors,PARs)可通过MAPK/ERK信号通路激活细胞内部分转录因子,从而参与肝纤维化的形成,是肝纤维化自动放大循环过程中主要炎症和纤维化受体.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的活化是肝纤维化的关键,HSC活化的显著变化是细胞内维生素A和脂滴的减少和消失,而转录因子CCAAT增强子结合蛋白α(C/EBPα)在维持脂肪细胞分化中起着重要作用,因此其对肝纤维化形成过程中肝星状细胞的活化具有负性调控作用,上调其表达可以抑制肝星状细胞增殖和活化,并诱导肝星状细胞的凋亡.深入研究PARs与C/EBPα的关系,将有助于对肝纤维化发生机制的理解,从而为抗肝纤维化治疗提供新的理论依据.     

肝星状细胞活化相关信号通路在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝损伤造成的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度累积及降解不足的病理结果,如不加以干预会逐渐进展为肝硬化,甚至肝细胞癌。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是ECM的主要来源,并且HSC在肝纤维化的起始、发展和消退过程中发挥关键作用。近年来,HSC活化涉及的信号传导通路成为研究热点,本文总结了HSC活化过程中的重要信号通路。     

肝窦毛细血管化的研究进展

肝窦是不连续毛细血管 ,为通透性最大的血窦之一 ,其内皮细胞扁而薄 ,上有发达的窗孔 ,且窗孔无隔膜 ,整个细胞呈筛型状态。透射电镜在正常肝窦内皮外看不到有基底膜存在 ,如用特殊方法可显示少量网状纤维或 型胶原 ( - C)。肝纤维化过程中肝窦内皮窗孔逐渐减少或消失 ,内皮下基底膜形成 ,类似于连续性毛细血管 ,此过程称为肝窦毛细血管化 ( sinusoid capillarizatin) ,是肝纤维化的重要病理过程 ,对肝细胞功能影响很大 ,不仅发生较早 ,与肝星状细胞 ( HSC)的活化及窦内皮细胞的表型转化直接相关 ,还参与促进形成门脉高压症。病理刺激持…