抗高血压药物缬沙坦的合成方法研究进展

缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂,拈抗活性强、半褒期长,引人关注,其应用前景十分广阔,市场潜力十分巨大。文章介绍了缬沙坦的各种合成方法,综合比较了各种合成方法的利弊,并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。     

缬沙坦的合成工艺研究

以 L-缬氨酸为起始原料 ,先将其改造成 L-缬氨酸甲酯 ,再进行烃化、戊酰化、最后用三正丁基叠氮化锡进行环合 ,水解等步骤合成了 S- N-戊酰基 - N- [4 - ( 2 -四唑基 )苯基 ]苯甲基缬氨酸     

替米沙坦的合成工艺改进

以3-甲基-4-硝基苯甲酸(Ⅰ)为起始原料,经多步反应合成了替米沙坦(Ⅸ)。3-甲基-4-硝基苯甲酸经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合反应得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(Ⅶ),在多聚磷酸的作用下Ⅶ与N-甲基邻苯二胺缩合,生成的产物(Ⅷ)再与4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得替米沙坦Ⅸ。其总收率从1993年文献[3]的20.9%提高到30%。该产品已在河南天方药业股份有限公司中试。     

替米沙坦的合成

以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸为原料,经过酰化,缩合,还原,酯化,烃化,关环等步骤得到中间体15,然后水解得到替米沙坦。其总产率为41%。各步中间体及最终化合物的结构经1HNMR和ESI-MS等鉴定。     

阿齐沙坦的合成

阿齐沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物。本实验是以2-乙氧基-1-[((2′腈基连苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸甲酯为原料,经过肟化、环化、水解三步反应得到阿齐沙坦,操作简单易行,总收率62%。     

血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂降血压药物的临床进展及合成

介绍了肾素－－－血管紧张素系统（ＲＡＳ）及血管紧张素Ⅱ受体（ＡＴ１）拮抗剂的作用机理,描述了近年上市的５个本类降血压药物（洛沙坦钾、伐尔沙坦、坎得沙坦、依贝沙坦和依普沙坦）的临床进展及合成,同时也介绍了可望很快上市的３个新药（他素沙坦、替米沙坦和ＣＳ－８６６）的合成。     

抗高血压药缬沙坦的合成

以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,将其与N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯反应制得新的中间3-甲基-2-[戊酰基-[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基〗苯基〗甲基〗氨基〗丁酸叔丁酯,再在酸性条件下脱保护制得缬沙坦(1),总收率49. 6%。该工艺路线短,操作简单,后处理容易,副产物较少。     

替米沙坦精制工艺路线改革

对替米沙坦精制工艺路线进行改革,改革后的精制工艺路线简化了反应操作,降低了成本,使产品更符合质量标准要求.     

奥美沙坦酯的研究进展

奥美沙坦是一种强效和特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,用于治疗高血压,它的前体药物是奥美沙坦酯。介绍了奥美沙坦的药理作用,综述了奥美沙坦酯的合成方法,并对其市场前景作了展望。     

缬沙坦的合成

以N-（三苯基甲基）-5-（4＇-溴甲基联苯-2-基）四氮唑为原料,与N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯,然后经过脱三苯基保护、水解反应得到缬沙坦,总收率52%。该工艺具有路线短、收率高、成本低等优点,适于工业化生产。     

N-甲基邻苯二甲酰亚胺的新合成方法

研究了以苯酐与甲胺水溶液为原料合成N-甲基邻苯二甲酰亚胺(NMP),提出了一种合成NMP的新方法,并对产物进行了红外表征,结果表明产物是N-甲基邻苯二甲酰亚胺.考察了原料配比、反应温度、反应时间对产物收率的影响,得出了最佳反应条件:苯酐与甲胺的摩尔比为1∶2,反应温度为150℃,反应时间为4 h,收率达到85.5%.     

合成蒽醌的一种新方法

在醋酸、聚乙二醇存在下,蒽与硝酸铈铵和溴酸钠反应生成蒽醌,聚乙二醇作为相转移催化剂可以提高反应的选择性。在最佳反应条件下(蒽、硝酸铈铵和溴酸钠的物质的量比为1：1：3,反应温度50℃,反应时间2h),蒽醌的产率达85．3％。     

N-氰基乙亚胺酸乙酯的合成新方法

以乙腈为溶剂,50%单氰胺水溶液替代单氰胺,提出制备N-氰基乙亚胺酸乙酯的合成新方法。探讨了如何降低乙腈的消耗,研究了反应料比、温度、时间对产品收率的影响。结果表明,最佳工艺条件为:乙腈∶乙醇摩尔比为1.3∶1,反应温度为35℃,反应时间12 h;单氰胺水溶液∶乙亚胺酸乙酯盐酸盐∶磷酸氢二钠摩尔比为2∶2∶1,反应温度为40℃,反应时间4 h,总收率达80%以上,适合工业化生产。     

4-丙基环己酮新合成方法

以钯／碳为催化剂，4-丙基苯酚加氢合成了4-丙基环己酮，考察了反应的影响因素。反应以正丁醇为溶剂，在温度85℃。压力0．2MPa的条件下，4-丙基苯酚的转化率为99．7％，4-丙基环己酮的选择性为90．0％。     

合成1-硝基萘的一种新方法

研究了萘与硝酸铈铵和溴酸钠的反应,提供了一种温和、简便的制备1-硝基萘的方法,而聚乙二醇作为相转移催化剂可以提高反应的选择性。在萘与硝酸铈铵和溴酸钠的物质的量比为1：1：5,反应温度50～60℃,反应时间80min的最佳反应条件下,1．硝基萘的产率达81．5％。     

硫代乙酸钾的合成新方法

以双乙烯酮为原料,在多硫化钠、抗氧化剂作用下,通过硫化氢加成,添加二氯代乙酸制得硫代乙酸,再滴加到异丁醇钾溶液合成了标题化合物.     

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进

以2-乙酰噻吩为起始原料,经5步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。目标化合物经1HNMR1、3CHMR、MS和IR确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。总收率12.1%,光学纯度96.7%。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。     

合成4,4'-联苯二甲酸的新方法

以4-氨基苯甲酸为原料,重氮化后在Cu+/NH3的催化下偶联得到标题化合物,收率82%.通过IR、NMR和元素分析对产物的结构进行了表征.该合成路线的优点是:原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高、对环境污染较小.     

合成5-硝基苊的一种新方法

在醋酸、聚乙二醇存在下，苊与硝酸铈铵反应生成5－硝基苊。反应条件温和产率较高。     

2,5-二氯苯酚的合成新方法

本文报道一种合成2,5-二氯苯酚的新方法, 即以廉价易得的2,5-二氯苯胺为原料,经重氮 化、水解制备2,5-二氯苯酚. 将60mL98%硫酸和6mL水配成90%左右 的硫酸溶液,加入到10g 2,5-二氯苯胺粉状固体 中,搅拌使其溶解.在60～70 C加入固体亚硝酸 钠进行重氮化反应,亚硝酸钠加完后再保温反应 0.5h,升温至110～120 C使重氮盐分解.重氮盐 分解完全后向反应体系中通入蒸气进行水蒸气蒸 馏.收集蒸出的固体,水洗,30 ℃下真空干燥,得 2,5-二氯苯酚,气相色谱测得其含量在99%以 上.