复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备及Beagle犬体内药代动力学

以烟酸和辛伐他汀为模型药物制备复方双层缓释片,并评价其体外释放特性。采用双周期双交叉给药方案,LC-MS/MS法同时测定自制制剂和市售制剂中烟酸和辛伐他汀的血药浓度,对6只Beagle犬进行了药代动力学和生物利用度的初步研究。自制制剂和市售制剂给药后烟酸的c_max分别为（6.43±0.80）和（6.38±0.47）μg/mL,t_max分别为（2.80±1.00）和（2.50±1.00）h,AUC分别为（30.16±4.51）和（27.49±4.04） μg·h/mL;辛伐他汀的c_max分别为（38.65±1.71）和（40.54±2.33）ng/mL,t_max均为（1.50±0.40）h,AUC分别为（118.76±11.83）和（115.76±5.46）ng·h/mL。结果表明两种制剂中烟酸和辛伐他汀的AUC,c_max和t_max都等效,说明自制制剂和市售制剂在Beagle犬体内具有生物等效性。     

基于LC-MS/MS 研究异夏佛塔苷在大鼠体内药代动力学及其绝对生物利用度

建立LC-MS/MS法测定大鼠血浆中异夏佛塔苷的浓度，研究异夏佛塔苷在大鼠体内的药代动力学特性及其绝对生物利用度。分别灌胃给药1.5、3.0、6.0 mg/kg和静脉注射异夏佛塔苷0.5 mg/kg后，建立LC-MS/MS分析方法测定大鼠血浆中异夏佛塔苷的含量，运用 DAS 3.0软件计算药代动力学参数。异夏佛塔苷在1.0~500.0 ng/mL内线性良好(r=0.997 6)，专属性、精密度和准确度、基质效应和提取回收率以及稳定性均符合生物样本分析要求。药代动力学参数显示:灌胃给药低、中、高3个剂量组，c_max分别为(109.34±22.87)、(259.84±95.35)、(499.26±288.09)ng/mL，AUC_0-t分别为(310.57±46.18)、(552.67±207.14)、(1 075.03±371.19)h·ng/mL，t_1/2分别为(2.36±0.22)、(2.91±0.19)、(3.04±0.86)h，t_max分别为(1.03±0.25)、(1.18±0.17)、(1.5±0.43)h，MRT_0-t分别为(11.33±1.53)、(11.27±1.09)、(8.29±0.76)h；静脉注射后，AUC_0-t为(1 536±421.3)h·ng/mL，t_1/2为(2.57±0.46)h，MRT_0-t为(9.55±2.37)h，绝对生物利用度分别为6.73%，5.99%，5.80%。结果表明，本研究所建立的LC-MS/MS分析方法可应用于异夏佛塔苷在大鼠体内的药代动力学特性研究。     

磷酸二甲啡烷在中国健康人体的口服药代动力学

采用LC-MS/MS研究单次及多次口服给药后磷酸二甲啡烷在中国健康受试者体内药代动力学特征。单剂量试验的12例受试者采用两周期、交叉设计,分别口服本品10 mg、40 mg,以及其余12例受试者单次口服20 mg后的药代动力学参数:AUC_{0-48 h}(11.81±14.46)、(52.60±96.01)、(34.70±29.59)ng·h/mL;t_1/2(12.11±2.54)、(12.16±2.01)、(12.77±1.27)h;c_max(0.965 3±0.817 8)、(3.150±3.451)、(2.167±1.650)ng/mL。多剂量试验的12例受试者接受单剂量20 mg后,开始每天3次服用磷酸二甲啡烷20 mg,连服至第8天晨采集血样的药代动力学参数:AUC_{0-48 h}(115.9±135.2)ng·h/mL;t_1/2(11.22±1.61)h;c_max(7.418±7.010)ng/mL;累积常数R_cmax为(3.14±1.34),R_AUC为(3.38±1.22)。置信区间法表明磷酸二甲啡烷在10~40 mg范围内,药代动力学参数与剂量无线性关系;多次给药后在体内存在蓄积;磷酸二甲啡烷在中国健康受试者中存在显著的个体差异。     

硝酸布康唑栓的人体药代动力学

研究单次及多次阴道给药后硝酸布康唑栓在中国健康女性体内的药代动力学特征。12名健康女性受试者依次进行硝酸布康唑栓低(0.05 g)、高(0.1 g)剂量单次给药以及高剂量(0.1 g)连续给药3 d和连续给药5 d药代动力学试验。受试者单次阴道给予0.05和0.1 g受试制剂后,布康唑的c_max分别为(0.895 0±0.261 0)、(1.740±0.511)ng/mL,AUC_{0-96 h}分别为(36.38±10.82)、(73.48±28.99)ng·h/mL,t_1/2分别为(23.0±4.4)、(21.5±5.9)h。结果表明:布康唑在0.05~0.1 g剂量范围内呈线性药代动力学特征。受试者连续3 d给予硝酸布康唑栓后,布康唑的血药浓度波动度(DF)为(0.54±0.27),累积常数Rc_max为(1.3±0.3),R_AUC0-τ为(1.4±0.3)。连续给药5 d后,布康唑的血药浓度DF为(0.64±0.25),累积常数Rc_max为(1.4±0.3),R_AUC0-τ为(1.6±0.2),在人体内的暴露量增加约60%。连续给药3 d与连续给药5 d的各项药动学参数均无显著性差异。     

HPLC法测定丹皮酚制剂在犬体内血药浓度及生物利用度

目的 研究丹皮酚3种制剂在犬体内的药动学及生物利用度。方法 6条犬采用三制剂三周期随机交叉试验设计,分别单剂量口服对照制剂丹皮酚片（R）40 mg;被试制剂丹皮酚软胶囊（T₁）;被试制剂丹皮酚滴丸（T₂）;HPLC测定血药浓度。结果 T₁、T₂与R的主要药动学参数：t_max分别为(1.42±0.38)、(0.96±0.10)、(1.08±0.20) h; C_max分别为(2.23±0.50)、(2.56±0.58)、(1.94±0.40) μg/mL; t_1/2(ke)分别为(3.09±0.40)、(2.88±0.51)、(2.62±0.52) h; AUC_0~12分别为(11.62±1.07)、(12.57±1.80)、(10.32±1.63) h·μg/mL; AUC_0~∞分别为(14.56±1.41)、(15.41±1.70)、(12.70±2.12) h·μg/mL。相对生物利用度为：T₁(114.1±14.3)%和(116.3±15.1)%,T₂(122.6±12.4)%和(122.8±13.9)%。结论 药动学参数经多因素方差分析显示AUC_0~12、AUC_0~∞、C_max和t_max在药物间有显著的统计学差异（P<0.05）,双单侧t检验表明,两种被试制剂与参比制剂不等效。     

布南色林片在中国健康志愿者体内的药代动力学

为了研究布南色林片单次给药后的中国健康志愿者体内的药代动力学,30例健康志愿者单次口服4 mg、8 mg和12 mg布南色林片后,采集60 h内动态血标本,采用LC-MS/MS测定血浆中布南色林的浓度,并用DAS 3.2.4软件对试验数据进行处理,计算药代动力学参数。单次口服4 mg、8 mg和12 mg布南色林片的主要药代动力学参数c_max分别为(539.61±388.74)、(1 190.39±736.51)和(1 637.34±481.45)ng/L,t_max分别为(1.00±0.47)、(1.38±0.79)和(1.43±0.94)h,t_1/2分别为(12.05±3.49)、(14.76±3.78)和(13.68±3.92)h,AUC_{0-60 h}分别为(4 692.21±3 041.75)、(7 964.42±3 988.07)和(9 648.22±2 565.07)ng·h/L,AUC_0-∞分别为(5 060.91±3 146.10)、(8 547.61±4 209.87)和(9 986.15±2 659.51)ng·h/L。可见,在4~12 mg给药剂量范围内,布南色林片的主要药代动力学参数的c_max、AUC_{0-60 h}、AUC_0-∞与剂量呈正相关。     

LC-MS/MS法测定人血浆中奈比洛尔浓度及其在中国人体内的药代动力学

本文建立了一种快速测定人血浆中奈比洛尔血药浓度的LC-MS/MS法,并研究其在中国健康人体内的药代动力学行为。以氨氯地平作为内标,采用C₁₈反相柱(150 mm×2.0 mm,4.6 μm),柱温35 ℃。流动相为乙腈-水（含0.05%甲酸）（45∶55）,流速0.2 mL/min;电喷雾离子化（ESI）,正离子扫描,选择性反应监测（SRM）药和内标分别为：奈比洛尔m/z 406.2→151.0;氨氯地平m/z 409.0→238.2。在本文建立的方法下,奈比洛尔在0.025~25 ng/mL呈良好的线性关系,r=0.998 6,最低检测浓度为0.008 ng/mL,低、中、高浓度下的回收率、日内及日间精密度均符合方法学要求。健康受试者口服5 mg奈比洛尔片后的t_1/2,AUC_0-t,c_max,MRT分别为：(14.4±5.5) h,(7.35±2.48)ng?h/mL,(1.05±0.35) ng/mL,(16.5±5.3) h。结果表明：该方法专属性强,适用于奈比洛尔血样的定量分析。     

天冬酰胺酶纳米微球的药代动力学和生物等效性初步研究

目的 研究载天冬酰胺酶（asparaginase, AAS）自组装透明质酸-聚乙二醇（hyaluronic acid-graft-poly ethylene glycol, HA-g-PEG）/羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HPCD）纳米微球（self-assembly HA-g-PEG/HPCD hollow nanospheres loaded with AAS, AHHPs）在雄性SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性。方法 采用自组装方法制备AHHPs, 考察AHHPs的透射电镜、粒径、Zeta电位、包封率,分别测定大鼠静脉注射给予AHHPs和游离AAS后,不同时间点大鼠血浆样品中AAS的活性。采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,对AHHPs和游离AAS进行生物等效性评价。结果 制得的AHHPs平均粒径为（367.43±2.72） nm,Zeta电位为（-15.70±1.25）mV,平均包封率为(66.03 ± 3.81)%。AHHPs和游离AAS大鼠静脉注射给药后,AHHPs和游离AAS的主要药动学参数：药时曲线下面积AUC_{(0-48 h)}分别为（162.06±4.01） U/mL·h和（46.38±1.98） U/mL·h,AUC_(0-∞)分别为（203.74±12.91） U/mL·h和（51.44 ±3.01） U/mL·h,平均驻留时间MRT_{(0-72 h)}分别为（4.35±0.06） h和（1.76±0.06） h, MRT_(0-∞)分别为（7.53±1.05） h和（2.44±0.29） h,药峰浓度C_max分别为（30.37±0.43） U/mL和（26.06±0.88） U/mL,达峰时间T_max分别为（0.75±0.00） h和（0.08±0.00） h。与游离AAS比较,AHHPs的AUC_{(0-48 h)}、AUC_(0-∞)、MRT_{(0-72 h)} 、MRT_(0-∞)、C_max和T_max分别提高了3.5倍、4.0倍、2.5倍、3.1倍、1.2倍和9.4倍。AUC_{(0-48 h)}、AUC_(0-∞)和C_max的90%置信区间分别为72.6%~74.0%、72.3%~73.7%、94.7%~96.3%。结论 AHHPs延长了AAS在大鼠体内的生物半衰期,提高了AAS在大鼠体内的生物利用度,且AHHPs与游离AAS不具有生物等效性。     

盐酸安非他酮缓释微丸的制备及生物利用度研究

目的： 研制盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride,BH)24 h缓释微丸,并以市售片剂为对照,进行生物利用度研究。方法： 采用挤出滚圆法制备含药丸心,以乙基纤维素水分散体为包衣材料进行流化床包衣,将BH缓释微丸和市售片剂大鼠灌胃后测定生物利用度,用HPLC法测定血药浓度,采用Kinetica软件计算药动学参数。结果： BH缓释微丸在2,12和24 h的体外释放度分别约为10%,80%和95%。药动学结果表明BH缓释微丸的血药浓度经时曲线符合二室模型,市售片剂的血药浓度经时曲线符合一室模型,BH缓释微丸和市售片剂的AUC分别为(1 523.79±323.30) ng·h/mL和 (1 379.67±253.61) ng·h/mL;c_max分别为(163.80±32.93) ng/mL和(451.91±144.54) ng/mL;t_max分别为(4.67±0.52) h和(0.5±0) h。以市售片剂为对照,BH缓释微丸的相对生物利用度为(110.46±17.07)%。结论： 所研制的BH 24 h缓释微丸与市售BH普通片生物等效。     

酶联免疫法研究注射用重组人胸腺肽α1的猕猴药动学

目的：研究猕猴单次sc重组人胸腺肽α1（rh-Tα1）的药动学。方法：6只猕猴单次sc rh-Tα1 350 μg/kg,采用酶联免疫分析检测（ELISA）法测定动物的血药浓度,实验数据用3P97药代软件拟合并计算药动学参数。结果：rh-Tα1在猕猴体内的消除符合一房室模型,6只动物的达峰时间（t_max）均为1.5 h,平均消除半衰期（t_1/2ke）为（2.9±0.8）h;峰浓度（C_max）均值为（297.0±43.3）ng/mL;平均清除率（CL）为（0.373±0.116）mL/（h·kg）;药时曲线下面积（AUC_0～24h）均值为（1 165±333）ng·h/mL。结论：血清样品经 5倍稀释后用ELISA方法能较准确测定猕猴血清中rh-Tα1的量。6只猕猴sc rh-Tα1后达峰时间一致且较短,主要药动学参数显示一定个体差异,但无明显性别差异。     

二妙丸中3种生物碱成分在Beagle犬体内的药代动力学

建立高灵敏的LC-MS/MS法测定血浆中小檗碱、巴马汀和药根碱的浓度,并用于研究Beagle犬灌服市售二妙丸后体内3种生物碱的药代动力学特征。6只健康Beagle犬,雌雄各半,单剂量灌服市售二妙丸制剂(相当于小檗碱25mg/kg)后,0～48 h间隔采集血样,采用电喷雾正离子化质谱法监测血浆中各成分的浓度。测得小檗碱、药根碱和巴马汀的cmax分别为(4.474±1.8),(0.508 3±0.2),(0.812 4±0.7)ng/mL,t1/2分别为(38.1±15.4),(23.8±9.9),(20.2±17.1)h,AUC0-48 h分别为(37.4±3.9),(3.75±1.2),(3.01±0.9)ng.h/mL。结果显示Beagle犬口服给药二妙丸后小檗碱、药根碱和巴马汀的血药浓度低,达峰时间快,消除半衰期长。     

盐酸格拉司琼透皮贴剂在Beagle犬中多剂量给药的药代动力学研究

目的建立盐酸格拉司琼透皮贴剂在Beagle犬中的血药浓度测定方法,通过Beagle犬多剂量给药,揭示盐酸格拉司琼透皮贴剂在Beagle犬体内的药代动力学变化规律,阐明其在Beagle犬体内的药代动力学特征,提供重要的动力学参数。方法 Beagle犬给予盐酸格拉司琼透皮贴剂6次,每次贴片持续72 h,每次撤药和下次给药间隔24 h。用建立的HPLC-MS/MS法测定血浆中的格拉司琼的浓度,根据所得的血浆药物浓度-时间曲线,计算药动学参数。结果第1次给药和第6次给药后的谷浓度Cmin分别0.0459 ng/m L和0.2593 ng/m L,峰浓度Cmax分别为0.4637 ng/m L和1.3428 ng/m L,AUC0~96分别为18.92 h·ng/m L和40.21 h·ng/m L,第1次给药和第6次给药后的Tmax分别为48.3 h和45.3 h,MRT0-96分别为48.9 h和45.84 h。结论多次给药后格拉司琼在体内存在一定的蓄积效应,并在多次给药后第16天到达稳态。     

耳聋左慈丸在大鼠体内的药代动力学

建立大鼠血浆中耳聋左慈丸中成分毛蕊花糖苷、氧化芍药苷、松果菊苷、苯甲酰芍药苷的共检测LC-MS/MS定量方法，并运用此方法评价耳聋左慈丸在大鼠体内的药代动力学行为。采用甲醇作为蛋白沉淀剂，用蛋白沉淀法处理血浆样本，以甲醇为有机相，0.1%甲酸水溶液为水相，在负离子模式下对毛蕊花糖苷、氧化芍药苷、松果菊苷、苯甲酰芍药苷进行定量分析方法的建立，并且对所建方法进行方法学考证。选取健康SD大鼠，单次灌胃20 mL/kg（相当于原药10 g/kg剂量）的耳聋左慈丸提取液，运用建立的方法测定在给药后不同时间间隔的待测物质血浆浓度，并利用Phoenix WinNonlin8.3软件经非房室模型拟合计算药代动力学参数。方法学验证结果表明，毛蕊花糖苷（r = 0.993 7）、氧化芍药苷（r = 0.994 6）在0.5 ~ 50 ng/mL范围内线性良好， 松果菊苷（r = 0.993 6）、苯甲酰芍药苷（r = 0.992 6）在1 ~ 100 ng/mL范围内线性良好，4种物质的批间及批内精密度的RSD均小于15%，批间及批内准确度均在85% ~ 115%之间。提取回收率、基质效应和稳定性均满足相关要求。在大鼠单次灌胃耳聋左慈丸提取液后，4种待测物质都发生了较快的吸收和消除，氧化芍药苷、松果菊苷、苯甲酰芍药苷的血药浓度-时间曲线中都出现双峰现象；与其他3种物质相比，氧化芍药苷在大鼠血浆中浓度较高，c_max1为（24.40 ± 4.78） ng/mL，c_max2为（22.50 ± 2.70） ng/mL。结果表明，该方法的验证结果符合生物样本分析方法指导原则，可用于评价耳聋左慈丸提取液在大鼠体内的药代动力学行为。     

伊曲康唑分散片人体生物等效性研究

目的:评价国产伊曲康唑片人体生物利用度和生物等效性。方法:22名健康男性受试者随机交叉口服伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊,采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定血浆中伊曲康唑的浓度,结果:受试药物和参比药物的药代动力学主要参数分别为:Tmax:4.55±0.83和4.25±1.02h;Cmax:170.7±70.8和155.5±73.3ng/ml;t1/2:19.3±4.6和20.4±11.4h;AUC0-t:2385±1281和2257±1168ng.h/ml,AUC0-∞:2496±1334和2371±1207ng.h/ml。以AUC0-t计算,伊曲康唑分散片的相对生物利用度平均为112.5±39.2%。结论:伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊生物等效。     

LC-MS/MS法测定人血浆中辛伐他汀浓度

目的：建立测定人血浆中辛伐他汀浓度的LC-MS/MS测定方法,并研究辛伐他汀片在人体内的药代动力学。方法：血浆样品经乙酸乙酯萃取后,在正离子检测方式下选择多反应监测扫描方式进行质谱分析。结果：血浆中的内源性物质对样品测定无干扰,专属性良好。辛伐他汀的线性范围为0.1~10ng/mL,最低定量限为0.1ng/mL,平均提取回收率为81.4%,日内、日间精密度和准确度均符合生物样品分析的要求。测定的辛伐他汀片在人体内T1/2为（2.46±1.25）h;Tmax为（1.96±1.00）h;Cmax为（1.70±1.48）ng/mL;AUC0-24为（7.08±5.27）ng.h/mL;AUC0-∞为（8.11±5.83）ng.h/mL。结论：该方法操作简便、灵敏度高、重现性好,可以满足本实验低浓度药物测定及药代动力学研究。     

LC-MS/MS法测定大鼠血浆中芹黄春浓度及其在药代动力学研究中的应用

目的：研究大鼠分别灌胃和静脉给药芹黄春（芹菜素-7-O-β-D吡喃葡萄糖苷）溶液后,血浆中的芹黄春药物浓度及其药代动力学性质。方法6只雌性Sprague Dawley大鼠随机分为两组,每组3只,分别经灌胃(10 mg/kg)和静脉注射(2 mg/kg)给予芹黄春溶液后,按设计的时间点从大鼠眼内眦静脉丛采集血液样品,置于肝素化的离心管中,低温离心得血浆。采用甲醇沉淀法处理血浆生物样品,利用LC-MS/MS方法对血浆生物样品进行分析。药代动力学参数由Kinetica 2000软件进行计算。结果芹黄春浓度在1~2000 ng/mL范围内线性关系良好(r=0.9974),定量下限为1 ng/mL,低(8 ng/mL)、中(100 ng/mL)、高(1200 ng/mL)3个浓度的提取回收率均大于90%,日内日间精密度和稳定性的RSD均小于12.8%,日内日间准确度在91.5%~107%,方法学考察均符合要求。大鼠经静脉注射和灌胃芹黄春后,Cmax分别为(2363±96) ng/mL和(13.3±5.8) ng/mL,AUC0~∞分别为(796±201) h· ng/mL和(28.9±9.2) h· ng/mL,大鼠经静脉注射和后t1/2为(1.20±0.17) h,芹黄春的口服生物利用度约为0.6%。结论所建立的LC-MS/MS分析方法方便、快速,灵敏度高,准确度好,可用于大鼠血浆芹黄春浓度测定及其药代动力学的研究。     

Pharmacokinetic behavior of 16-dehydropregnenolone after intramuscular administration in rats

The pharmacokinetics of 16-dehydropregnenolone (16-DHP), a sterols compound isolated from Solanum lyratum Thunb., was investigated in rats following a Single intramuscular administration (40 mg/kg). The concentration of 16-DHP in rat plasma was determined by a high Performance liquid chromatography (HPLC) method with UV detection. Levonorgestrel was used as the internal Standard (IS). The pharmacokinetic parameters of 16-DHP were derived by non-compartmental method. After a Single intramuscular administration, the maximum plasma concentration (C_max) was (289 ± 25) ng/mL, time to reach C_max(t_max) was (0.38 ± 0.14) h, the elimination half-life (t_1/2) was (2.5 ± 1.1) h, the area under the plasma concentration-time curve from time zero to the time of the last measurable concentration (AUC_(0-t)) was (544 ± 73)ng · h/mL. The results indicated that 16-DHP was absorbed quickly and eliminated rapidly in rats after the intramuscular injection.     

注射用苦参素纳米球与普通粉针剂在大鼠体内药动学比较

目的 比较注射用苦参素纳米球（KU-PLGA-NS）与注射用苦参素普通粉针剂（KUI）在大鼠体内的药动学特性。方法 建立HPLC法检测大鼠血浆中苦参素,采用ANOVA法选择房室模型,将所测得的血药浓度-时间数据,采用DAS程序进行分析,根据F值与AIC选择房室模型求算药动学参数。结果 等剂量KU-PLGA-NS和KUI的AUC_0-t分别为（785.57±170.92）、（342.43±54.49）mg·L^?1·min,C_max为（18.51±2.47）、（28.48±5.40）mg/L,t_1/2Ke为（91.69±1.94）、（11.51±2.47）min。结论 KU-PLGA-NS在大鼠体内的药动学特性与KUI比较AUC和C_max增加,t_1/2延长。