基于皮肤自体荧光的糖尿病快速无创筛查方法的临床研究

目的基于皮肤自体荧光光谱,反映受试者皮肤晚期糖基化终末产物（AGEs）累积水平,并比较皮肤荧光法与空腹血糖（FPG）在糖尿病筛查中的应用价值。方法选取2009年6月至2011年6月于中国科学院合肥物质科学研究院医院健康体检及安徽省立医院内分泌科门诊进行皮肤荧光、FPG及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）糖负荷后2h血糖测量（2hPG）的受试者201名,其中正常糖调节组111名、糖调节受损组27例和2型糖尿病患者组63例。糖尿病、糖调节受损的诊断采用2010年《中国2型糖尿病防治指南》中的糖尿病诊断标准。测量比较各组FPG,并行OGTT,测定2hPG,且同时检测受试者右前臂内侧皮肤的荧光,记录皮肤荧光强度值。统计学采用单因素ANOVA方差分析、X^2检验和Spearman相关性分析。结果正常糖调节组、糖调节受损组和2型糖尿病患者组的平均FPG分别为（4．99±0．45）、（6．57±0．27）和（9．45±3．98）mmol／L,组间差异具有统计学意义（F=280．88,P〈0．05）。皮肤荧光平均值分别为（1．88±0．12）、（1．92±0．14）和（2．15±0．22）AU,组间差异有统计学意义（F=10．88,P〈0．05）。ROC曲线分析表明,在FPG=6．1mmol／L这一工作点,空腹血糖法用于糖尿病筛查的特异性和敏感性分别为86．2％和65．1％。在相同特异性水平下,皮肤荧光法的敏感性达到77．8％,皮肤荧光法的筛查敏感性明显高于空腹血糖法。结论与空腹血糖相比,皮肤荧光法筛查糖尿病具有无创、快速的优点,且具有更高的敏感性。     

晚期糖基化终产物在糖尿病血管并发症中的作用机制

晚期糖基化终产物（AGEs）是蛋白质或脂质经过糖基化反应的产物。AGEs存在于糖尿病患者的血管中,促进动脉粥样硬化的发展。多种不同的细胞上AGEs的存在和聚集影响着细胞内外的结构和功能。AGEs通过与细胞外基质基底膜上的分子形成交联和与其受体（RAGE）结合引起多种微血管和大血管并发症。RAGE被AGEs激活后导致转录因子NF-κB和它的靶因子的表达。AGEs可诱发糜蛋白酶的表达和糜蛋白酶依赖性血管紧张素Ⅱ的生成,从而作用于糖尿病血管并发症的发展。     

糖基化终产物在动脉粥样硬化中的作用

糖基化终产物近年来成为国内外研究的热点,它不但与动脉粥样硬化有十分密切的关系,而且为治疗动脉粥样硬化带来新的希望.     

糖基化终产物在动脉粥样硬化中的作用

糖基化终产物近年来成为国内外研究的热点,它不但与动脉粥样硬化有十分密切的关系,而且为治疗动脉粥样硬化带来新的希望。     

饮食中的糖基化终产物和糖尿病

饮食是糖尿病的重要环境因素。现在又发现，造成糖尿病组织损害的危险因素还有食物因热加工产生的新物质。其中最重要的是Maillard反应产生的二羰基化合物，这些化合物最终形成糖基化终产物(advanced glycosyiation end products，AGEs)。     

晚期糖基化终产物受体在心血管疾病中的研究进展

晚期糖基化终产物受体属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的一个新成员,可与多种配体结合后影响细胞内信号传导、刺激细胞因子释放等从而发挥其生物学效应。已知晚期糖基化终产物受体在糖尿病并发症、心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等疾病中起重要作用。现主要综述其在心血管疾病中的作用。     

糖基化终产物引起晚期内皮祖细胞功能障碍

目的观察与糖尿病患者血清浓度类似的糖基化终产物修饰的牛血清白蛋白对体外培养脐血来源晚期内皮祖细胞功能的影响并探讨可能机制。方法密度梯度离心法分离脐血中单个核细胞,用差速贴壁法分离、培养晚期内皮祖细胞。流式细胞术、免疫细胞化学染色及荧光标记的乙酰化低密度脂蛋白、植物凝集素被用于鉴定培养的细胞。将晚期糖基化修饰的牛血清白蛋白与晚期内皮祖细胞共同培养24h后,利用噻唑蓝法检测细胞的增殖能力,AnnexinV/PI双染法流式细胞术检测细胞凋亡;Boyden小室法检测血管内皮生长因子趋化的细胞迁移;ECMatirx-gel检测形成毛细血管样网状结构的能力。利用逆转录聚合酶链反应、蛋白免疫印迹法测定糖基化终产物受体mRNA和蛋白表达水平。结果脐血单个核细胞在体外培养过程中先后出现两种细胞:第5～7天出现集落样生长细胞,扩增不明显,存在14天左右即消失,这类细胞被称为"早期内皮祖细胞";10～15天时,逐渐出现20～50个细胞组成的细胞簇,1～3天即可形成大于500个细胞簇,细胞呈铺路石样,可传代,大于95%的细胞免疫表型为CD45-/CD146+/CD105+,表达内皮细胞特有的vWF因子,可摄取乙酰化低密度脂蛋白并可与荆豆凝集素1结合,这类细胞被称为"晚期内皮祖细胞"。50～400mg/L晚期糖基化修饰的牛血清白蛋白与晚期内皮祖细胞共培养24h后,与对照组相比,细胞的增殖能力未见明显变化(P0.05)。当晚期糖基化修饰的牛血清白蛋白浓度大于100mg/L时,与对照组相比,晚期内皮祖细胞的凋亡增加(P0.05)、血管内皮生长因子趋化的迁移以及在ECMatirx-gel上形成新生血管的能力下降(P0.05),糖基化终产物受体mRNA和蛋白表达均增加(P0.05)。结论糖基化终产物通过促进凋亡、抑制迁移及体外形成新生血管的能力引起晚期内皮祖细胞功能障碍,这些影响可能与糖基化终产物上调晚期内皮祖细胞上糖基化终产物受体表达有关。     

糖基化终产物对糖尿病患者牙周组织相关细胞影响的研究进展

DM是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,是导致死亡的非传染病之一.DM患者因高血糖加速产生AGEs,AGEs大量蓄积对机体造成损害.牙周病是DM第六大并发症,DM显著增加牙周炎风险.AGEs是DM患者牙周病重要致病因子,对牙周组织造成不良影响.本文就AGEs对DM患者牙周组织相关细胞影响的研究进展进行综述.     

晚期糖基化终产物致动脉粥样硬化的作用机制

<正> 大量研究逐步确定了高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟等危险因素与心血管疾病的关系,尤其是糖尿病导致的动脉粥样硬化。目前与糖尿病及动脉粥样硬化关系最密切的一个物质就是晚期糖基化终末产物(AGEs)。越来越多的研究表明,AGEs与AGEs受体(RAGE)的相互作用在动脉     

褪黑素对糖尿病大鼠视网膜中糖基化终产物及其受体表达的影响

目的研究褪黑素(MT)对糖尿病大鼠视网膜中糖基化终产物(AGE)和其受体(RAGE)表达的影响。方法清洁级雄性Wistar大鼠80只,体重180~200 g,随机分为正常对照组、模型对照组、低剂量MT组和高剂量MT组。模型对照组、低剂量MT组和高剂量MT组给予高脂高糖饮食配合链尿佐菌素腹腔注射诱导糖尿病模型。造模成功后,低剂量(10 mg·kg~(-1)体重·d~(-1))和高剂量(20 mg·kg~(-1)体重·d~(-1))MT灌胃16 w。HE染色观察大鼠视网膜病理学改变,免疫组化(SABC)法检测各组大鼠视网膜中AGE和RAGE表达的变化。结果 16 w后,HE染色观察,低剂量和高剂量MT组视网膜病理改变程度均较模型对照组轻。与模型对照组比较,免疫组化法检测低剂量和高剂量MT组AGE和RAGE蛋白阳性表达量明显降低(P0.05)。结论 MT可改善糖尿病大鼠视网膜形态变化,并可下调AGE和RAGE在糖尿病大鼠视网膜中的表达。     

晚期糖化终产物对糖尿病大鼠肾小球改变的影响

目的 探讨晚期糖化终产物（ＡＧＥｓ）与糖尿病肾小球改变的关系。方法 用链脲佐菌素制糖尿病大鼠模型,观察肾小球ＡＧＥｓ、血小板源生长因子－Ａ（ＰＤＧＦ－Ａ）和超微结构的变化。结果 肾小球ＡＧＥｓ从４周起、ＰＤＧＦ－Ａ从８周起增多,１２周时,基膜增厚,系膜增宽。氨基胍能降低ＡＧＥｓ含量,减缓肾小球改变。结论 ＡＧＥｓ是肾小球改变的重要原因,其致病过程可能有ＰＤＧＦ－Ａ参与。     

Association between serum levels of soluble receptor for advanced glycation end products and circulating advanced glycation end products in type 2 diabetes

Aims/hypothesis Activation of the receptor for advanced glycation end products (RAGE, also known as AGE-specific receptor [AGER]) has been implicated in the development of diabetic vascular complications. Blockade of RAGE using a soluble form of the receptor (sRAGE) suppressed vascular hyperpermeability and atherosclerosis in animal models. Since little is known about the regulation of endogenous sRAGE levels, we determined whether serum sRAGE is influenced by circulating AGEs and the severity of nephropathy in type 2 diabetic patients.Materials and methods We recruited 150 healthy control and 318 diabetic subjects. Diabetic subjects were subdivided into those with proteinuria, microalbuminuria or normoalbuminuria. Serum sRAGE was assayed by ELISA and serum AGEs by competitive ELISA using a polyclonal rabbit antiserum raised against AGE-RNase.Results Diabetic subjects had higher sRAGE (1,029.5 pg/ml [766.1–1,423.0] interquartile range vs 1,002.6 [726.5–1,345.3], p<0.05) and AGEs (4.07±1.13, SD, unit/ml vs 3.39±1.05, p<0.01) than controls. Proteinuric subjects had the highest sRAGE levels and there was a significant trend between the severity of nephropathy and sRAGE (p=0.01). In diabetic subjects, serum log(sRAGE) correlated with AGEs (r=0.27, p<0.001), log(plasma creatinine) (r=0.31, p<0.001), log(urine AER) (r=0.24, p<0.01) and log(triglycerides) (r=0.15, p<0.01). On stepwise linear regression analysis, AGEs and creatinine levels were the main independent determinants of sRAGE concentration.Conclusions/interpretation Serum sRAGE levels and circulating AGEs are associated with the severity of nephropathy in type 2 diabetic patients. Prospective studies are required to determine whether endogenous sRAGE potentially influences the development of diabetic vascular complications.     

Role of advanced glycation end products in cardiovascular disease

Advanced glycation end products(AGEs) are produced through the non enzymatic glycation and oxidation of proteins,lipids and nucleic acids.Enhanced formation of AGEs occurs particularly in conditions associated with hyperglycaemia such as diabetes mellitus(DM).AGEs are believed to have a key role in the development and progression of cardiovascular disease in patients with DM through the modif ication of the structure,function and mechanical properties of tissues through crosslinking intracellular as well as extracellular matrix proteins and through modulating cellular processes through binding to cell surface receptors [receptor for AGEs(RAGE)].A number of studies have shown a correlation between serum AGE levels and the development and severity of heart failure(HF).Moreover,some studies have suggested that therapies targeted against AGEs may have therapeutic potential in patients with HF.The purpose of this review is to discuss the role of AGEs in cardiovascular disease and in particular in heart failure,focussing on both cellular mechanisms of action as well as highlighting how targeting AGEs may represent a novel therapeutic strategy in the treatment of HF.     

高级糖基化终末产物的合成及其与疾病的关系

高级糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)是由蛋白或者脂质暴露于还原糖中而形成的一组复杂且具有异质性的物质.该物质可通过内源性或外源性途径形成,大体可分为6种.AGEs可在不同种类的细胞内累积,影响细胞内及细胞外的结构和功能,同时它还可以通过和细胞表面的受体作用,通过信号传导,引发一系列的病理生理过程.AGEs沉积在细胞内,影响细胞功能,导致糖尿病血管并发症的发生.AGEs还与各种肿瘤的生物学特性相关,它可以修饰热休克蛋白27或者与AGEs受体相结合来影响肿瘤细胞的生长和浸润.AGEs的抑制物,如OPB-9195,可抑制这一系列病理生理过程.     

冠心病患者血清糖基化终产物水平升高的意义

目的探讨糖基化终产物(AGEs)与冠心病的关系。方法分别运用荧光法和ELISA法测定冠心病患者血清F-AGE和E-AGE水平,并与健康人、糖尿病患者比较。结果35例冠心病患者血清F-AGE和E-AGE水平分别为(10.4±0.6)U/ml和(14.7±1.8)U/ml,明显高于健康人［分别为(7.5±0.2)U/ml,P<0.01和（8.6±1.5)U/ml,P<0.0001］;但与糖尿病患者差异无显著性［分别为(11.0±0.3)U/ml,P>0.05和(18.1±1.3)U/ml,P>0.05)］。结论增高的AGEs水平可能与冠心病发病有密切关系。     

内源分泌型晚期糖基化终末产物受体与糖尿病周围神经病变的相关性

目的 探讨2型糖尿病患者周围神经病变(DPN)与内源分泌型晚期糖基化终末产物受体(esRAGE)的关系.方法 收集2008年6月至2009年3月于福建医科大学第二医院内分泌科住院的2型糖尿病患者61例及门诊体检的健康志愿者24名,根据有无合并糖尿病周围神经病变将糖尿病患者分2组,DPN组62例,无DPN组19例.采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆esRAGE水平.应用肌电诱发电位仪进行神经功能检查.测定受试者血压、体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂.采用student t检验和非参数Mann-Whitney U检验分析两组问数据,利用Logistic回归分析糖尿病周围神经病变的相关因素.结果 正常对照组和2型糖尿病组患者血浆esRAGE水平无明显差别[(0.28±0.13)μg/L和(0.25±0.15)μg/L,P＞0.05],但在2型糖尿病患者中合并DPN组和无合并DPN组之间血浆esRAGE水平差别有显著性意义[(0.21±0.14)μg/L和(0.33±0.13)μg/L,P＜0.01],两组之间的年龄和糖化血红蛋白(HbA1c)也存在差别,Logistic回归分析提示年龄、HbA1c、血浆esRAGE水平与糖尿病周围神经病变相关,esRAGE是糖尿病周围神经病变保护因素(OR=0.001,P＜0.05).结论 2型糖尿病患者血浆esRAGE水平和正常人无明显差别.esRAGE是2型糖尿病周围神经病变的保护因素,而年龄和HbAlc是其危险因素.     

肝纤维化大鼠晚期糖基化终末产物变化及氨基胍的干预作用

目的研究四氯化碳诱导的实验性大鼠肝纤维化不同阶段体内晚期糖基化终末产物的变化情况，以及晚期糖基化终末产物抑制剂氨基胍对肝纤维化的干预作用。方法sD大鼠分为3组：对照组、模型组、氨基胍干预组。检测四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化及氨基胍干预后不同阶段血清及肝组织匀浆晚期糖基化终末产物含量。血清透明质酸水平，并对照观察肝脏的组织病理学改变进行肝纤维化程度评分。结果血清及肝组织匀浆晚期糖基化终末产物含量、透明质酸水平以及肝纤维化评分，肝纤维化l2周组高于对照组（t值分别为3．26、3．49、4．70和25．4，P值均〈0．01），氨基胍干预组低于肝纤维化组（t值分别为2．11，2．11、2．93和2．47，P值均〈0．05）。血清及肝组织匀浆晚期糖基化终末产物含量与血清透明质酸水平呈线性相关。结论肝纤维化晚期血清及肝组织匀浆晚期糖基化终末产物含量是增高的。一定程度上，体内晚期糖基化终末产物水平可以反映肝纤维化情况。氨基胍对四氯化碳诱导的实验性大鼠肝纤维化有一定的干预作用。     

晚期糖基化终末产物与纤维化

晚期糖基化终末产物形成增多是糖尿病的重要特征。目前多个研究显示，其在糖尿病并发症中的发生、发展起了重要作用。晚期糖基化终末产物能促进肾脏、血管、腹膜等组织纤维化。其促纤维化作用可通过直接修饰细胞外基质、促进细胞外基质分泌、促进致纤维化细胞因子的产生、促进间质细胞转化及抑制细胞外基质降解等环节实现。本文对晚期糖基化终末产物的促纤维化作用进行综述。