非小细胞肺癌对酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制及治疗策略的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）最常见的肿瘤驱动基因。以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）分子靶向治疗,可显著性改善携带这类基因突变的NSCLC患者的生存结局。然而,这些最初获得缓解的患者最终都会发生获得性耐药,成为进一步提高靶向药物TKI疗效的瓶颈。因此,了解TKI获得性耐药机制可指导NSCLC临床治疗。文章综述近年来NSCLC对TKI耐药机制的新进展及耐药后治疗的新策略。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后抗血管生成联合免疫检查点抑制剂作用机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR突变促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME），但研究发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后TME发生改变，这种改变可能为优化随后的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗提供线索。临床前研究提示抗血管生成药物可以通过促进效应细胞浸润、减少免疫抑制等改善TME免疫抑制状态，增强ICIs疗效，ICIs也可促进血管正常化，两者具有协同抗肿瘤作用。EGFR-TKI耐药机制相对复杂，在缺乏特异性耐药机制患者中，单纯化疗或单纯ICIs获益有限，抗血管生成药物联合ICIs相关临床研究提示对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者可改善预后。全文就晚期EGFR突变NSCLC的TKI治疗对TME的影响、抗血管生成治疗联合ICIs的生物学原理、EGFR-TKI耐药后抗血管生成治疗联合ICIs相关临床研究等作一综述。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI失败后的治疗策略

表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI ）治疗范围涵盖了晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）的二线、三线治疗和一线治疗甚至维持治疗,许多患者在其治疗过程中的某个阶段出现对TKI 耐药或TKI 失败,但目前尚无高级别、可信的临床研究证据指导EGFR -TKI 失败后的治疗。一般可从两个层面考虑：( l ）基于一些初步的结果和经验,根据TKI 治疗阶段选择后续治疗。（2 ）根据TKI 治疗失败或耐药分子机制,有针对性地选择后续治疗。     

EGFR-TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略

系统阐述非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR—TKI耐药的分子机制及目前已知的治疗策略。资料来源于PubMed数据库及万方数据库。选取2005～2013年发表在核心期刊上的关于非小细胞怖癌EGFR—TKI耐药机制或耐药后治疗的文献，综合达成共识的数据资料，得出数据综合的结果和结论：目前已知的EGFR—TKI耐药的分子机制有T790M突变、C-Met基因扩增、BIM多态性缺失、K-17as基因突变、BRAF基因突变、EML4-ALK融合基因突变及转化为小细胞肺癌等，但针对各种耐药机制开发的药物多处于临床前或临床研究阶段，这些药物的研究为实现肺癌个体化治疗提供了可能。     

晚期NSCLC患者外周血中EGFR突变预测EGFR TKIs一线治疗的疗效的观察

目的：检测NSCLC患者外周血EGFR突变情况,预测EGFR TKIs作为治疗晚期NSCLC的一线疗法的疗效。方法：应用荧光偏振（TDI-FP）法检测51例晚期非小细胞肺癌患者外周血EGFR基因突变情况,口服EGFR TKI进行治疗,分析外周血基因突变结果与EGFR TKI疗效之间的关系。结果：TDI-FP法检测出的外周血EGFR突变率为60.8%（31/51）。经EGFR TKIs一线治疗后,EGFR突变型和EGFR野生型有效率（RR）分别为41.9%和5.0%;疾病控制率（DCR）分别为77.4%和15.0%;中位PFS则分别为13.0和7.0个月。与检测组织中EGFR突变比较,TDI-FP法检测外周血EGFR突变的正确率（π）为84.2%。统计学分析显示,EGFR突变型NSCLC患者应用EGFR TKIs一线治疗能获得更佳疗效。结论：应用荧光偏振法检测NSCLC患者外周血中的EGFR基因突变,对于预测EGFR TKI作为一线治疗的疗效有重要的价值。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药治疗策略再认识

【摘 要】肺癌是全球范围内首位癌性死亡因素,发病率、死亡率高,预后欠佳。作为一种分子靶向治疗手段,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一个新的治疗方向,且疗效显著,然而不可避免的是EGFR-TKI耐药问题。鉴于Ⅰ／Ⅱ期临床试验结果,目前有关EGFR-TKI耐药治疗策略包括：EGFR TKI停药、继续EGFR-TKI、EGFR TKI+局部治疗、EGFR TKI+化疗、EGFR+其他分子靶向药物治疗、EGFR TKI再尝试、化疗、化疗+其他分子靶向药物治疗、EGFR TKI+免疫治疗等,前景值得期待。本文就当前NSCLC患者EGFR TKI耐药治疗进展作一综述。     

埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌有效1例

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后差,以化疗为主的联合治疗只能降低死亡风险26％-32％。近年来,非小细胞肺癌的靶向治疗成为研究热点,其中尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）进展最快,其代表药物吉非替尼（gefitinib、iressa）和埃罗替尼（erlotinib、tarceva）。我科用埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一例取得了较好疗效,现报告如下。     

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制

表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的耐药越来越常见,主要包括原发性耐药与继发性耐药,其中原发性耐药主要与EGFR基因突变有关,继发性耐主要与T790M、MET等基因相关。     

人表皮生长因子受体2异常在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)中人表皮生长因子受体2(HER2)异常包括HER2基因突变、基因扩增和HER2蛋白过表达3种类型。HER2异常可能是NSCLC发生发展的驱动因素,也可能是导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获得性耐药的主要机制之一。尽管关于NSCLC患者HER2异常的研究已经进行了十余年,但临床研究发现,不仅传统的泛HER-TKI疗效不佳,即使治疗乳腺癌和胃癌疗效确切的药物,对晚期HER2异常NSCLC患者的治疗效果也不理想。虽然也出现了一些值得期待的新药,但仍没有药物批准用于治疗晚期HER2异常NSCLC的靶向药物。本文对HER2异常晚期NSCLC患者的表达类型、诊断挑战和潜在治疗策略等方面的研究进展进行了综述。     

非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展

近年来,在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）靶向治疗中,尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变的患者,EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）越来越多地进入到临床治疗,但EGFR-TKI耐药的产生不仅影响药物敏感性,甚至出现疾病进展,成为制约其疗效的主要瓶颈。微小RNA（microRNAs, miRNAs）是一种非编码蛋白的RNA,参与转录后水平基因的表达调控,最近研究发现,miRNAs参与了EGFR-TKIs耐药,影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。本文就NSCLC中miRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

裘法祖教授生平

Prof.Fazu Qiu,member of the Chinese Communist Party,surgery professor of Tongji Hospital,departed in Tongji Hospital,Wuhan,China,at fourteen to nine a.m,June 14,2008,after a disease.He turns 94 this year.He was the senior academician of the Academia Sinica,the illustrious medical scientist of China,and the Honorary Director of Tongji Medical College,as well as Huazhong University of Science & Technology.     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

Dermatomycosis in Dogs

During the routine examination of dogs for cutaneous lesions, 205 dogs were screened for fungi other than dermatophytes. Twenty-two dogs (10.8%) revealed the presence of non-dermatophytic fungi suspicious for representing the etiologic agents of the skin lesions. The fungi isolated were Alternaria sp. (2.9%), Penicillium sp. (2.4%), Aspergillus fumigatus (2.0%), Mucor sp. (1.5%), Cladosporium sp. (1.5%) and Fusarium sp. (0.5%). No dermatophyte was isolated in association with these fungi. The incidence of these infections was found to be greater in warm and humid climate.     

异基因造血干细胞移植后患者肝损害病因与临床特征分析

 【摘要】　目的　总结异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者肝损害的发生率、发生原因、诊断方法与治疗选择。方法　回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2006～2010年接受allo-HSCT的83例良、恶性血液病患者中Ⅱ～Ⅳ级肝损害的发生率、各种病因的构成比、临床表现以及诊断方法,分析移植后不同时期肝损害病因的差异、治疗方法、疗效。结果　83例allo-HSCT患者中,发生Ⅱ～Ⅳ级肝损害45例（54.2 %）。按肝损害致病病因分类,预处理化疗所致7例,环孢素所致9例,肝静脉闭塞病（HVOD）所致2例,肝脏移植物抗宿主病（GVHD）所致24例,乙型肝炎病毒再激活所致2例,多器官衰竭所致1例。发生于移植后1个月内者20例（44.4 %）,以药物性肝损害为主,1个月～100 d者13例（28.9 %）,101 d～1年者12例（26.7 %）,均以肝脏GVHD为主。经减停肝损害药物、抗排异、保肝等治疗后,27例治愈,10例好转,2例未愈,6例死于原发病复发或移植相关并发症。结论　肝损害是allo-HSCT后常见的并发症,药物及肝脏GVHD是其最主要的致病原因,肝损害与其发生时间的相关性可作为肝损害病因学诊断的参考依据。根据肝损害的病因选择针对性的治疗方法,可取得较好的疗效。