一锅煮合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

采用一锅煮合成法,以红霉素肟为原料、甲醇为溶剂,将红霉素肟贝克曼重排反应和还原反应在一个容器中进行,得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素(AZA).红霉素肟经贝克曼重排反应结束后,直接在反应液中加入硼氢化钠继续进行还原反应,得到的目标产物的收率为98%,纯度为90.5%.     

阿奇霉素合成工艺的改进

以红霉素A肟(Ⅰ)为原料,采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素(Ⅳ)后,甲基化反应得到了阿奇霉素的一水化合物(Ⅴ),然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物(Ⅵ)。以原料化合物Ⅰ计算,经贝克曼重排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物Ⅴ,至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ,总收率为81%,通过HPLC测得w(Ⅵ)=98.4%。     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素肟贝克曼重排反应中的构型异构化

碱性条件下红霉素肟容易由E构型转化为Z构型从而达到平衡。但发现同样是在碱性条件下的贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了,说明在贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为了E构型。该异构化现象的发现为控制阿奇霉素生产条件,从而降低产物中由红霉素Z肟重排得到的副产物的质量分数,提高最终产品阿奇霉素的产率提供了参考,对异构化机理也进行了探讨。     

红霉素6，9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重摊反应而得到的产物[1].但是这种工艺步骤繁多,操作复杂.大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染.文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红零素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应.在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥.得到产品红霉素6,9-亚胺醚.收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐毒素下一步反应的需要.     

红霉素亚胺醚的制备及结晶工艺对环保的影响

经典的阿奇霉素制备工艺分为肟化、贝克曼重排、还原和甲化4步。红霉素6,9-亚胺醚作为制备阿奇霉素重要中间体之一,其制备以及结晶条件的差异直接影响其质量和收率,同时对环保造成一定程度的影响。从环保方面考察制备及结晶工艺的可行性。结果表明,采用红霉素亚胺醚两相反应体系可以降低废水中的COD,结晶时用芳香烃替代水溶性的溶媒,可降低溶媒回收过程中能源的浪费,同时降低能源消耗。     

环己酮肟气相重排固体酸催化剂的研究进展

介绍了传统液体催化剂浓硫酸或发烟硫酸催化环己酮肟贝克曼重排反应制己内酰胺存在的问题,以及替代传统液体催化剂的气相贝克曼重排固体酸催化剂的种类和催化效果。固体酸催化剂主要有沸石分子筛、金属氧化物两类,其中Silicalite-1全硅分子筛在高温下催化环己酮肟气相重排,环己酮肟转化率和己内酰胺选择性均较高。固体酸催化剂应用于环己酮肟气相贝克曼重排反应,无副产物硫酸铵、对设备腐蚀小,且环己酮肟转化率与己内酰胺的选择性较高,但使用寿命受到较大限制。建议加强对催化剂失活机理,以及适用于环己酮肟气相重排的固体酸催化剂的制备和筛选的研究,在确保己内酰胺高收率的同时,进一步提高催化剂的寿命。     

绿色合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

将红霉素肟进行贝克曼重排制得的醚化物分散于水中,经脱色等处理后,直接加入金属催化剂,进行氢化还原反应制得9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A,得到的目标产物收率91.2%,纯度为92.5%。     

红霉素6,9-亚胺醚的合成工艺改进

改进了红霉素6,9-亚胺醚的合成工艺,简化了合成红霉素6,9-亚胺醚的操作流程,降低了生产成本,提高了产品的收率和纯度。以硫氰酸红霉素为原料,经肟化反应、贝克曼重排反应"一锅法"合成了红霉素6,9-亚胺醚。改进后的合成工艺,与原生产工艺相比省略了红霉素肟盐、红霉素肟的过滤和烘干等步骤,收率92.6%,纯度96.8%。     

氮红霉素的合成工艺研究

以红霉素E肟(Ⅰ)为原料,经贝克曼重排反应得到6,9-亚胺醚(Ⅲ)后,再经NaBH4/7H2O.CeCl3催化体系还原及水解等步骤最终得到高收率、高纯度的氮红霉素(Ⅴ)。以化合物Ⅰ计算,化合物Ⅴ的收率为91.7%,经HPLC检测纯度为99.2%。此次研究改变了重排反应和还原反应中的催化剂,使整个工艺的收率大大提高,且成本有所下降。     

阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究

对阿奇霉素合成中的两种硼酸酯,即阿奇霉素硼酸酯(AZMB)及其前体氮红霉素硼酸酯(AZAB)的水解进行了比较,AZAB的最佳水解条件为:pH=3.0、水解温度30℃、水解时间30 m in,转化率91.9%;AZMB的水解条件为:pH=2.0,温度30℃、反应时间90 m in,转化率为89.3%。实验表明,AZAB比AZMB更易水解。采用有机酸和无机酸的混合酸代替文献[6]中的无机酸调节水解的pH,可以抑制克拉定糖的酸性降解反应。通过改进后,以红霉素6,9-亚胺醚为原料,阿奇霉素二水化合物的总收率可以达到85%,经HPLC分析,质量分数为98.4%。     

红霉素E肟贝克曼重排反应的研究

通过异构体结构的分析和重排反应和还原反应实验的证实,提出了红霉素E肟贝克曼重排反应产物中异构体转化机理,并对红霉素6,9-亚胺醚合成工艺条件进行了改进,优化后的工艺条件分别为:反应温度5℃、反应时间1h、n(p-TsCl)∶n(EMAE-O)=1.5。红霉素6,9-亚胺醚产率达到93%,纯度为98%。     

红霉素A肟的合成工艺研究

以硫氰酸红霉素为起始原料,通过控制反应体系的pH以及温度条件,高转化率高选择性地合成红霉素A肟,硫氰酸红霉素的转化率可达98％以上,主要副产物（Z）-红霉素A肟可控制在1．5％以下,确立了最佳工艺条件,已实现工业化并取得良好经济效果。     

温和催化液相重排制备ε-己内酰胺

以对甲苯磺酰氯(TsCl)作催化剂,乙腈为溶剂,催化环己酮肟液相贝克曼重排制备ε-己内酰胺。考察了不同的催化体系、反应温度、反应时间、催化剂用量、溶剂用量等因素对反应的影响,建立了适宜的反应条件:环己酮肟2.0 g,对甲苯磺酰氯1.5 g,乙腈20 mL,反应温度60℃,反应时间2.5 h,环己酮肟转化率达98.4%,ε-己内酰胺选择性达93.6%。该法反应条件温和,操作简单,溶剂乙腈可重复使用。     

发烟硫酸浓度对环己酮肟贝克曼重排反应的影响

采用单变量试验方法,研究了己内酰胺工业生产中发烟硫酸浓度对环己酮肟贝克曼重排反应的影响。在固定其他工艺条件不变,发烟硫酸质量分数为8%~22%的条件下,对重排反应的重排液滴定值、汽提塔底液的化学耗氧量(COD)及己内酰胺产品的碱度、挥发性碱含量、消光值进行了分析。结果表明:适当提高发烟硫酸的浓度可明显改善环己酮肟贝克曼重排反应状况,提高己内酰胺的收率,降低生产过程中物料消耗,有效提高己内酰胺的产品质量;在己内酰胺生产过程中,将发烟硫酸质量分数提高至20%时,重排反应工序重排液滴定值为0.832,汽提塔釜液COD为1.05×10~5mg/L,己内酰胺产品的消光值降至0.017,碱度降至0.05 mmol/kg,挥发性碱降至0.259 mmol/kg。     

一种制备己内酰胺的方法

一种在离子液体中用含磷化合物为催化剂、环己酮肟通过液相贝克曼重排反应制备己内酰胺的方法，是将离子液体、与离子液体不相溶的有机溶剂以及酸性含磷化合物催化剂在搅拌条件下混合，使催化剂全部溶解于离子液体相中，将所得到的两相催化体系加热到重排反应温度，将环己酮肟或其溶液逐渐加入该催化体系进行反应，然后静止、分相。该方法能够高效、高选择地进行贝克曼重排反应、容易实现反应控制和体系取热、容易实现己内酰胺从反应体系中的分离，环己酮肟转化率和己内酰胺选择性可接近100％。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

Amberlyst 36磺酸树脂催化环己酮肟液相重排制己内酰胺

以Amberlyst 36磺酸树脂为绿色催化剂,催化环己酮肟液相Beckmann重排制己内酰胺,考察了溶剂、反应温度、反应时间、环己酮肟浓度、催化剂用量及催化剂的重复使用对Beckmann重排反应的影响。结果表明:适宜的反应条件为Amberlyst 36催化剂0.5 g,环己酮肟1.0 g,其质量浓度0.1g/m L,溶剂为二甲基亚砜,反应温度110℃,反应时间7 h,在此条件下,环己酮肟转化率为93.93%,己内酰胺选择性为87.54%;将催化剂经过再生处理重复使用2次,在相同条件下进行实验,其环己酮肟的转化率为80.43%,己内酰胺的选择性为81.82%,催化剂重复利用较好。     

己内酰胺生产的绿色化

己内酰胺生产的绿色化关键是环己酮肟贝克曼重排工艺路线替代的开发。重点介绍了代替浓硫酸催化该反应的固体酸催化剂、催化剂的失活与再生、反应器工业化的方法的进展。提出采用多相催化剂取代发烟硫酸使环己酮肟转化为己内酰胺的工艺 ,该催化剂具有转化率和选择性高 ,易处理再生 ,且可用于连续化工业生产     

三聚氯氰催化液相重排合成ε-己内酰胺

以甲苯和三氟乙酸为混合溶剂,极少量的三聚氯氰(CNC)作催化剂,实现了温和条件下由环己酮肟液相贝克曼重排制备ε-己内酰胺的反应。对溶剂种类、反应温度、催化剂用量、反应时间、混合溶剂比例、混合溶剂用量等因素对重排反应的影响进行了考察,并得到了最佳的反应条件:环己酮肟1.0 mol%,反应温度80℃,三聚氯氰1.0mol%,反应时间2.5h,甲苯∶三氟乙酸=4∶5(体积比),混合溶剂8m L,环己酮肟的转化率达98.6%,ε-己内酰胺的选择性达93.8%,主要副产物为环己酮。该法具有对环境无害,反应条件温和,催化剂廉价易得,溶剂可重复使用等优点。