内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压治疗中的作用

肺动脉高压(PAH)是常见的临床疾病,内皮素(ET)在PAH的发生机制中发挥了重要的作用,临床研究显示,ET受体拮抗剂治疗PAH疗效良好,该类药物可能成为治疗PAH的有效药物.     

内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展

内皮素（ET）-1是强有力的内源性血管收缩剂，在肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用。ET受体分为两种类型：ETA和ETB。本文综述近年来非选择性ET受体拮抗剂和选择性ETA受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展。证明ET受体拮抗剂可以改善肺动脉高压患者的运动耐量，降低肺血管阻力，增加心输出量，改善心功能。其主要副作用是血清转氨酶增高。     

新型内皮素受体拮抗剂马西替坦

内皮素受体拮抗剂与内皮素受体结合后,可以抑制由内皮素引起的血管收缩,同时还可减轻由内皮素活化造成的血管平滑肌的增殖和纤维化,从而达到治疗与内皮素相关疾病的目的.马西替坦是由瑞士Actelion公司研发的新型内皮素受体拮抗剂,具有组织靶向性,对ETA受体、ETB受体具有双重抑制作用,可用于治疗肺动脉高压、肺纤维化等疾病,在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景,且安全性及耐受性均较好.     

非选择性内皮素受体拮抗剂CPU0213改善感染性休克小鼠/大鼠的血管活性

目的:通过非选择性内皮素受体拮抗剂CPU20213对结扎小鼠和大鼠盲肠并穿孔致感染性休克血管活性的改善,探讨其通过干预内皮素-活性氧(ET-ROS)轴心治疗感染性休克可能的作用机制。方法:结扎小鼠盲肠并穿孔,8 h后按30 mg·kg-1皮下注射(sc)CPU0213,bid×3 d。观察术后该时间段的存活率,计算腹腔渗出液重量,生命器官脏器系数,心肌、肾匀浆和血清丙二醛(MDA),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)含量及胸主动脉血管活性;同样方法结扎大鼠盲肠,检测血浆ET-1浓度和肠系膜血管ETA和ETB受体mRNA表达。结果:模型组小鼠存活率明显降低,生命器官脏器系数明显增加,腹腔渗出液显著增多,GSH-PX活性下降,MDA含量增加,血管收缩和舒张功能及NO生物利用度明显降低;大鼠血浆ET-1浓度显著升高,肠系膜血管ETA和ETB受体mRNA表达上调;CPU20213治疗后,均有不同程度改善。结论:CPU0213通过阻断ET-ROS轴心,改善血管活性,减少腹腔渗出液,提高存活率。     

内皮素受体拮抗剂CPU0213对异丙肾上腺素心肌病SERCA2a表达的改善作用

目的：研究异丙肾上腺素心肌病模型心肌细胞肌浆网钙ATP酶（sarco-endoplasmic reticulum ATPase 2a,SERCA2a）表达的改变,以及新型内皮素受体拮抗剂CPU0213的治疗作用。方法：雄性SD大鼠皮下给予异丙肾上腺素（2mg·kg^-1·d^-1）10d,治疗组动物在第6到第10天皮下给予CPU0213（30mg·kg^-1·d^-1）。各组动物颈动脉插管记录心功能指标：左心室收缩压（LVSP）,左心室舒张末期压（LVEDP）,和左心室压力变化最大速率（±dp/dtmax）。左心室心肌组织SERCA2a的mRNA及蛋白表达分别用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blotting）测定。结果：异丙肾上腺素引起左心室收缩和舒张功能明显下降,同时SERCA2a的mRNA及蛋白表达均显著下调（P〈0.05）。CPU0213显著提高SERCA2a表达（P〈0.05）,明显改善心功能（P〈0.05）。结论：CPU0213可通过逆转肌浆网钙调控蛋白SERCA2a的表达下调,使异丙肾上腺素引起的心功能下降得以恢复。本实验证明SERCA2a是β受体过度激活引发心衰过程中的重要靶点。内皮素受体介导了β受体过度激活状态下SER-CA2a的表达下调,是内皮素受体拮抗剂治疗心衰的重要依据之一。     

内皮素受体拮抗剂治疗心血管疾病研究进展

内皮素(ET)家族包括ET-1，ET-2和ET-3。ET-1通过与血管平滑肌细胞上的特异受体结合而产生血管收缩和细胞增殖效应，其异常表达参与了多种心血管疾病如慢性心衰、高血压、肾衰、肺动脉高压、脑血管痉挛等的病理机制。ET受体包括ETA和ETB2种亚型。动物实验和临床研究表明，非选择性ETA/B拮抗剂和选择性ETA拮抗剂对多种心血管疾病有较好的治疗作用。ET及其受体拮抗剂所具有的广泛的生物学效应和独特的作用机制，为临床治疗相关疾病提供了新途径。     

内皮素受体拮抗剂用于肺动脉高压的治疗进展

肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特征的心肺血管疾病,最终可导致右心衰竭甚至死亡。早期发现PAH患者中内皮素明显高于正常,可引起肺血管的持续收缩及重构。内皮素受体拮抗剂可阻断该通路进而起到降低肺高压的作用。但目前国内临床上对于该类药物了解甚少。本文参考国内外文献对内皮素受体拮抗剂在PAH中的作用机制及临床应用作简要综述,旨在指导临床用药,使更多患者获益。     

内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压症临床评价

目的：伴随对肺动脉高压症发病机制的解释，一类内皮素受体桔抗剂于近期问市，本文阐述其在治疗肺动脉高压症的进展与临床评价，方法：采用国内、外文献综述方法。结果及结论：内皮素受体拮抗剂近年来进展迅猛，其抑制ET-1的收缩血管和促进细胞增殖作用，使动脉高压和心力衰竭问题已不再难于逾越，成为解脱肺动脉高压症之门一把金“药匙”．     

内皮素受体拮抗剂及对相关疾病的作用

介绍内皮素（ET）及其受体拮抗剂的研究进展，综述ET受体拮抗剂对心血管疾病和其他相关疾病的治疗作用，评价该类药物在疾病治疗中的重要地位。     

内皮素系统在肺动脉高压中的作用

内皮素（ET）具有强力而持久的血管收缩作用，同时促进细胞的生长和促有丝分裂。ET-1与内皮素受体（ETR）结合发挥作用，ET-1过度表达引起多种心脑血管疾病。广泛的临床前和临床试验表明，ETR拮抗剂具有预防和治疗肺动脉高压（PAH）的作用，使患者的血流动力学改善，运动耐力和功能分级提高，提高了生存率。目前，非选择性ETR拮抗剂波生坦经FDA批准用于治疗休息或者轻微运动（WHO功能分级评为Ⅲ和Ⅳ级）PAH。     

内源性过氧亚硝基阴离子在博莱霉素A5诱发大鼠肺损伤和肺纤维化中的作用

目的：观察内源性过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)在博莱霉素A5诱发大鼠肺损伤和肺纤维化中的作用．方法：通过测定出肺血脂质过氧化物水平和观察肺组织学变化(包括用偏振光显微镜观察天狼猩红染色的I、Ⅲ型胶原的变化)来判断肺损伤和肺纤维化;用硝基酪氨酸的免疫组化判断过氧亚硝基阴离子的表达．结果：气管内给予博莱霉素A5第14天观察到(1)出肺血脂质过氧化物含量升高;肺泡壁增厚,肺间质巨噬细胞浸润,且其邻近有成纤维细胞及增多的I、Ⅲ型胶原．(2)肺泡上皮细胞和肺间质细胞内ONOO^-高表达．(3)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂氨基胍减轻上述变化．结论：内源性ONOO^-介导BLM-A5的肺毒性作用;氨基胍对肺损伤和肺纤维化的治疗部分是通过减少内源性ONOO^-的形成实现的．     

CPU0507, an endothelin receptor antagonist, improves rat hypoxic pulmonary artery hypertension and constriction in vivo and in vitro

1. The Aim Of The Present Study Was To Test The Efficacy Of The Novel Endothelin (Et) Receptor Antagonist CPU0507 In Treating Rat Hypoxic Pulmonary Hypertension (Ph) In Vivo And In Vitro And To Explore The Role Of The Et-1 System In The Disease. 2. Male Sprague-dawley Rats (220 +/- 20 G) Were Divided Into Four Groups: (I) Control; (Ii) Untreated Hypoxic (28 Days Hypoxia); (Iii) Hypoxic Rats Treated In The Last 5 Days Of Hypoxia With Nifedipine(5 Mg/kg Per Day, P.o.); And (Iv) Hypoxic Rats Treated In The Last 5 Days Of Hypoxia With CPU0507 (20 Mg/kg Per Day, S.c.). Effects Of Treatments On Haemodynamics And Biochemical Data, As Well As Functional Assessments Of The Isolated Pulmonary Artery, Were Determined In Vivo And In Vitro. 3. It Was Found That CPU0507 Reduced The Elevated Pulmonary Arterial Pressure And Right Heart Weight Index And Restored Abnormalities In Nitric Oxide (No), Malondialdehyde And No Synthase (Nos) In The Serum And Superoxide Dismutase, Hydroxyproline And Nos In Pulmonary Homogenates. In Addition, CPU0507 Restored Altered Pulmonary Vasoconstrictor And Vasodilator Responses. Vascular Constriction And Dilatation Of Untreated Pulmonary Arteries Were Reverted Effectively Towards Normal Following Exposure Of Artery Rings To CPU0507 In Vitro. 4. In Conclusion, The Results Indicate That Hypoxic Ph Is Relieved Significantly By CPU0507 In Vivo And In Vitro And The Effects Are Presumed To Be Mediated By Suppression Of The Et-reactive Oxygen Species Axis.     

CPU0213, a non-selective ETA/ETB receptor antagonist, improves pulmonary arteriolar remodeling of monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats

1. The aim of the present study was to explore the effects of CPU0213, a dual endothelin ET(A)/ET(B) receptor antagonist, and nifedipine, a calcium antagonist, in relieving pulmonary hypertension (PH). Both endothelin receptor and calcium antagonists have been reported to be effective in alleviating the remodelling of pulmonary arteries induced by monocrotaline (MCT) in rats. 2. After an initial single dose of 60 mg/kg, s.c., MCT, CPU0213 was administered to rats at doses of 25, 50 or 100 mg/kg, p.o., for 28 days. In addition, nifedipine was administered to another group of rats at a dose of 10 mg/kg, p.o., for 28 days. The haemodynamics of the right ventricle, pulmonary vascular activity, remodelling of the pulmonary arterioles (< 150 microm) and biochemical changes were evaluated. 3. Right ventricular systolic pressure (RVSP), central venous pressure (CVP), the maximum rate of uprising pressure (dP/dT(max)) and the weight index of the right ventricle were significantly elevated in MCT-treated rats. In addition, increases in pulmonary endothelin-1, malonyldialdehyde (MDA) and hydroxyproline content and a reduction in superoxide dismutase activity was found after MCT treatment. The thickness and area of the pulmonary arterial wall were significantly increased in MCT-treated rats compared with control rats. At all three doses tested, CPU0213 ameliorated these changes in a dose-dependent manner and the effects were associated with a greater reduction in the remodelling of pulmonary arterioles. However, nifedipine was only partially effective in amelerioating biochemical and haemodynamic changes induced by MCT, significantly reducing RVSP, CVP, +dp/dt(max), tissue MDA, inducible nitric oxide synthase and hydroxyproline content, increasing -dp/dt(min) and having no effect on the other parameters investigated. In addition, nifedipine had no effect on remodelling of the arterial wall. 4. In conclusion, CPU0213 is more effective than nifedipine in suppressing the remodelling of pulmonary arterioles in PH induced by MCT treatment of rats. Furthermore, CPU0213 may have promise in treating PH secondary to connective tissue disease.     

Sildenafil improves diabetic vascular activity through suppressing endothelin receptor A, iNOS and NADPH oxidase which is comparable with the endothelin receptor antagonist CPU0213 in STZ-injected rats

Objectives Abnormal vascular activity in diabetes is related not only to impaired nitric oxide bioavailability but also to inflammatory cytokines, endothelin A receptor (ET_A) activation and NADPH oxidase in the vasculature. The potential role of sildenafil in improving vascular function was investigated. Its action was likely blocking upregulated ET_A and NADPH oxidase, and was compared with the endothelin receptor antagonist CPU0213. Methods Diabetes was induced by single‐dose administration of streptozotocin (65 mg/kg, i.p.) to rats and the vascular activity of the thoracic aorta was measured. Key findings An increase in contractile tone to phenylephrine and a decrease in relaxant tone to acetylcholine was found in the thoracic aorta. Oxidative stress was evident by increased malondialdehyde and reduced glutathione peroxidase levels in serum and upregulation of ET_A, MMP‐9 (matrix metalloproteinase‐9), inducible nitric oxide synthase and NADPH oxidase p67^phox were found in the vascular wall. The vascular abnormalities and abnormal biomarkers were attenuated significantly by either sildenafil or CPU0213 along with an improvement of nitric oxide bioavailability and vascular activity. Conclusions Improvement of diabetic vascular abnormal activity by sildenafil results from its suppression of activation of ET_A and NADPH oxidase in the vasculature, and these actions are comparable with those of the endothelin receptor antagonist CPU0213.     

雾化吸入粉防己碱对博来霉素致肺纤维化大鼠的药效作用

目的 探讨雾化吸入粉防己碱对博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型的药效作用。方法 将100只SD大鼠随机分为对照组、假手术组、模型组、粉防己碱（5 mg·mL^-1）雾化10、30 min（单次实际给药剂量为0.072、0.220 mg·^kg-1）组,每组10只,并采用气管注入博来霉素方法制备大鼠肺纤维化模型,造模24 h后雾化给药。连续给药第14、28 d,观察大鼠肺系数、肺功能,HE染色后观察肺组织病理,Masson染色后观察胶原纤维变化,天狼星红染色检测大鼠肺组织中I型与III型胶原纤维;并采用Western blotting检测肺组织中波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和转化生长因子-β1（TGF-β1）表达;酶联免疫吸附（ELISA）法检测大鼠肺组织中羟脯氨酸（HYP）和纤连蛋白（FN）含量。结果 粉防己碱雾化后中位粒径为2.98 μm;给药28 d时效果更优,与模型组比较,雾化30 min组的气道阻力显著降低（P＜0.05）,肺顺应性显著升高（P＜0.05）,肺系数显著降低（P＜0.05）;肺泡炎症评分、肺纤维化评分显著降低（P＜0.05）,I型和III型胶原纤维明显减少; Vimentin和TGF-β 1的表达显著下调（P＜0.01）;显著下调HYP和FN的水平（P＜0.05）。结论 雾化吸入粉防己碱具有抗大鼠肺纤维化作用,其中雾化给药28 d效果更优。     

昆布多糖对博来霉素诱导的大鼠肺间质纤维化的影响

目的 观察昆布多糖对博来霉素诱导的大鼠肺间质纤维化的影响。方法 通过气管注射博来霉素复制大鼠肺纤维化模型，不同浓度昆布多糖（25，50，100mg·mL^-1）灌胃给药，在造模的第0，3，7，14，28天测肺羟脯氨酸含量。结果 博来霉素造模第7，28天时，昆布多糖中、高剂量组大鼠肺羟脯氨酸含量与模型组比较有显著性差异（P〈0．05）；第14天时与模型组比较，高剂量组有显著性差异（P〈0．05）。结论 昆布多糖能抑制博来霉素诱导的大鼠肺间质纤维化。     

表没食子儿茶素没食子酸酯对博莱霉素所致大鼠肺纤维化的干预作用及其机制研究

目的观察表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对实验性大鼠肺纤维化的干预作用及可能的作用机制。方法大鼠随机分为正常对照组、模型组、醋酸泼尼松组和EGCG大、中、小剂量组。通过气管内注入博莱霉素(BLM)复制大鼠肺纤维化模型,于造模后d 2各治疗组开始给药,给药后d7、14、28处死大鼠,取肺组织,观察形态学变化,并测定生化指标。结果EGCG能减少实验性肺纤维化大鼠肺组织中胶原沉积及降低肺系数(P<0.05,P<0.01),提高T-AOC、SOD水平(P<0.05,P<0.01),减轻肺部的病理损害。结论EGCG对BLM诱导产生的大鼠肺纤维化有一定的抑制作用。     

血栓通注射液抗博来霉素致大鼠肺纤维化药效学研究

目的 研究血栓通注射液抗博来霉素诱导肺纤维化模型大鼠的药效学。方法 将180只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、吡非尼酮（阳性药,50 mg · kg^-1）组和血栓通注射液低、中、高剂量（注射液原液1、2、4 mL·kg^-1）组,每组30只,采用气管内注射博来霉素方法制备肺纤维化大鼠模型,于造模24 h后各给药组ip给药,并分别在造模7、14、28 d取材。观察大鼠一般状态、体质量、肺系数;应用DSI/BUXCO监测系统检测肺功能指标潮气量、气道阻力及肺顺应性变化;进行HE与Masson染色,光镜下观察肺组织病理变化;并采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠肺组织中I型胶原（COL-Ⅰ）和纤维黏连蛋白（FN）的水平。结果 通过对大鼠的一般情况观察,发现给予血栓通注射液后,肺纤维化模型大鼠的活动和精神状态均有改善。与模型组比较,吡非尼酮组、血栓通注射液组大鼠体质量显著增加（P＜0.01、0.001）,大鼠肺系数显著降低（P＜0.05、0.01、0.001）。肺功能结果显示,与模型组比较,造模7 d时血栓通注射液中剂量显著上调动态肺顺应性（P＜0.01）;造模14 d时血栓通注射液高剂量显著降低气道阻力（P＜0.05）和上调动态肺顺应性（P＜0.01）;造模28 d时吡非尼酮和血栓通注射液中剂量均显著上调动态肺顺应性（P＜0.01）。HE及Masson结果显示,吡非尼酮组、血栓通注射液组的肺纤维化程度明显轻于模型组。ELISA结果显示,与模型组比较,造模7 d时吡非尼酮组、血栓通注射液高剂量组大鼠肺组织中的FN显著降低（P＜0.01、0.001）,吡非尼酮组COL-Ⅰ水平显著降低（P＜0.001）;造模14 d时吡非尼酮组和血栓通注射液中、高剂量组大鼠肺组织中的COL-Ⅰ水平显著降低（P＜0.05、0.01）,吡非尼酮组FN显著降低（P＜0.05）;造模28 d时吡非尼酮组和血栓通注射液中、高剂量组大鼠肺组织中的COL-Ⅰ、FN水平显著降低（P＜0.05、0.01、0.001）。结论 血栓通注射液可改善肺纤维化模型大鼠肺功能与肺部形态学病变,降低肺组织中COL-Ⅰ和FN水平,对肺纤维化大鼠产生保护作用。     

眼镜蛇毒因子对大鼠油酸型肺损伤的保护作用

采用大鼠油酸型呼吸窘迫综合征的病理模型（ｉｖ油酸０．１ｍＬｋｇ－１）．实验前２４ｈｉｐ眼镜蛇毒因子（ＣＶＦ）１．０ｍｇｋｇ－１耗竭体内补体，能显著对抗油酸引起的肺损伤：使支气管肺泡灌洗液中的细胞计数从（１５±１１）×１０１０Ｌ－１下降至（６±４）×１０１０Ｌ－１，蛋白质含量从５．２±１．９ｇＬ－１降至２．４±１．３ｇＬ－１；减少氧自由基的产生，血清超氧化物歧化酶活性下降和丙二醛含量升高明显受到抑制；降低溶酶体酶的释放，表现为血清β－葡萄糖醛酸酶活性降低；肺病理形态学的改变减轻，其中肺水肿程度，透明膜和肺动脉血栓形成均明显减轻．结果表明补体可能在油酸性肺损伤中起着重要作用，ＣＶＦ耗竭补体能显著减轻肺损伤．     

复方苦参注射液抗博来霉素致大鼠肺纤维化药效学研究

目的 探讨复方苦参注射液对博来霉素诱导肺纤维化模型大鼠的影响及相关机制。方法 将120只SD大鼠随机分为对照组、假手术组、模型组及复方苦参注射液低、中、高剂量（注射液原液1、2、4 mL·kg^-1）组,每组20只,采用气管内注射博来霉素方法制备肺纤维化大鼠模型,造模24 h后给药组ip复方苦参注射液,第14、28天取材。观察大鼠一般状态、肺系数、肺功能、肺组织病理变化,并采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平,进一步检测肺组织中羟脯氨酸（HYP）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）表达量的变化。结果 大鼠的一般情况观察发现,与假手术组比较,模型组大鼠食量及饮水量均有所下降,精神萎靡,毛色暗淡发黄,同时模型组大鼠出现拱背及口唇、爪甲及尾尖均呈现紫黯现象,部分大鼠出现口鼻出血,呼吸困难现象。给予复方苦参注射液后,肺纤维化模型大鼠的活动和精神状态均有改善作用。与假手术组比较,模型组大鼠体质量明显降低（P<0.01、0.001）,肺系数显著增加（P<0.001）,肺功能指标潮气量下降（P<0.001）,气道阻力升高（P<0.001）,动态肺顺应性降低（P<0.001）,肺组织发生纤维化、炎细胞浸润等明显损伤,血清中TNF-α和IL-1β水平显著升高（P<0.001）,肺组织中HYP水平显著升高（P<0.001）,而SOD活性则显著下降（P<0.001）,MDA水平有增加趋势。与模型组比较,复方苦参注射液低、中剂量组大鼠体质量显著增加（P<0.05、0.001）,大鼠肺系数显著降低（P<0.05、0.001）,潮气量显著上调（P<0.001）,气道阻力显著降低（P<0.01、0.001）,动态肺顺应性显著上调（P<0.01、0.001）,大鼠肺组织纤维化程度明显减轻,血清中TNF-α水平降低（P<0.01、0.001）,肺组织中HYP含量显著降低（P<0.01）,SOD活性则显著升高（P<0.05、0.01、0.001）,MDA有下调趋势,但差异不显著。结论 复方苦参注射液可改善肺纤维化模型大鼠肺功能与肺部形态学病变,降低血清中TNF-α水平,以及下调肺组织中HYP含量与提高SOD活性,减轻炎性反应并增加抗氧化能力,对肺纤维化大鼠产生保护作用。