基质金属蛋白酶-2与乳腺癌的研究进展

乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤之一.肿瘤细胞的侵袭和转移是影响患者预后十分重要因素.近几年的研究表明,基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)在肿瘤的侵袭和转移中起着极其重要的作用.本文结合近些年来国内外报道的关于MMP-2在乳腺癌中研究的文献,综述MMP-2在乳腺癌的研究状况,展望未来的研究方向.流行病学资料显示,2010年全世界乳腺癌发病率排在女性恶性肿瘤发病率的首位[1].我国女性乳腺癌的发病率表现出持续快速的增长的趋势,年增长率远远高于世界的平均水平[2].肿瘤细胞的转移潜能和侵袭性生长为乳腺癌顽固性和难治性的根本原因.阐明乳腺肿瘤侵袭、转移的机制,建立阻断途径,就有希望根治乳腺癌.近几年来,对乳腺癌研究热点之一就是基质金属蛋白酶(MMPs)在乳腺癌的侵袭和转移过程中的作用,尤其是其家族中的MMP-2的作用,因其具有降解细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)、引起肿瘤转移的能力,故在乳腺癌中的研究也是较多的,综述如下.     

乳腺癌患者手术前后外周血基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂的动态监测

目的研究乳腺癌患者手术前后外周血中基质金属蛋白酶（MMP-9）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1）含量与肿瘤进展的关系及其意义。方法采用ELISA法测定乳腺癌患者手术前和手术后2周、1个月、6个月血浆MMP-9及TIMP-的浓度，并与健康对照组比较。结果乳腺癌患者术前外周血MMP-9和TIMP-1浓度显著高于健康对照组（P〈0．05），其浓度与肿瘤TNM分期呈正相关（P〈0．05）；手术后2周、1个月、6个月血浆MMP-9、MMP-9／TIMP-1比值较手术前明显下降（P〈0．05）。结论乳腺癌患者外周血中MMP-9和TIMP-1浓度与肿瘤的进展密切相关。动态监测血浆中MMP-9和TIMP-1浓度变化，对于乳腺癌患者的病情监控可提供一定的参考。     

不稳定性心绞痛患者血清基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9水平测定

目的:测定不稳定性心绞痛(UA)患者血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平,探讨MMP-2、MMP-9对UA的预测判断价值.方法:连续选取住院患者UA组26例,稳定性心绞痛(SA)组21例,均于入院第2天清晨空腹采取肘静脉血5ml,双抗体夹心酶联免疫(ELISA)法测定MMP-2、MMP-9.结果:UA组血清MMP-2、MMP-9水平明显高于SA组和对照组(P＜0.01).SA组血清MMP-2、MMP-9水平亦高于对照组(P＜0.01).结论: MMP-2、MMP-9对冠脉斑块的不稳定或破裂起重要作用,可能对不稳定心绞痛的发生具有一定的预测判定价值.     

基质金属蛋白酶-2和-9在口腔癌中的表达

口腔癌是头颈部常见恶性肿瘤，其发病率近年来有逐渐增加的趋势，口腔癌恶性程度高多呈浸润性生长，且易发生转移。基质金属蛋白酶（matrix etalloproteinases，MMPs）是一类以锌为辅助因子的蛋白酶家族，在体内主要降解构成细胞外基质的主要成分的胶原、层连接蛋白以及黏蛋白等物质，在肿瘤浸润和转移中起重要作用。本实验通过免疫组化S-P染色法对口腔癌及癌旁组织进行MMP-2和MMP-9的检测，研究MMP-2和MMP-9对口腔癌的浸润、转移的影响。     

基质金属蛋白酶-9在乳腺癌组织中的表达及生物学意义

目的 研究基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达及其与肿瘤临床病理参数之间的关系.方法 采用免疫组织化学方法 检测109例乳腺癌组纵和60例乳腺良性肿瘤组织中的MMP-9的表达并对结果 进行分析.结果 ①109例乳腺癌组织中MMP-9的表达率是40.4%(44/109),明显高于良性乳腺肿瘤(0.0%),两者比较差异有统计学意义(P<0.01).②MMP-9的表达与病理分级以及临床分期密切相关,随肿瘤直径增大以及肿瘤分期的增加,MMP-9蛋白的阳性表达率也明显增加,差异有统计学意义(P<0.05).结论 MMP-9蛋白在乳腺癌组纵中高表达与乳腺癌局部浸润及预后密切相关,可作为判断乳腺痛预后的乖要指标.     

血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-2在乳腺癌中的表达及其相关性的意义

目的研究血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和基质金属蛋白酶-2（matrix metal proteinase-2，MMP-2）在乳腺癌中的表达及其相关性，并探讨其意义。方法2006年1月至2006年12月在福建医科大学附属协和医院行乳腺癌改良根治术患者20例术后石蜡包埋组织，应用免疫组织化学方法检测VEGF、MMP-2的表达情况，另选取同期20例正常乳腺组织作为对照。结果乳腺癌组织中VEGF与MMP-2的阳性表达率分别为65％（13／20）与60％（12／20），与正常组织相比差异均有统计学意义（P〈0．01）；且VEGF与MMP-2的表达密切相关（kappa=0．894，P〈0．01）。结论VEGF和MMP-2在乳腺癌组织中表达明显增高，且存在显著相关性，二者在乳腺癌发生发展中起着重要的作用。     

肝癌组织中基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子的表达及临床意义

目的 探讨基质金属蛋白酶2（ MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）和血管内皮生长因子（VEGF）在肝癌组织中的表达及其临床意义.方法 采用免疫组化SP法检测80例肝癌组织中MMP-2、MMP-9和VEGF表达情况,并以30例正常肝组织作为对照.结果 肝癌组织中MMP-2、MMP-9和VEGF表达均显著高于正常肝组织（x2=8.752,7.951,6.812,均P＜0.05）.肝癌患者中Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移患者的MMP-2、MMP-9和VEGF阳性表达率分别高于Ⅰ～Ⅱ期和无淋巴结转移患者（x2 =6.124,5.262,5.834,5.653,5.932,6.785,均P＜0.05）.结论 肝癌组织中MMP-2、MMP-9和VEGF的表达水平明显升高,它们在肝癌的浸润转移中起到了重要的作用,可作为反映肝癌进展的生物学指标.     

乳腺癌血管生成拟态及其与基质金属蛋白酶-2表达的相关性研究

目的 探讨乳腺癌中是否存在血管生成拟态(VM),并通过研究其与基质金属蛋白酶-2(MMP-2)表达的相关性,初步探讨VM形成的机制.方法 选取女性乳腺癌的石蜡标本共146例作为试验组,再选取20例女性乳腺的良性病变作为对照组,进行过碘酸雪夫氏反应以及CD34的双重染色,观察VM是否存在,再对VM阳性者和阴性者均进行MMP-2染色,比较二者相互关系.结果 VM的阳性表达与肿瘤大小、病理分级和淋巴结转移有关(P＜0.05).高分化和中低分化乳腺癌组织中VM的阳性率比较,差异有统计学意义(P＜0.05).在有淋巴结转移的乳腺癌组织中及无淋巴结转移的乳腺癌组织中VM的阳性率比较,差异有统计学意义(P＜0.05).MMP-2在乳腺癌组织中表达阳性率与乳腺良性病变比较,差异有统计学意义(P＜0.05).MMP-2在乳腺癌组织中的阳性表达率与病理学分级、淋巴结转移有关.高分化的乳腺癌组织MMP-2阳性率和中低分化乳腺癌组织比较,差异有统计学意义(P＜0.05).有淋巴结转移的乳腺癌组织MMP-2阳性率和无淋巴结转移的乳腺癌组织比较,差异有统计学意义(P＜0.05).MMP-2在VM阳性组中阳性表达率显著高于阴性组,二者在乳腺癌组织中的表达呈正相关性(r=0.550,P＜0.05).结论 乳腺癌是中存在VM的,MMP-2表达同VM具有相关性.     

甲状腺乳头状癌组织中基质金属蛋白酶-2表达与微血管密度的关系

目的研究甲状腺乳头状癌组织中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达及与微血管密度（MVD）的关系。方法应用免疫组织化学S-P法观察90例甲状腺肿瘤（其中甲状腺腺瘤35例,甲状腺乳头状癌55例）石蜡包埋组织中的MMP-2、CD34表达。并在CD34染色切片上检测MVD。结果在甲状腺乳头状癌组织中MMP-2阳性表达率（67.3%）明显高于甲状腺腺瘤（28.6%）,差异有统计学意义（P〈0.05）。甲状腺乳头状癌组织中的MVD的平均值（62±4）个/HP明显高于甲状腺腺瘤（45±3）个/HP,差异有统计学意义（P〈0.05）。MMP-2阳性表达组MVD平均值（68±4）个/HP明显高于MMP-2阴性表达组（45±4）个/HP,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 MMP-2可能通过促进甲状腺乳头状癌间质血管生成,促进肿瘤的侵袭和转移,并可能成为判定甲状腺乳头状癌生物学行为和预后的指标。     

基质金属蛋白酶-2在胃癌中的表达及意义

目的 研究基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在胃癌中的表达与胃癌侵袭转移的关系。方法 采用免疫组化SP法检测60例胃癌组织，20例正常胃组织中MMP-2的表达。结果 胃癌组织中MMP-2的阳性表达率为66．7％，淋巴转移组与无转移组之间差异有统计学意义（P〈0．05），MMP-2的表达与胃癌的病理相关（P〈0．05）。结论 MMP-2在胃癌生长、侵袭和转移过程中起着重要的作用，可作为反映胃癌的生物学行为的一个参考指标。     

CXCR4、MMP-9在乳腺癌组织中的表达及其意义

目的探讨趋化因子受体4(CXCR4)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法采用免疫组织化学方法检测59例乳腺癌组织、20例癌旁正常乳腺组织中CXCR4、MMP-9的表达及分布,RT-PCR技术检测乳腺癌及癌旁正常乳腺组织中CXCR4mRNA表达。结果乳腺癌组织中CXCR4、MMP-9阳性表达率分别为66.1%、62.7%,高于癌旁正常乳腺组织的0、15.0%(P<0.05)。CXCR4和MMP-9表达均与肿瘤的淋巴结转移密切相关(P<0.05),且两者表达呈正相关(rs=0.410,P<0.01)。结论 CXCR4、MMP-9在乳腺癌组织中高表达,并与淋巴结转移相关;联合检测乳腺癌组织中CXCR4、MMP-9的表达有助于判断其预后。     

螺旋CT和基质金属蛋白酶-9诊断食管癌浸润和转移的价值比较

目的 比较螺旋CT扫描和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)检测对肿瘤细胞浸润和转移的判断价值.方法 对38例食管癌患者进行螺旋CT检查,并用免疫组织化学法检测肿瘤组织中MMP-9的表达,比较两种方法 的检查结果 .结果 病理确诊12例患者邻近组织受侵,螺旋CT检查出11例、MMP-9诊断出13例;病理确诊13例患者淋巴结发生转移,螺旋CT检查出12例、MMP-9诊断出16例;螺旋CT和MMP-9判断邻近组织是否受侵、淋巴结发生转移的阳性率、敏感度、准确度、特异度和诊断符合率差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 螺旋CT检查是食管癌诊断的重要手段,在判断肿瘤浸润和转移方面具有不可替代的优势.     

MMP-9/TIMP-1与肝癌侵袭转移及病毒抗原表达的相关性研究

目的:探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制剂-1(TIMP-1)在人肝癌及癌旁组织中的表达和肝癌生物学行为及病毒抗原表达之间的关系。方法:应用免疫组织化学法(SP)研究40例肝癌及癌旁组织中MMP-9、TIMP-1和HBsAg、HCV抗原的表达。结果:MMP-9在肝癌和癌旁组织表达阳性率分别为70.25%和75%,癌组织明显减低(P<0.01)。TIMP-1在肝癌组织和癌旁组织中的表达阳性率分别为57.5%和62.5%,肝癌中的表达较癌旁肝组织表达减低,但差异无显著性。转移组癌及癌旁组织MMP-9的表达显著高于无转移组(P<0.05);而TIMP-1则明显低于无转移组(P<0.05)。肝癌、癌旁组织MMP-9、TIMP-1表达随着无病毒感染、单一病毒感染、双重感染分组而增高,且MMP-9表达与病毒抗原表达明显相关(P<0.05)。HBsAg、HCV虽可在癌组织及癌旁组织表达,但有一定差异:HBsAg主要在癌旁组织表达(70%),高于癌组织表达(27.5%);而HCV在癌组织表达(27.5%)与癌旁组织表达(30%)水平相当。结论:MMP-9、TIMP-1在肝癌及癌旁组织中的表达明显增高,可能对于判断肝癌的侵润、转移有重要价值;HBV、HCV感染可能与MMP-9表达增加有关。     

MMP-2和MMP-9在Hp阳性的脑梗死患者血清中的表达

目的探讨幽门螺杆菌（Hp）感染阳性的脑梗死（CI）患者血清中MMP-2和MMP-9的表达情况。方法选取2012年1月-2014年3月在菏泽市立医院神经内科住院的CI患者100例,患者均经头颅CT检查、颈动脉造影检查并结合病史确诊,同时选取无CI体征的健康体检者100例为对照组,用ELISA法测定两组的Hp细胞毒素相关基因蛋白（Hp-CagA-IgG）,比较各组的Hp-CagA-IgG阳性率。再把Hp-CagA-IgG阳性的CI患者分为Hp重度感染CI组、Hp轻度感染CI组,把对照组中Hp-CagA-IgG阴性的受试者作为Hp阴性对照组。用ELISA法测定MMP-2、MMP-9,比较各组的MMP-2、MMP-9。结果 CI组的Hp-CagA-IgG阳性率为72.1%,明显高于对照组的44.6%（P〈0.01）。Hp重度感染CI组的MMP-2为（373±126）μg/L、MMP-9为（399±137）μg/L,Hp轻度感染CI组的MMP-2为（267±139）μg/L、MMP-9为（316±132）μg/L,均明显高于Hp阴性对照组（P〈0.01）;Hp重度感染CI组与Hp轻度感CI组的MMP-2、MMP-9比较,差异有统计学意义（P〈0.01）。结论 Hp感染能使CI患者的MMP-2和MMP-9表达量增高,从而使其发生CI的概率增高。     

人乳头状瘤病毒感染与乳腺癌的关系及与P16蛋白表达的相关性研究

目的检测乳腺良恶性肿瘤中人乳头状瘤病毒(HPV)16/18DNA和P16蛋白的阳性率,分析HPV16/18感染与抑癌基因P16蛋白表达的相关性以及HPV16/18感染与乳腺癌临床病理特征的相关性。方法对2008年1月至12月山西医科大学第一医院普外科手术切除的35例乳腺癌组织、35例癌旁组织、30例乳腺纤维腺瘤组织以及30例乳腺纤维瘤旁正常组织进行HPV16/18DNA分子原位杂交和P16蛋白免疫组织化学检测。结果乳腺癌组织中HPV16/l8的阳性率为71%,与纤维瘤组织和瘤旁正常组织相比,差异均具有统计学意义;HPV16/18在乳腺癌组织中的表达与腋淋巴结转移呈正相关(r=0.152,P=0.021),与患者月经状况、肿瘤大小无关;HPV16/18DNA和P16蛋白在乳腺癌组织中的表达呈负相关(r=-0.662,P=0.000)。结论 HPV在乳腺癌组织中高表达,对乳腺癌的发生具有病因学意义。HPV感染与乳腺癌发生腋窝淋巴结转移呈正相关,可以作为评价乳腺癌发展和预后的指标。HPV感染与抑癌基因P16的失活在乳腺癌中呈负相关,二者可能在乳腺癌的发病中相互作用,共同影响乳腺癌的发生发展。     

sST2 MMP-2 MMP-9与急性心肌梗死并发心力衰竭患者预后的相关性

目的 探讨血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）和基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9水平与急性心肌梗死（AMI）并发心力衰竭（HF）患者预后的相关性。方法 选取2017年5月至2018年5月在海南省第三人民医院住院的AMI患者149例,记录患者入院后相关数据,检测入院时血清sST2、MMP-2、MMP-9水平,根据住院期间是否并发HF分为HF组（54例）和无HF组（95例）,出院后随访12个月,根据是否出现恶性HF、心源性死亡等将AMI并发HF患者分为预后不良组（n=16）和预后良好组（n=38）,比较HF组和无HF组以及预后不良组和预后良好组血清sST2、MMP-2、MMP-9水平,并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析sST2、MMP-2、MMP-9对AMI并发HF患者预后的预测价值。结果 HF组血清sST2、MMP-2、MMP-9水平均高于无HF组,差异有统计学意义（P<0.05）;HF组不良事件发生率为29.63%（16/54）,预后不良组血清sST2、MMP-2、MMP-9水平均高于预后良好组,差异有统计学意义（P<0.05）;sST2、MMP-2、MMP-9预测AMI并发HF患者预后的曲线下面积（AUC）分别为0.888、0.938、0.715。结论 AMI并发HF患者血清sST2、MMP-2、MMP-9明显增高,高水平血清sST2、MMP-2、MMP-9可能提示患者预后不良,sST2、MMP-2、MMP-9对患者预后有较好的预测价值。     

依那普利对肾陛高血压大鼠脑缺血再灌注后脑组织基质金属蛋白酶-2、-9表达的影响

目的 通过观察血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）依那普利对肾性高血压大鼠脑缺血再灌注后脑组织基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9表达的影响,探讨依那普利的脑保护机制.方法 Wistar雄性大鼠28只,随机分为高血压组和正常血压组.前组采用狭窄肾动脉方法建立肾性高血压大鼠模型,再随机分为依那普利组（Y）和缺血再灌注组（HIR）,分别采用依那普利2 mg/kg和0.9%氯化钠注射液进行灌胃治疗;正常血压组再分为假手术组（N）和缺血再灌注组（IR）,分别行假手术和缺血再灌注处理.采用大脑中动脉线栓法造成大脑缺血再灌注模型,缺血时间为2 h,再灌注22 h.采用免疫组织化学技术检测脑组织MMP-2和MMP-9的表达,用图象分析仪测定灰度值.结果 与N组比较,IR组MMP-2、MMP-9灰度值明显增高（P＜0.01）;与IR组比较,HIR组MMP-2、MMP-9灰度值增高（P＜0.05）;与HIR组比较,Y组MMP-2、MMP-9灰度值减少（均P＜0.01）.结论 高血压加重缺血再灌注后脑组织MMP-2和MMP-9的表达;依那普利能明显抑制脑组织MMP-2和MMP-9的表达.     

宫颈癌组织中CDK1的表达及其与HPV_(16/18)感染的相关性

目的研究CDK1在宫颈癌组织中的表达及其与HPV16/18感染的相关性,以探讨宫颈癌的发生机制,进一步寻找有利于宫颈癌诊断的新的分子标志物,以指导其诊断与预后。方法采用免疫组织化学方法对50例宫颈癌石蜡标本、宫颈上皮内瘤样病变CI NⅠ20例、CI NⅡ~Ⅲ20例、正常宫颈组织20例进行CDK1的检测,同时采用PCR技术检测HPV16/18感染情况。结果①在宫颈癌组织中CDK1的阳性率高于CI N和正常宫颈组织,差异有统计学意义(P<0.05),且CDK1阳性表达率与病理分级有关,差异有统计学意义(P<0.05),CDK1阳性表达率与淋巴结转移、临床分期和年龄分组无关(P>0.05)。②HPV16/18在正常宫颈组织、CI N和宫颈癌中的阳性率逐渐升高,差异有统计学意义(P<0.05),但与年龄、临床分期、病理分级、淋巴结转移无关(P>0.05)。③CDK1与HPV16/18感染无关(rs=0.145,P>0.05)。结论宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌组织中CDK1表达的改变以及HPV16/18感染互相作用,共同影响CI N的发展及宫颈癌的发生。CDK1的异常表达与宫颈癌的恶变程度有关,可作为宫颈癌筛查、预后判断的有利指标。     

血清中MMP-2和MMP-9与乳头状甲状腺癌的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶 2 (MMP-2) 及基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 与乳头状甲状腺癌的关系.方法 采用酶联免疫吸附法测定30例健康对照组和30例甲状腺良性结节患者及23例乳头状甲状腺癌患者血清中的MMP-2和MMP-9的水平,分析其与乳头状甲状腺癌之间的关系.结果 乳头状甲状腺癌组血清中MMP-2、MMP-9的水平显著高于甲状腺良性结节患者组和健康对照组(P＜0.01).甲状腺良性结节患者组和健康对照组之间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 血清中MMP-2、MMP-9水平的检测对乳头状甲状腺癌患者有重要的临床意义,可作为甲状腺患者手术前的重要评估方法.