Wnt/β-catenin信号通路与肝癌发生发展的研究进展

已有研究表明肝癌的发生发展与多种信号通路有关.其中,Wnt配体/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路参与肝脏疾病进展的所有阶段,从最初的肝损伤到炎症、纤维化、肝硬化以及肿瘤的发生及进展均有所参与.异常的Wnt/β-catenin信号会促进包括癌症在内的不同肝脏疾病的发生和进展.在这篇综述中,我们将在介绍W...     

Wnt/β-catenin信号通路在肝癌中的研究进展

肝癌的发病机制复杂,细胞信号途径转导对其发生、发展起着至关重要的作用,目前倍受关注的是Wnt/β-catenin转导途径。已经发现Wnt/β-catenin信号通路主要通过激活其下游靶基因而导致肝癌的发生与发展。研究Wnt信号通路的调节因子及各信号通路之间的相互作用,深入探讨肝癌发生、发展及转移的机制,为寻找新的肝癌标志物和治疗靶点提供理论依据。现对肝癌中的Wnt信号异常作一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路在肝癌发病机制中作用的研究

Wnt/β-catenin信号通路也称Wnt经典信号通路,参与调控细胞分化、癌变、凋亡及机体免疫、应激等多种病理生理过程。有研究表明Wnt信号通路与肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生相关。深入研究Wnt/β-catenin信号通路在肝癌发病中的作用,将有助于进一步揭示肝癌的发病机制,为肝癌的防治提供新的可能途径及干预靶点。     

以β-catenin为中心的Wnt信号通路在消化道肿瘤发生中的作用

Wnt家族基因编码一组糖蛋白信号分子,这些糖蛋白分子激活的信号通路在人类不同肿瘤中的作用是相互交织的.β-catenin是Wnt信号通路正向调节重要效应物,其胞质内降解的失调及核内累积激活一系列靶基因的转录导致肿瘤的发生.这个过程中许多成分质和量的改变与临床不同病理指标有关,了解这条通路在肿瘤发生过程中具体的分子机制有助于为临床诊断提供依据,为早期干预治疗提供方法.     

去卵巢对大鼠Wnt/β-catenin信号通路的影响

目的探索去卵巢对大鼠Wnt/β-catenin信号通路的影响。方法将20只3月龄SD雌性大鼠随机分为去势组和正常对照组,每组10只。去势组大鼠行双侧卵巢切除术,正常对照组大鼠不作任何处理。去除卵巢12 w后,取血检测血清雌二醇、骨源性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶水平;取左股骨进行骨密度检测;取右股骨骨髓检测低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)和β-catenin mRNA和蛋白表达。结果去势组大鼠血清雌二醇水平较正常对照组显著下降(P<0.01),骨源性碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶水平较正常对照组显著增高(P<0.01);去势组大鼠骨密度比正常对照组显著降低(P<0.01);去势组的β-cantenin mRNA和蛋白表达比正常对照组显著增高(P<0.05),尽管去势组的LRP5 mRNA和蛋白表达比正常对照组增高,但差异没有统计学意义。结论大鼠去卵巢12 w后Wnt/β-catenin信号通路被激活。     

Wnt/β-catenin信号通路和消化系肿瘤的相关性研究

Wnt/β-catenin信号通路在生物发育、细胞转运及细胞凋亡等生命过程中发挥重要的作用,其异常活化与肿瘤的发生、发展有关。现就Wnt/β-catenin信号通路与常见消化系肿瘤的相关研究作一概述,为消化系肿瘤的诊治提供依据。     

Wnt/β-catenin信号通路在糖尿病创面难愈中的作用

目的 探讨Wnt/β-catenin信号途径在糖尿病创面难愈中的作用.方法 在1型糖尿病大鼠制作背部皮肤缺损,分为对照组、糖尿病组、氯化锂组和表皮生长因子(EGF)组,观察背部创面愈合情况及β-catenin表达变化.结果 伤后各组大鼠创面未见感染征象.对照组、氯化锂组及EGF组大鼠与糖尿病组大鼠相比,创面愈合时间短,创面愈合率高,伤腔容积缩小显著,肉芽组织成熟,且β-catenin阳性细胞率高,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).结论 Wnt/β-catenin信号通路参与了糖尿病大鼠创面愈合过程.

Abstract：

Objective To investigate the role of Wnt/β-catenin signaling pathway in impaired wound healing of diabetes mellitus.Methods The back skin defect was produced in rats with type1diabetes.All of these rats were divided into normal group, diabetes group, lithium chloride group, and epidermal growth factor (EGF) group.The back wound healing and β-catenin expression were observed.Results There were no signs of infection in the wound of rats after injury.Compared with diabetic group, the wound healing time was shorter,wound healing rate was higher, wound cavity volume was smaller, granulation tissue was more mature, and β-catenin positive cell rate was higher in normal group, lithium chloride group, and EGF group(P＜0.05 or P＜0.01).Conclusions Wnt/beta-catenin signaling pathway is involved in the process of wound healing in diabetic rats.     

Wnt/β-catenin信号通路在七氟醚诱导术后认知障碍中的作用机制

目的:探讨通过激活Wnt/β-catenin信号通路抑制炎症反应对七氟醚诱导的老年大鼠术后认知障碍(POCD)的影响。方法:将60只雄性大鼠随机分为对照组(C组)、3%七氟醚组(S组)、氯化锂(LiCl)+3%七氟醚组(LiCl+S组),每组20只。S组、LiCl+S组吸入3%七氟醚6 h, C组吸入空氧混合气体6 h, LiCl+S组于吸入七氟醚前连续5 d腹腔注射LiCl 2 mmol/kg,每日1次。七氟醚麻醉结束后24 h,随机取每组10只大鼠,采用Morris水迷宫实验检测老年大鼠认知功能,前4 d进行定位航行实验,第5天进行空间探索实验。水迷宫实验结束后立即处死大鼠,采用苏木精-伊红(HE)染色法观察海马组织病理形态学改变。七氟醚麻醉结束后24 h,取每组剩余10只大鼠立即处死,采用蛋白免疫印迹法(Western Blot)法检测海马区肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、β-catenin及磷酸化糖原合酶激酶3β(p-GSK-3β)蛋白表达水平。结果:与C组相比,S组和LiCl+S组水迷宫实验第2天、第3天、第4天逃避潜伏期明显延长(P<0.0...     

Wnt/β-catenin信号通路调控慢性阻塞性肺疾病肺部修复的研究进展

<正>慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的、可预防和可治疗的疾病,其特征在于呼吸道症状持续存在,气道和(或)肺泡异常引起的气流受限,通常是由于长期暴露于有毒颗粒或气体造成的~([1])。研究显示2014～2015年中国COPD总体患病率估计为13.6%,表明该病已成为一个重大的公共卫生问题~([2])。除了终末期疾病的高发病率外,COPD严重限制了患者的生活质量,带来巨大的医疗、经济和社会负担~([3])。气道持续暴露于香烟烟雾和(或)尼古丁气体等有毒试剂     

抑制Wnt/β-catenin信号通路可减轻脓毒症急性肺损伤

摘要 目的：探讨抑制Wnt/β-catenin信号通路对脓毒症急性肺损伤(ALI)的影响。方法：选取（250±10）g健康成年SD雄性大鼠50只,随机分为3组：对照组10只、脓毒症ALI组（CLP组）20只、脓毒症ALI治疗组（CLP+XAV939组）20只。统计各组大鼠体重下降率及死亡率,取肺组织观察肺组织病理学变化,通过蛋白印迹法（WB）、免疫组化（IHC）、免疫荧光(IF)、实时定量PCR等技术检测Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白（TNF-α、β-catenin、Cyclin D 、LRP5/6）表达在3组之间的差异性。结果：CLP组48h内死亡率为40%,而对照组和CLP+XAV939组无大鼠死亡。对照组大鼠术后48h体重无变化,而CLP组大鼠体重下降20%,CLP+XAV939组下降10%。组织病理学表现,对照组可见完整的肺泡结构,未见炎症细胞浸润;CLP组见肺泡水肿和塌陷,肺泡间隔增厚增宽并有大量炎症细胞浸润,肺血管充血明显;CLP+XAV939组可见基本完整的肺组织结构,炎症细胞数量及分部范围较CLP组减小。WB显示,与对照组比较,CLP组、CLP+XAV939组Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白表达量上升,且CLP组高于CLP+XAV939组（P<0.01或P<0.05）。 实时定量PCR示,CLP组β-cateninmRNA表达量较对照组增高（P<0.05）,CLP+XAV939组与对照组无差异。 IHC示,与对照组比较,CLP组和CLP+XAV939组肺内多种细胞内β-catenin蛋白表达量明显增多,且CLP组多于CLP+XAV939组（P<0.05）。IF示,与对照组比较,CLP组和CLP+XAV939组肺内LRP5/6表达量明显升高,且CLP组高于CLP+XAV939组（P均<0.05）。结论：Wnt/β-catenin信号通路参与脓毒症ALI过程,腹腔注射XAV939抑制Wnt/β-catenin信号通路可减轻ALI。     

Wnt/β-catenin信号通路抑制剂对脑胶质瘤细胞迁移的影响

目的探讨Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路抑制剂对脑胶质瘤细胞迁移能力的影响。方法抑制组用浓度为20μmol/L的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂FH535处理脑胶质瘤U251细胞,对照组细胞中不加入抑制剂。培养48 h后,噻唑蓝(MTT)检测各组细胞的存活率,细胞划痕实验检测各组细胞的迁徙率,Transwell小室检测各组细胞迁移的数目,用Western印迹法检测细胞中β-连环蛋白(β-catenin)、C-myc、基质金属蛋白酶(MMP)-9、MMP-2蛋白的表达水平。结果抑制组细胞存活率、细胞迁移数目、迁徙率和MMP-9、MMP-2蛋白水平与对照组相比明显降低(P<0.01)。抑制组细胞中β-catenin、C-myc水平明显低于对照组(P<0.01)。结论 Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能够抑制脑胶质瘤细胞增殖、迁徙及迁移能力。     

Wnt/β-catenin通路相关蛋白在乙型肝炎肝纤维化进程中的临床意义

目的:探讨Wnt/β-catenin通路相关蛋白在乙型肝炎肝纤维化进程中的变化。方法:选取275例患者,包含HBV携带者或非活动性乙肝表面抗原(HBsAg)携带者(HBV组,n=130例)和慢性乙型肝炎患者(n=145例)。根据肝活检病理学评估,慢性乙型肝炎患者中29例患者未发生肝纤维化(CHB组),另116例患者发生肝纤维化(肝纤维化组)。比较肝纤维化组不同肝纤维化分期(S0～S4)和炎症分级(G0～G4)患者血清Wnt/β-catenin通路相关蛋白水平。受试者工作特征(ROC)曲线分析血清标志物诊断不同肝纤维化分期的最佳切割点。多元Logistic线性回归模型分析血清标志物与肝纤维化进展的关系。结果:与HBV组和CHB组比较,肝纤维化组患者血清Wnt-3a、Wnt-5a、β-catenin、Wnt诱导分泌蛋白-1(WISP-1)水平升高,同时Wnt信号通路抑制分子Dickkopf-1(DKK-1)水平降低(均P<0.05)。与S1～S2期患者比较,S3～S4期患者血清Wnt-5a、WISP-1水平升高,且血清DKK-1水平降低(均P<0.05)。此外炎症分级G4级患者...     

根皮素对结肠癌细胞增殖、凋亡及Wnt/β-catenin信号通路的影响

目的 探究根皮素对结肠癌SW480细胞增殖、凋亡及Wnt/β-catenin信号通路的影响。方法 设置对照组、低浓度组(25μmol/L根皮素)、中浓度组(50μmol/L根皮素)、高浓度组(100μmol/L根皮素)、高浓度+LiCl组(100μmol/L根皮素+20 mmol/L Wnt激活剂),MTT法检测SW480细胞活力;克隆形成实验检测SW480细胞增殖情况;流式细胞术检测SW480细胞凋亡情况;Western blotting检测SW480细胞中增殖、凋亡及通路相关蛋白表达情况。结果 相较于对照组,低浓度组、中浓度组、高浓度组SW480细胞存活率、c-Myc、Cyclin D1、β-catenin、p-GSK-3β/GSK-3β水平显著降低,克隆细胞数减少而细胞凋亡率、Caspase-3、Bax表达水平显著提高(P<0.05),呈剂量依赖性;与高浓度组相比,高浓度+LiCl组细胞存活率、c-Myc、CyclinD1、β-catenin、p-GSK-3β/GSK-3β水平显著提高,克隆细胞数增加而细胞凋亡率、Caspase-3、Bax表达水平显著降低(P<0.0...     

基于Wnt/β-catenin信号通路探讨膝痹康方在兔膝骨性关节炎模型中的作用机制

目的 探讨膝痹康方治疗兔膝骨性关节炎(KOA)的作用机制。方法 将30只大白兔随机分成空白组、模型组、塞来昔布组、膝痹康方低剂量组和膝痹康方高剂量组,每组6只。除去空白组以外,其他4组采用膝关节内注射木瓜蛋白酶方法建立KOA兔模型,模型制备成功后各药物组分别进行干预,4 w后,取兔血清及膝关节软骨组织,使用苏木素-伊红(HE)染色法观察关节软骨,染色酶联免疫吸附试验(ELISA)检测兔血清中的白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α含量,Western印迹检测关节软骨中Wnt3a、β-连环蛋白(catenin)、B细胞淋巴瘤(Bcl)-2、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白表达水平。结果 与模型组比较,膝痹康方高、低剂量组、塞来昔布组明显改善膝关节软骨损伤,兔血清中IL-1β、IL-6和TNF-α表达、兔关节软骨组织中Wnt3a、β-catenin及Bax蛋白表达量显著降低,Bcl-2蛋白表达显著升高(均P<0.05)。结论 膝痹康方可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路及细胞凋亡延缓KOA炎性反应,减轻软骨破坏,从而缓解KOA兔模型的症状。     

Wnt／β-catenin信号通路在气道炎症性疾病中的研究进展

Wnt／β-catenin信号通路是一条依赖Wnt细胞外信号和β-连环蛋白（β—catenin）核内信号发挥作用的信号传导通路,在进化上相对保守,在胚胎发育和多种器官的生理、病理过程中发挥着重要作用。     

臭氧水疗法对KOA大鼠关节软骨及Wnt/β-catenin信号通路的影响

目的 探讨臭氧水关节腔联合穴位注射对膝关节骨性关节炎(KOA)大鼠关节软骨及Wnt/β-catenin信号通路的影响。方法 将48只SD大鼠随机分为空白组(12只)和造模组(36只)。造模组均给予右后下肢膝关节腔注射木瓜蛋白酶溶液制备KOA模型,造模结束后随机抽取空白组1只、造模组3只大鼠并处死,改良Mankin评分评价造模成功与否,将造模组大鼠随机分为模型组、生理盐水组、臭氧水组,每组11只。进行3 w治疗干预,取关节软骨并制备苏木素-伊红(HE)染色组织切片,光镜下观察并采用改良Mankin法评分;分别采用Western印迹和实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测大鼠关节软骨中Wnt3a、β-catenin、基质金属蛋白酶(MMP)-13蛋白及mRNA的表达。结果 与空白组相比,臭氧水组、生理盐水组、模型组软骨组织出现的病理变化逐渐加重,改良Mankin评分逐渐升高,Wnt3a、β-catenin、MMP-13蛋白及mRNA的表达逐渐升高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组、生理盐水组相比,臭氧水组出现的病理变化减轻,改良Mankin′s评分逐渐降低,Wnt3...     

Wnt/β-catenin通路抑制剂Wnt-C59对病理性心肌肥大的治疗作用及其机制

目的观察Wnt/β-catenin通路抑制剂Wnt-C59对病理性心肌肥大的作用并探讨这一过程的分子机制。方法 (1)动物实验:对8~10周龄(18~22g)的雄性C57B/L小鼠施行主动脉缩窄术(TAC)以诱导病理性心肌肥大。实验分4组:1对照组;2Wnt-C59组;3TAC模型组;4TAC+Wnt-C59组。(2)细胞实验:使用0.1μmol/L血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激新生大鼠心肌细胞(NRVM)诱导病理性心肌细胞肥大。实验分4组:1对照组;2Wnt-C59组;3AngⅡ模型组;4AngⅡ+Wnt-C59组。观察的实验指标:TAC术后4周小鼠的心脏质量/体质量、心功能、心肌细胞横截面面积;NRVM表面积、β-catenin核转位、β-catenin下游肥大相关基因C-myc、Cyclin-D1的mRNA表达量。结果 Wnt-C59明显降低由TAC所致的心脏质量/体质量增加[TAC+Wnt-C59:(6.02±0.48)比TAC:(7.45±1.15)mg/g,P0.05],改善心功能[射血分数:TAC+Wnt-C59:(59.29±4.61)%比TAC:(48.60±2.72)%,P0.05]。并减轻TAC诱导的心肌细胞横截面积增加。Wnt-C59明显减轻AngⅡ诱导的心肌细胞表面积增大,β-catenin入核[AngⅡ+Wnt-C59:(15.90±4.11)%比AngⅡ(25.27±6.69)%,P0.05]以及肥大基因C-myc、Cyclin-D1的高表达。结论 Wnt/β-catenin通路抑制剂Wnt-C59对病理性心肌细胞肥大具有保护作用,其机制可能是抑制β-catenin入核进而抑制其下游肥大基因C-myc、Cyclin-D1的转录。     

Galectin-3基因调控Wnt/β-catenin信号通路对肺癌细胞凋亡的影响

目的探讨半乳糖凝集素(Galectin)-3基因对肺癌细胞凋亡的影响及机制。方法将NC-siRNA、Galectin-3-siRNA1和Galectin-3-siRNA2转染人肺癌A549细胞,未转染任何的siRNA作为对照组,转染48 h后提取细胞中的蛋白,Western印迹检测各组细胞中Galectin-3蛋白表达;流式细胞仪检测细胞凋亡率;Western印迹检测酶切含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Cleaved caspase)3、β-链蛋白(catenin)、细胞周期蛋白(Cyclin)D1蛋白表达。结果 NC-siRNA组Galectin-3蛋白表达与对照组差异无统计学意义(P>0.05),Galectin-3-siRNA1、Galectin-3-siRNA2组Galectin-3蛋白表达均显著低于对照组(P<0.01),Galectin-3-siRNA1组的抑制效果更明显,选择作为后续研究;与对照组及NC-siRNA组比较,Galectin-3-siRNA组β-catenin、Cyclin D1蛋白表达显著降低,细胞凋亡率及Cleaved caspase3蛋白表达显著升高(P<0.01)。结论抑制Galectin-3在肺癌细胞中的表达可诱导细胞凋亡,其机制与抑制Wnt/β-catenin信号通路有关。     

肿瘤抑制基因7L通过Wnt/β-catenin信号通路抑制胰腺癌细胞生长的作用机制

目的 探讨肿瘤抑制基因(ST)7L对胰腺癌细胞增殖和凋亡能力的影响及其作用机制。方法 收集胰腺癌患者及健康体检者血浆标本各22例,同时收集胰腺癌组织和癌旁组织标本13对。将ST7L过表达质粒及空白质粒分别转染胰腺癌细胞作为ST7L组和对照组,将ST7L敲降质粒及空白质粒分别转染胰腺癌细胞作为si-ST7L组和si-NC组。采用实时荧光定量(qRT)-PCR检测临床样本中ST7L的表达水平;采用Western blot检测胰腺癌细胞系中ST7L的表达水平;采用细胞计数试剂盒8(CCK-8)法检测细胞增殖情况,流式细胞仪检测细胞凋亡情况,Western blot检测相关蛋白表达水平并分组进行比较。结果 胰腺癌患者血浆ST7L表达水平明显低于健康对照者,胰腺癌组织中ST7L的表达水平显著低于对应癌旁组织;ST7L在胰腺癌细胞系PANC-1、AsPC-1、PaCa-2中的表达水平均明显低于胰腺导管正常细胞H6C7(P<0.05)。ST7L组及对照组细胞24 h、48 h、72 h及96 h的增殖能力均依次升高,ST7L组细胞24 h、48 h、72 h及96 h的增殖能力均明显低于同期对...     

Wnt/β-catenin抑制剂XAV939对心肌梗死大鼠心肌纤维化的影响

目的 探究Wnt/β-catenin信号通路抑制剂XAV939对心肌梗死大鼠心肌纤维化的影响.方法 选取60只无特定病原体级3周龄SD大鼠,采用随机数字表法分为假手术组、模型组和抑制剂组,每组20只.除假手术组外各组采用结扎左冠状动脉前降支,制成心肌梗死大鼠模型;抑制剂组从造模后第10天开始腹腔注射Wnt/β-cate...