四氢喹啉类NMDA受体拮抗剂的3D-QSAR研究

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂用于治疗患者的疼痛,常用于缓解癌痛,近期文献中报道了NMDAR信号通路可以促进肿瘤生长和侵袭的能力,目的:本文中运用3D-QSAR建模的方法对NMDAR拮抗剂进行构效关系分析并对其化合物结构进行优化改造。方法:基于共同骨架对分子进行叠合,并在此基础上采用Sybyl-X2.1中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块建立了Co MFA和Co MSIA模型。结果:其中,基于公共骨架叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数中最佳结果如下所示,Co MFA:Q~2=0.691,R~2=0.995,F=511.269,SEE=0.083;Co MSIA:Q~2=0.715,R~2=0.998,F=1396.317,SEE=0.051,(Q~2为交叉验证系数,R~2为非交叉验证系数)。结论:数据证明模型具有较好的预测能力,可以较好地指导四氢喹啉类NMDAR拮抗剂的设计和改造,得到活性更好地化合物。     

基于Topomer CoMFA方法的2-哌嗪基噻唑羟肟酸类化合物的三维定量构效关系研究

组蛋白去乙酰化酶是分子靶向抗肿瘤药物的一个重要靶点,目前大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂都属于羟肟酸类化合物。本实验利用Tripo公司的Sybyl-X软件包,采用Topomer CoMFA方法对2-哌嗪基噻唑类羟肟酸类化合物进行了三维定量构故关系分析(3D-QSAR):首先选择在该系列化合物都含有的哌嗪环与噻唑环之间做切割,生成含有公共骨架的R1基团和R2基团,再利用计算机分别自动叠合R1基团和R2基团,并计算立体场和静电场大小,最后得到了该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的3D-QSAR模型,q~2=0.561,r~2=0.870。该模型预测结果良好,可以用于设计新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂。     

2,5-二酮哌嗪类微管蛋白抑制剂的3D-QSAR研究

微管蛋白对细胞增殖极为重要,现已成为抗癌药物研发的重要靶标之一。针对53个以2,5-二酮哌嗪为基本骨架的微管蛋白抑制剂,分别运用比较分子力场分析(CoMFA)以及比较分子相似性指数分析(CoMSIA)2种经典方法进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并依次建立了相关的模型。CoMFA模型的交叉验证系数q~2为0.642,相关系数r~2为0.996:CoMSIA模型的q~2和r~2,分别为0.725,0.908。模型具有较好的预测能力和较强的稳定性。3D-QSAR模型三维等势图揭示了一些结构特征与抑制活性的关系。我们希望这些研究为该类药物今后的设计和筛选提供可靠的理论依据。     

NMDA受体非竞争性拮抗剂的3D-QSAR研究

NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)的一亚型,对谷氨酸的神经兴奋毒性起关键性作用,因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已引起广泛重视。本研究选用NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物(QXs)为研究对象,采用比较分子场分析法(CoMFA)建立34个NMDA受体拮抗剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。此CoMA模型的交叉验证相关系数(q~2)0.566,最佳主成分数(ONC)6,非交叉验证相关系数(r~2)0.969,标准方差(SEE)0.236,立体场和静电场贡献值分别为62.3%和37.7%,研究结果可用分子场等势图直观表示。分子场等势图结果表明,在1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物苯环2,3位,减少取代基体积或增加取代基的正电性,可以提高该类化合物的活性。所建模型的预测能力和拟合能力较好,不仅了解清楚NMDA受体非竞争性拮抗剂的结构特征,还为设计活性更高的受体拮抗剂提供理论依据。     

苯并呋喃类组胺H_3受体拮抗剂的构效关系研究

绢胺H3受体在体内参与调节很多神经递质的释放.人们预期,H3受体拮抗剂将临床应用于老年性痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢性疾病.本文使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),研究芳基苯并呋喃类H3受体拮抗剂的分子结构与生物活性之间的定量关系.本文使用CoMSIA法所获建三维定量构效关系模型,其交叉验证系数q2为0.646,非交叉验证相关系数R2为0.920,表明模型预测能力较好,同时使用"留八法"证实模型的稳定和可靠.模型中各分子场的贡献为:立体场10.4%、静电场56.9%和疏水场32.7%.三维系数等势图和静电势图显示:母核3'和4'位上的取代基对活性影响较大,估计它们是配体与受体作用的位点.本研究结果可为设计和开发活性更高的该类拮抗剂提供理论参考.     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

噻唑类Fascin蛋白抑制剂的3D-QSAR研究

本文针对43个噻唑衍生物Fascin蛋白抑制剂,运用CoMFA(比较分子力场分析)以及CoMSIA(比较分子相似性指数分析)这两种经典的3D-QSAR方法,建立了CoMFA模型和CoMSIA模型,分别对其进行三维定量构效关系研究。CoMFA模型和CoMSIA模型的交叉验证系数q~2分别为0.731和0.846,相关系数r~2分别为0.969和0.926。这两种模型都显示出了比较好的预测性和稳定性。它们的三维等势图以及对接结果也证实了抑制剂活性和结构特征之间的关系,可以为今后设计研究新型Fascin抑制剂而提供了理论基础。     

黄酮类化合物的3D-QSAR研究

从NCI数据库中,筛选出67个与矢车菊黄素类似的天然黄酮化合物.采用CoMFA方法研究其构效关系,构建CoMFA模型,其模型相关系数为q2=0.599,r2=0.919,验证模型的预测能力和拟合能力较好.通过分子场等势图,可直观分子周围立体和静电特征对化合物活性的影响,为设计高活性黄酮衍生物提供理论依据.     

N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

寻找α1-肾上腺素受体拮抗剂化学结构与生物活性之间的关系,为设计新的α1-受体拮抗剂提供理论依据,对28个N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂,以自组织分子场分析法进行了三维定量构效关系研究。结果表明,最优SOMFA模型得到交叉验证相关系数q^2为0．733,回归系数r^2为0．740,建立的3D-QSAR模型应有一定的活性预测能力。     

苯甲酰氨类HDAC2抑制剂的3D-QSAR及虚拟筛选研究

本文应用传统比较分子力场分析法CoMFA,比较分子相似性指数法CoMSIA和Topomer CoMFA方法,对组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的苯甲酰胺类抑制剂进行了构效关系和基于药效团的筛选研究。基于分子片段建模的Topomer CoMFA的交叉验证系数q~2为0.594,预测相关系数r~2_(pred)为0.973。基于对接活性构象叠合得到的CoMFA,CoMSIA的交叉验证相关系数q~2分别为0.634,0.561,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.905,0.68。基于药效团模型011叠合的CoMFA,CoMSIA交叉验证相关系数q~2分别为0.588,0.592,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.68,0.859。结果表明这5个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。另外,由18个活性较高结构多样的分子建立了可靠的药效团模型。运用药效团模型011和016对NCI数据库进行筛选,将筛选得到的分子与HDAC2蛋白酶进行分子对接,并由PASS进行活性验证,最终得到了18个分子,且对接打分值都大于6,可作为新的HDAC2抑制剂。     

二苯基吡咯烷酮类5-HT_(2C)抑制剂三维定量构效关系的研究

目前在药物设计开发领域,5-HT2C受体抑制剂备受关注,本文用比较分子相似性指数分析法(CoMSlA),研究34个二苯基取代吡咯烷酮类化合物的三维定量构效关系.考察衰减因子、电荷计算法以及不同作用场对构建模型的影响.建立的最佳模型交叉验证相关系数(q2)为0.571,非交叉验证相关系数(R2)为0.929,模型的标准偏差为0.225.发现疏水性在该类化合物与受体相互作用中发挥至关重要的作用,为进一步修饰结构提供指导.     

基于K均值聚类的体绘制传递函数设计方法研究

提出一种基于K均值聚类算法的体绘制多维传递函数设计方法。在利用灰度—梯度直方图分析体数据内部结构信息的基础上,应用K均值聚类算法对整个体数据进行聚类分类,对属于不同聚类中的体素值进行伪彩色映射,实现体数据与彩色编码的转换关系。实验表明,利用该方法所设计的体绘制传递函数能够揭示体数据的内部结构关系,重建的三维图像逼真、质量高。     

基于M~3-DGMF的专利数据聚类方法研究

朴素贝叶斯、KNN、决策树及支持向量机等方法已经应用到文本聚类中,然而专利文献数据有着大规模、不平衡、层次化、多标号的特点,导致传统的方法在解决此类问题中往往性能不佳。鉴于此,通过引进基于双高斯合成函数的最小最大模块化神经网络的监督聚类算法,来有效地修剪训练数据的规模,并将其成功应用到专利数据的聚类中,实验结果证明了并行化及监督聚类的有效性。     

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究:基于分子对接和FlexS的叠合

HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后,他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以,设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组HMGR抑制剂分子,确定这些分子可能的结合构象。然后,利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)研究其三维定量构效关系,所建CoMFA、CoMSIA模型的交叉验证相关系数q~2分别为0.625和0.683(10组CV),对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强。分析出三维空间中各种分子场(立体、静电、疏水、氢键)的有利位置。同时,论文还采用FlexS的叠合方式构建CoMSIA模型,比较3D-QSAR研究中分子对接和分子场的叠合。     

基于类轮廓层次聚类方法的研究

传统的聚类算法在考虑类与类之间的连通性特征和近似性特征上往往顾此失彼。首先给出类边界点和类轮廓的基本定义以及寻求方法,然后基于类间连通性特征和近似性特征的综合考虑,拟定一些类间相似性度量标准和方法,最后提出一种基于类轮廓的层次聚类算法。该算法能够有效处理任意形状的簇,且能够区分孤立点和噪声数据。通过对图像数据集和Iris标准数据集的聚类分析,验证了该算法的可行性和有效性。     

基于网格的聚类方法研究

已有的聚类算法对于发现任意形状的聚类和处理离群点效果不理想,分析了现有基于网格的聚类算法。使用网格方法的数据分析方法将空间划分为由（超）矩形网格单元组成的网格,然后在网格单元上进行聚类。最后,总结全文并提出基于网格的聚类需要进一步研究的方向。