朱红膏中汞在破损皮肤模型大鼠体内的蓄积及毒性

目的:研究朱红膏给药4周后汞在大鼠肝脏、肾脏和脑中的蓄积情况以及对肝肾的毒性作用,为朱红膏临床安全使用提供数据参考。方法:将44只SD大鼠随机分为正常组、朱红膏低、中、高剂量(1. 875,37. 5,75 mg·kg-1)组,连续给药4周后检测大鼠尿液、血液、肝脏、肾脏和脑中的汞含量,测定血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST),尿素氮(serum urea nitrogen,BUN)和血肌酐(serum creatinine,SCr)的浓度,尿液中β2-微球蛋白(β2-mi SCroglobulin,β2-BMG)和N-乙酰-β-D葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D glucosidase,NAG)的浓度,组织切片进行苏木素-伊红(HE)染色观察肝肾组织形态。结果:朱红膏各给药组的血汞、尿汞含量明显高于正常组(P 0. 05,P 0. 01),且呈剂量依赖性;朱红膏高剂量组血清ALT明显升高,朱红膏中、高剂量组血清SCr明显升高(P 0. 05,P 0. 01),朱红膏低剂量组的生化指标没有改变;朱红膏中、高剂量会破坏肝小叶的结构,破坏肝索单层细胞放射状排列,使肾小管管腔扩张,肾小球萎缩,甚至肾小球缺失,朱红膏低剂量组对肝脏的组织形态无显著影响,轻微改变肾脏组织形态。结论:朱红膏在低剂量下使用一个月基本安全,但长期大量使用会造成汞在肝脏、肾脏和脑蓄积,并导致肝肾毒性。讨论:未发现比肝肾实质性病变更灵敏的指标用于监控其肝肾毒性,但尿汞和血汞的含量升高有助于预知其毒性,可对汞的暴露量与毒性的关系做进一步的探讨。研究为朱红膏临床合理安全使用以及毒性的监控提供了一定的参考。     

朱红膏中汞离子的含量测定研究

朱红膏是由朱砂、红粉等组成的软膏制剂 ,具有活血化瘀、化腐生肌的功效。临床用于慢性溃疡、脓肿溃破、褥疮等。该制剂的主要成分为硫化汞、氧化汞 ,但同时它们又是有毒成分[1] ,安全范围小。为了控制制剂中的硫化汞和氧化汞的含量 ,我们在含量测定研究中将硫化汞和氧化汞进行处理 ,以测定汞离子的含量来进行质量控制。我们采用了容量法对汞离子进行了含量测定方法的研究 ,对临床上安全有效地使用本制剂具有指导意义 ,报道如下。1　试验材料1 1　样品　朱红膏 (北京中医医院中心制剂室提供 )。1 2　试剂及仪器　分析天平 (上海天平仪器厂 )…     

朱红膏对破损皮肤模型大鼠汞蓄积及肾组织形态的影响

目的:通过对破损皮肤模型大鼠连续给予朱红膏4周和停药4周各相关指标的检测,探讨其对汞蓄积和肾组织形态的影响,为临床安全用药提供科学依据。方法:将大鼠随机分成4组:破损皮肤对照组、朱红膏低、中、高剂量组。于连续给药4周和停药4周后,分别测定尿汞、血汞、肾汞、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血清尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿蛋白(PRO)和尿液pH,计算肾脏系数,进行肾脏组织形态学观察。结果:连续给药4周,3个剂量组大鼠尿汞、血汞和肾汞含量与对照组比较显著升高(P<0.01),且存在量毒关系。停药4周,3个剂量组大鼠尿汞和血汞含量均恢复正常,肾汞含量仍明显升高(P<0.01)。高剂量组大鼠NAG显著升高。停药4周,不同剂量组与对照组比较没有差异。结论:对破损皮肤大鼠长期大剂量使用朱红膏会出现汞蓄积,有可能造成肾组织损伤,临床使用朱红膏应积极监测患者体内的汞含量和肾功能指标。     

朱红膏治疗慢性皮肤溃疡血尿汞浓度波动的临床研究

目的:探讨汞离子在人体内的吸收与排泄过程。方法:将慢性皮肤溃疡患者48例随机分为2组,试验组外用朱红膏,对照组使用不含汞的龙珠软膏,于用药前及用药后2周、4周、6周,停药后2周、6周测其血汞及尿汞浓度。结果:血汞、尿汞浓度有随时间变化的趋势;时间因素的作用因分组的不同而不同;药物因素能升高患者血尿汞浓度,停药后浓度明显下降。结论:朱红膏外用于溃疡面积小于60 cm~2慢性皮肤溃疡患者6周,血尿汞随用药时间的延长有不同类型的波动形式,但其值仍在安全范围之内。     

朱红膏促进大鼠慢性皮肤溃疡创面愈合量效关系研究

目的:通过改变朱红膏纱条单位面积中药含量研究其量效关系,探讨最佳用药剂量。方法:70只SD大鼠随机分为7组:溃疡模型组,基质组(凡士林)及5个中药剂量组(A、B、C、D、E含中药分别为27.2、13.6、6.8、3.4、1.7mg/cm2)。连续给药7d,观察创面愈合速度及创面形态的变化,检测肉芽组织中总蛋白及羟脯氨酸含量。结果:基质组及中药D、E组大鼠创面愈合速度较快(P<0.01),A、B组创面愈合速度呈减缓趋势;D、E组用药早期较好的体现了提脓祛腐作用,后期创面平整光滑、质地柔软;各中药组肉芽组织中蛋白及羟脯氨酸含量均明显提高(P<0.01)。结论:朱红膏促进慢性皮肤溃疡创面愈合存在量效关系,增加剂量未见提高疗效,纱条中药含量1.7mg/cm2及3.4mg/cm2具有较好的促进愈合作用。     

拔毒生肌散对不同皮肤损伤条件大鼠的肾毒性比较

目的:比较拔毒生肌散(BDSJS)对不同皮肤损伤条件大鼠肾毒性的差异。方法:采用最低毒性剂量,以肾脏系数、尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)、视黄醇结合蛋白(RBP)及肾组织形态学为指标,观察BDSJS对破损皮肤和溃疡皮肤模型不同皮肤损伤条件大鼠肾毒性的差异。结果:与破损皮肤相同剂量比较,溃疡皮肤BDSJS高、低剂量组大鼠的肾脏系数、尿RBP含量均见明显升高,肾小管见明显扩张,上皮细胞病变明显;溃疡皮肤BDSJS高剂量组大鼠的NAG含量未见明显升高,低剂量组大鼠的NAG含量见明显升高。结论:在相同给药剂量下,拔毒生肌散对溃疡皮肤大鼠的毒性高于其对破损皮肤大鼠的毒性。     

朱红膏促进皮肤溃疡愈合的安全性研究

目的研究朱红膏促进皮肤溃疡愈合的安全性,为临床用药提供依据。方法 SD雄性大鼠66只随机分为皮肤破损组、溃疡模型组、凡士林基质组及朱红膏高（38.08 mg/kg）、中（19.04 mg/kg）、低（9.52 mg/kg）剂量组。皮肤破损组仅以刀片刮伤大鼠皮肤;溃疡模型组选择皮肤缺损＋细菌感染＋埋置异物法造模;朱红膏和凡士林基质组以纱条方式在大鼠造模创面上贴敷给药14 d,每日保证给药时间4 h,观察尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAG）活性、尿视黄醇结合蛋白（RBP）含量及肾脏组织病理改变。结果与溃疡模型组比较,朱红膏各剂量组、凡士林基质组及皮肤破损组尿NAG活性未见明显差异（P〉0.05）,尿RBP含量显著升高（P〈0.05,P〈0.01）,肾脏组织病理检查结果示,随着用药剂量的增加,肾脏组织病变有加重趋势,与皮肤破损组比较,朱红膏高剂量组有较明显病变（P〈0.05）,与溃疡模型组比较,朱红膏各剂量组、凡士林基质组及皮肤破损组肾脏病变未见明显差异（P〉0.05）。结论朱红膏中剂量用药2周可认为基本安全,朱红膏高剂量用药2周有可能引起肾脏损伤。     

朱红膏治疗慢性皮肤溃疡的临床安全性研究

目的观察中药外用制剂朱红膏治疗慢性皮肤溃疡的临床用药安全性。方法将符合纳入标准的慢性皮肤溃疡患者应用朱红膏纱条治疗。于用药前,用药2周、6周,停药2周时,观察患者血、尿常规,肝、肾功能,血、尿汞的变化。结果朱红膏连续用药6周时,不同时间点患者血、尿常规,肝、肾功能与用药前比较差异均无统计学意义(P0.05),血、尿汞含量虽有所升高,但与用药前比较差异亦无统计学意义(P0.05)。结论临床用药6周为朱红膏治疗慢性皮肤溃疡相对安全的用药周期。     

芒果止咳片在不同条件下体外溶出速率的研究

以芒果甙为指标，用转篮法在不同条件下测定芒果止咳片体外溶出率，经方差分析表明，同一批号样品在不同条件下的溶出速率有显著性差异（Ｐ〈０．０１），溶出速率与转速无显著相关性（Ｐ〈０．０１）。     

芒果止咳片在不同条件下体外溶出速率的研究

以芒果甙为指标，用转篮法在不同条件下测定芒果止咳片体外溶出率，经方差分析表明，同一批号样品在不同条件下的溶出速率有显著性差异（Ｐ＜０．０１），溶出速率与转速无显著相关性（Ｐ＜０．０１）     

同种异体大鼠肝移植在不同免疫状态下的实验研究

目的：观察不同免疫状态下大鼠同种异体移植肝早期的病理变化和受体生存状况的改变。方法：分三组：A组：n=36,同基因移植组（BN→BN）;B组：n=36,异基因移植＋环孢素A（CsA）组;C组：n=36,异基因移植组（Lewis→BN）,另外各设亚组观察生存期。于移植后1、3、5、7、14天检测移植肝排斥反应病理分级,并观察移植鼠存活时间。结果：①A组;同基因移植肝无明显病理急性排斥反应发生;除第1天外,B组和C组各时间段的排斥分级明显高于A组（P〈0.05或〈0.01）;而C组和B组相比亦有明显增高（P〈0.05或〈0.01）。②A组和B组的生存期平均大于100天,明显长于C组（34.3（3.56天）。结论：①同基因大鼠肝移植不发生明显的病理急性排斥反应,术后生存状况良好。②短期应用小剂量环孢素A（CsA）能明显抑制异基因同种大鼠移植肝的病理急性排斥反应,诱导免疫耐受的发生。③异基因大鼠移植肝早期出现明显的病理急性排斥反应,术后生存状况差,生存期较短。     

朱红膏对动物急性毒性和皮肤刺激性的实验研究

目的研究外用制剂朱红膏对大鼠的急性毒性和对豚鼠的皮肤刺激性,为临床安全用药提供依据。方法急性毒性实验：建立朱红膏外用大鼠模型,制备破损皮肤,选取相当于临床用药剂量320倍的朱红膏（原药材609.28 mg/kg）进行实验,记录毒性反应和体质量增加情况。皮肤刺激性实验：建立朱红膏外用豚鼠模型,制备破损皮肤,采用同体左右侧自身对照法进行单次和多次给药的皮肤刺激性实验。结果急性毒性实验中,未见大鼠出现急性毒性反应,给药组大鼠体质量和对照组比较,差异无统计学意义。皮肤刺激性实验中,未见豚鼠给药处皮肤出现红斑、水肿等情况。结论一定时间内外用一定剂量的朱红膏对大鼠没有出现急性毒性反应,对豚鼠破损皮肤没有产生刺激性。     

微针条件下雷公藤甲素不同剂型对类风湿性关节炎大鼠皮肤损伤的研究

 目的 研究不同长度微电子机械系统（ MEMS）微针条件下,雷公藤甲素（TP）不同剂型对大鼠类风湿性关节炎（RA）模型皮肤损伤的影响。方法 制备TP丙二醇水溶液、脂质体、脂质体水凝胶贴剂3种剂型,采用Ⅱ型胶原诱导的大鼠RA模型,对大鼠左右侧皮肤分别作100和200 μm MEMS微针处理,用紫外分光光度法检测皮肤乳酸脱氢酶（LDH）活性。结果 给予MEMS微针处理后,大鼠皮肤LDH活性没有显著变化（P＞0.05）;TP不同剂型均使皮肤LDH活性明显升高（P＜0.05）,其中溶液组升高最大（P＜0.001）,脂质体组次之（P＜0.01）,脂质体水凝胶贴剂组升高最小（P＜0.05）,但是左右两侧皮肤比较无明显差异（P＞0.05）。结论 100和200 μm MEMS微针均可安全地用于RA大鼠的经皮给药促透;TP制备为脂质体水凝胶贴剂后可显著地减小对RA大鼠皮肤的损伤,是其透皮给药的理想剂型。
     

含汞中药外用制剂朱红膏对皮肤溃疡模型大鼠肾脏抗氧化能力的影响

目的:研究经大鼠溃疡皮肤反复给予朱红膏对肾脏抗氧化能力的影响,进一步探讨朱红膏中汞经皮吸收作用于肾的机制。方法:将80只SD大鼠随机分8组:朱红膏A,B,C,D,E(含原药材1.219,0.609,0.305,0.152,0.076 g.kg-1)5个剂量组、基质组(凡士林)、溃疡模型组及皮肤破损组。连续给药14 d,测定尿液NAG,RBP水平及肾组织中T-AOC,SOD,GSH-PX,GSH水平。结果:与溃疡模型组比较,朱红膏A组NAG水平升高,A,B,C,D组RBP含量均明显升高;朱红膏A,B,C组T-AOC显著升高;朱红膏E组T-SOD活力升高;朱红膏A组T-SOD活力显著降低;朱红膏A,B,C组GSH-PX活力均明显升高;随剂量的增加,朱红膏各给药组GSH含量均明显升高。结论:一定剂量朱红膏外用,可以调动机体抗氧化防御系统,提高抗氧化能力,随着剂量增加,则对某些抗氧化物质活性出现明显的抑制作用。     

双黄乳膏不同皮肤体外扩散的实验研究

目的：研究两种氮酮（Azone）含量的双黄乳膏中盐酸小檗碱在不同皮肤的经皮扩散情况并对结果进行分析比较。方法：使用智能透皮试验仪对含氮酮1%（A）和4%（B）的两种双黄乳膏进行体外经皮扩散实验,测定累积透过量和经皮扩散速率。结果：鼠皮（背皮、腹皮）的累积透过量及经皮扩散速率均明显高于蛇蜕（P〈0.01）。对于蛇蜕,A乳膏累积透过量及经皮扩散率高于含B乳膏（P=0.037,0.028）;对于鼠皮,则累积透过量差异无统计学意义,经皮扩散率B乳膏反而高于A乳膏（P=0.046）。结论：采用不同皮肤会造成实验结果的不同。用蛇蜕筛选氮酮的用量,灵敏度高,干扰因素少,结果稳定。     

不同实验皮肤对青藤碱透过行为的影响

目的:研究青藤碱透过不同实验皮肤的行为。方法:以改进型Franz扩散池为透皮吸收研究实验装置,pH6.8磷酸缓冲液为接收液,采用HPLC法测定试液中青藤碱透过不同实验皮肤的含量。结果:裸鼠的透皮速率常数与人皮较为接近,且重复性较好,其中贮存时间为0、3、7d的裸鼠皮肤的释药速率方程分别为Q=40.34t~(1/2) 19.6、Q=38.01t~(1/2) 25.3、Q=41.55t~(1/2) 24.7。结论:青藤碱透皮吸收研究宜选择裸鼠皮肤,且裸鼠皮肤在-20℃冰箱内贮存7天,对青藤碱的透皮吸收行为不会有明显影响。     

石杉碱甲在不同种属皮肤的体外渗透动力学

 目的比较石杉碱甲(Hup-A)在小鼠、犬与人离体皮肤的渗透动力学,为Hup-A透皮吸收贴片的处方设计及其药效学、药动学的研究提供依据。方法采用Valia-Chien双室渗透池进行离体皮肤渗透试验,HPLC法检测渗透液中Hup-A的浓度,比较Hup-A在不同种属皮肤的渗透动力学。结果Hup-A在小鼠皮肤渗透速度最快,渗透速率最大,在3h就达峰值。在犬与人离体皮肤,Hup-A的渗透动力学曲线相近,渗透速率无统计学差异(P>0.05)。Hup-A在12～24h达最大速率后,于84h内维持一个较为平稳的渗透速率。结论以小鼠为对象的药效学试验应根据小鼠皮肤的渗透动力学参数设计实验方案,犬用于Hup-A透皮吸收制剂药动学研究是较为理想的选择,犬皮肤还可代替人皮肤作为Hup-A透皮贴片前期处方筛选。     

朱砂汞在大鼠体内的蓄积性研究

目的:探讨人鼠长期给予朱砂后汞在血液、肝脏、肾脏和脑组织中的蓄积性,为阐明朱砂的中毒机制和为临床安全用药提供科学依据.方法:①禁食16 h后的SD大鼠随机分为对照组(4只)和朱砂0.8 g·kg~(-1)组(28只).朱砂组灌胃给药1次,于给药后0.5,1,2,4,8,16,36 h时间点各取4只大鼠,取全血、肝脏、.肾脏和脑组织,测定汞含量.对照组的脏器样本一次性摘取.②SD大鼠随机分为对照组和朱砂0.1,0.4,0.8 g·kg~(-1)剂量组.朱砂各剂量组每日灌胃给药1次,共给药3个月.于末次给药后16 h取血、肝、肾、脑,测定汞含量.结果:单次给予朱砂0.8 g·kg~(-1)后,大鼠血液、肝脏、'肾脏、脑组织中的汞含量均有所增高,从高至低顺序为:肝脏＞血液＞脑＞肾脏.朱砂反复给药3个月后,大鼠肾脏和脑组织汞蓄积量较大.朱砂0.8 g·kg~(-1)组的肾脏和脑组织的汞蓄积倍数分别高达71.2,27.4倍.而肝脏汞蓄积量较少,蓄积倍数低于2倍.其中,肾脏的汞蓄积量占4种脏器汞蓄积总量的95%以上.尽管肾脏和肝脏的汞蓄积量相差悬殊,但朱砂以≥0.1 g·kg~(-1)剂量给药3个月,即可造成肾脏毒性,也可造成肝脏毒性.结果表明,朱砂的肾脏毒性与汞在肾脏的蓄积有关;而肝脏可能对汞更敏感.脑组织汞蓄积倍数高达20倍以上,但动物一般状况、外观行为以及脑组织形态学未见明显变化,表明大鼠的脑可能对汞敏感性不高.结论:朱砂的可溶性汞可吸收入体内.长期用药后,汞可在肾脏、脑、肝脏组织中蓄积,其中肾脏的汞蓄积量最大.大鼠在3个月内累积摄入可溶性汞约194μ g·kg~(-1)可能导致中毒.     

中药外用制剂朱红膏对皮肤溃疡模型大鼠肾脏过氧化及金属硫蛋白的影响

目的研究经大鼠溃疡皮肤反复给予朱红膏对肾组织丙二醛（MDA）、Na＋-KLATP酶及金属硫蛋白（MT）的影响,初步探讨朱红膏中汞经皮吸收作用于肾的机理。方法将80只SD大鼠随机分为8组：朱红膏A组（1218．56mg／kg）、B组（609．28mg／kg）、C组（304．64mg／kg）、D组（152．32mg／kg）、E组（76．16mg／kg）5个剂量组及基质组（凡士林）、溃疡模型组、皮肤破损组。溃疡模型采用皮肤缺损＋埋置异物＋细菌感染法造模,皮肤破损组仅以刀片刮伤大鼠皮肤,基质组及朱红膏各剂量组将药纱条直接贴敷于创面,每日给药4h,连续给药14d。测定肾组织中MDA含量、Na＋-K＋-ATP酶活力,并采用酶联免疫分析法测定MT含量。结果与溃疡模型组比较,朱红膏A组MDA含量升高（P〈0．05）;朱红膏A组Na＋-K＋-ATP酶活力显著降低（P〈0．01）,基质组与朱红膏C、D、E组酶活力均呈不同程度的升高;朱红膏A、B、C、D组MT含量均显著升高（P〈0．01）,其余差异无统计学意义（P〉0．05）。结论反复过量使用朱红膏,汞经皮吸收作用于肾脏,可以引起脂质过氧化,影响能量代谢,诱导MT的产生。     

金森脑泰注射剂中葛根素在生理及病理状态下大鼠肝肾分布的比较

目的：研究脑血管药金森脑泰注射剂（CBN）中葛根素在大鼠肝肾分布的药物动力学，方法：取正常和脑缺血再灌大鼠行股静脉给药，采血和肝肾。HPLC测定葛根素含量。计算肝肾中葛根素含量变化。结果：静脉给药后正常大鼠葛根素主要在肾脏分布，且分布较快，药后15min分布达峰值，30min迅速下降，肝脏分布量少，但达峰时间及分布特点同肾脏，缺血再灌大鼠肝脏药物浓度明显升高，为正常鼠的2倍强，肾脏达峰时间明显延迟为30min，结论：CBN中葛根素主要在肾脏分布，缺血再灌时经肾分布时间延迟，肝脏含量明显升高，生病理状态下肝肾二脏中葛根素存在着明显的药物动力学差异。