ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗研究进展

ALK基因重排在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中发生率约3%-5%。第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib可以有效地针对这些肿瘤在NSCLC个体化靶向治疗中发挥重要作用。随机III期临床研究对比了Crizotinib和二线标准化疗方案治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效,提示Crizotinib治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者疗效明显、耐受性好。然而,尽管治疗初期有较好的疗效,但大部分患者持续用药后会出现获得性耐药。因此,一些针对ALK阳性的NSCLC患者的新治疗策略在临床试验中逐步开展,包括第二代ALK抑制剂,比如LDK378、CH5424802（RO5424802）和AP26113等,以及其他靶点抑制剂如热休克蛋白90抑制剂等。本文就ALK阳性NSCLC患者的治疗进展以及最新药物临床研究做一综述。     

克唑替尼治疗 ALK 融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效分析

目的：探讨克唑替尼治疗中国 ALK 融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。方法14名患者接受至少4周的克唑替尼（250 mg,q12h）治疗,以评价治疗后的近期疗效、生活质量、不良反应。结果12例患者口服克唑替尼治疗后,11例（91.67%）获得部分缓解,1例（8.33%）获得疾病稳定,客观缓解率为91.67%;在生活质量评估中,患者的疲乏、气短、睡眠等均得到改善;不良反应主要为消化道症状,其次是谷丙转氨酶升高（64.29%）,视觉障碍（57.14%）,大部分为1～2级。结论克唑替尼作为 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者的靶向治疗,具有良好的疗效及安全性,不良反应轻微。     

结外ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤二例

例1男性,49岁,因左侧阴囊坠胀不适10余年,偶然触及右侧睾丸肿物2个月于2014年8月就诊。阴囊彩色超声示右侧睾丸见低回声团块,边界不清,未见包膜,内部回声不均,血流丰富。盆腔CT示右侧睾丸密度略欠均,男性肿瘤标志物及碱性磷酸酶结果正常。行睾丸切除术后病理镜下观察：睾丸曲细精管结构保存,间质内肿瘤细胞弥漫性浸润,肿瘤细胞体积较大,核大,有1～3个清楚的核仁,染色质较粗,核分裂象易见（图1）。免疫组织化学：Ki-67（40%+）,CD20、CD43、CD79a、PAX-5、bcl-6、bcl-2、Mum-1、ALK （图2）、FOXP1均阳性;CD3、CD5、cyclin D、CD10、CD21、CD30、GCET1均阴性;原位杂交技术检测EBER阴性。病理诊断为非生发中心（non-GCB）型ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。诊断明确后患者拒绝化疗,随访8个月后死亡。     

ALK+弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展

ALK+弥漫大B细胞淋巴瘤(anaplastic lymphoma kinase-positive diffuse large B-cell lymphoma, ALK+DLBCL)是弥漫大B细胞淋巴瘤的一种罕见的亚型, 具有特殊的免疫母细胞或浆母细胞样的形态学特点, 免疫表型独具特征, 细胞遗传学异常, 在儿童和成人都可发生。此病虽然罕见, 但是其临床过程具有侵袭性且预后不良, 因此明确认识该疾病的特点是诊断的关键。ALK+DLBCL对传统化疗方案反应性差, 最近推出的小分子ALK抑制剂可能对这种疾病的患者提供了一个潜在的新的治疗选择。      

原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤复发1例诊治探讨

原发性乳腺淋巴瘤是一种少见的结外淋巴瘤,预后相对较差,目前尚无统一治疗方案,现介绍1例经本院诊治的反复复发的原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤病例,该患者经过手术、化疗、靶向药物治疗、放疗等多专业联合诊治获得了良好的治疗效果。通过对本例患者诊治进行多学科讨论,进一步探讨原发乳腺淋巴瘤的规范化诊疗流程,推动多学科间的合作。      

ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药非小细胞肺癌有效性的Meta分析

目的:评价第二、三代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药后非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。方法:计算机检索PubMed、Cochrane library、Web of Science、中国知网、中国生物医学文献服务系统、维普数据库和万方数据库,收集关于第二、三代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药后晚期NSCLC的临床研究,检索时限为各数据库建库起至2020年7月26日。由两位研究者独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对并评价纳入研究的偏倚风险后,采用Comprehensive Meta-analysis软件进行数据分析。结果:共纳入14项研究,2 036名受试者。Meta分析结果显示第二、三代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为0.520 ［95%CI(0.483,0.558)］,亚组分析中Loratinib的ORR显著高于Ceritinib(P＜0.05);而Ensartinib的疾病控制率（DCR）显著高于Ceritinib、Alectinib、Brigatinib(P＜0.05)。对于存在颅内转移的患者,第二、三代ALK抑制剂的颅内客观缓解率（IORR）为0.515 ［95%CI(0.434,0.595)］,亚组分析中Ensartinib和Loratinib的IORR显著高于Certinib(P＜0.05)。颅内疾病控制率（IDCR）为0.834 ［95%CI(0.785,0.874)］,而Alectinib,Brigatinib和Ensartinib的IDCR显著高于Certinib(P＜0.05)。结论:本研究肯定了二代、三代ALK抑制剂对于克唑替尼治疗后的ALK阳性的NSCLC患者的治疗疗效。Ensartinib和Loratinib在总体治疗效果及颅内病灶控制方面显示出一定优势,但本研究纳入的研究数量有限,尚需要更多研究数据探索和分析予以验证上述结论。     

ALK阳性非小细胞肺癌的治疗进展

摘 要：目前靶向治疗是针对某些特定分子亚组非小细胞肺癌的有效治疗方法。EML4-ALK是非小细胞肺癌患者中检测到的一种致瘤性融合基因,它的发现促进了临床上对非小细胞肺癌新治疗方法的发展。克唑替尼是一种针对ALK阳性非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂。尽管它在应用中表现出显著的有效性与安全性,但是在治疗过程中仍发生了基因突变而导致其产生耐药性。进一步深入研究这些基因突变对肿瘤治疗方案的选择至关重要。成功地筛选出ALK突变的患者和进一步研发新型靶向药物可更好地促进ALK抑制剂的疗效。     

RCHOP治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤32例临床观察

目的 分析美罗华联合CHOP(RCHOP)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效观察.方法 采用联合治疗的32例DLBCL患者作为联合方案组;同期采用CHOP治疗的32例DLBCL患者作为CHOP组;以3周为1个治疗周期,共进行6个周期的治疗与观察,所有患者均完成治疗.在治疗前后分别进行血常规、CT或彩超、肝功、肾功及血清乳酸脱氢酶(LDH)水平检查,并详细记录.结果 两组不良反应发生率无显著差异(P>0.05);联合组总有效率达到86.7%,明显高于对照组的58.6%,差异显著(P<0.05);两组患者治疗后血清LDH水平均明显下降,联合组治疗后LDH水平下降更为显著(P<0.05).结论 美罗华联合治疗DLBCL未加重不良反应,疗效确切,有效地改善了血清LDH水平,但推广时应注意患者的经济承受能力.     

感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征与预后分析

目的 探讨HBV感染与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的关系.方法 回顾性分析308例有乙肝两对半检测记录的初治DLBCL患者,分为HBV携带者(HBsAg+)31例、HBV既往感染者(HBsAg-/HbcAb+)90例、无HBV感染者(HBsAg-/HbcAb-)118例,接受CHOP样或R-CHOP样方案化疗.对三组患者的临床特征、生存及化疗期间与化疗结束12个月内肝功能损害情况进行比较分析.结果 三组患者3年总体生存时间(OS)分别为80.9%、74.3%和84.1%,无统计学差异(P=0.946);无进展生存时间(PFS)亦无统计学差异(P=0.405).采用COX回归多因素分析生存的不良预后因素包括男性、年龄大于60岁、IPI评分高、晚期、未联合利妥昔单抗.三组化疗期间肝功能损害发生率分别为36.8%、27.3%、62.1%,HBsAg+组在化疗期间及结束后1～3个月内肝功损害严重度明显高于其他两组,具有统计学差异,P值分别为0.00039和0.008.结论 HBsAg-/HBcAb-、HBsAg-/HBcAb+、HBsAg+三组临床特征生存时间相似,采用联合利妥昔单抗的方案化疗能提高全组患者生存.本研究推荐对HBsAg+的DLBCL患者化疗或免疫治疗时进行预防性抗病毒治疗,同时建议抗病毒治疗至少须延续至化疗结束后3个月,化疗中与化疗后均须密切监测肝功能、HBV-DNA水平.     

克唑替尼与化疗治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效比较

目的探讨克唑替尼和化疗在治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的临床疗效。方法选取2014年4月至2015年10月间内蒙古医科大学附属医院收治的50例NSCLC患者的临床资料,采用随机数字表法分为观察组与对照组,每组25例。观察组患者采用克唑替尼治疗,对照组患者采用多西他赛治疗。比较两组患者的临床疗效、生存质量、生存情况及不良反应。结果治疗后,观察组患者的临床疗效和卡氏(KPS)生存质量情况明显较对照组好,差异均有统计学意义(均P<0.01)。治疗前,两组患者的进展生存期(PFS)及总生存期(OS)评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组患者的PFS及OS评分均高于对照组,且两组患者的PFS及OS评分均较同组治疗前高,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论与常规化疗法相比,克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者疗效更佳,可延长患者的PFS及OS,提升患者生活质量,值得推广。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤基因分型研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)在临床特征、基因表达和治疗反应及预后方面均表现出明显异质性.目前,R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)作为标准治疗方案已不能满足临床需要,而近年的几项基于细胞起源分型进行的R-CHOP+X临床试验均未...     

CD20阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展

CD20阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤是一种罕见的异质性淋巴增生性疾病。其以化学免疫治疗耐药性及低生存率为特点,表现为不典型的细胞形态和侵袭性的临床行为,因此CD20阴性弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗都是个难题。本综述分别对不同类型CD20阴性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征、预后及治疗进行介绍,以提高临床医生对于此类恶性肿瘤的认识,从而提升其疗效。     

Cytomorphologic examination of anaplastic large cell lymphoma by fine‐needle aspiration cytology

BACKGROUND.

The cytomorphology of anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is distinctive yet variable. To the authors' knowledge, to date only small case series have described the cytologic findings noted in patients with ALCL. The current series is the largest case series presented to date to retrospectively review the cytomorpholgic findings noted in patients with ALCL, with specific attention paid to those with anaplastic lymphoma kinase (ALK)‐negative ALCL.

METHODS.

Over a 13‐year period, the available Diff‐Quik cytology smears and surgical excision specimens taken from patients with ALCL were evaluated. Different clinical and morphologic parameters were evaluated, including ALK status.

RESULTS.

A total of 37 cases were retrieved and evaluated, 19 of which had both cytology and surgical pathology specimens available for review. ALK‐negative ALCL cytology smears were found to have a high number of anaplastic cells compared with ALK‐positive cases. The hallmark cells in the ALK‐negative cases were not classic.

CONCLUSIONS.

ALCL can be diagnosed accurately by fine‐needle aspiration cytology (FNAC) alone when aided by immunocytochemistry in ALK‐positive cases. Ancillary studies should be anticipated such that material for cell block preparation and molecular studies is taken at the time of FNAC. The results of the current study demonstrate the varied FNAC morphology of ALCL. The presence of severe pleomorphism and anaplasia was found to correlate with ALK‐negative status. Cancer (Cancer Cytopathol( 2007. © 2007 American Cancer Society.     

Ibrutinib抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生存的作用研究

  目的  探讨Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase,BTK）抑制剂ibrutinib抑制弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）细胞生存的作用及其相关机制。  方法  用不同浓度的ibrutinib处理DLBCL细胞系SUDHL-10、HBL-1和患者原代细胞,以MTT法检测细胞的增殖抑制情况;以Annexin V/PI流式细胞术和DAPI染色法检测细胞的凋亡情况;应用Western blot法检测细胞表达磷酸化BTK、AKT、ERK的变化。DLBCL细胞与MSC共培养后,体外克隆形成实验和NOD/SCID肿瘤模型小鼠检测ibrutinib在肿瘤微环境里对DLBCL细胞的抑制作用。  结果  2.5μmol/L及更高浓度的ibrutinib对DLBCL细胞的增殖有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性。1.0、2.5μmol/L ibrutinib作用于SUDHL-10细胞24 h,细胞凋亡率分别为（21.73±3.64）%和（34.71±2.36）%,高于对照组（3.55±1.89）%（P < 0.05）。5、10μmol/L ibrutinib处理24 h后,DLBCL细胞系均出现核皱缩（5μmol/L）、碎裂（10μmol/L）。ibrutinib处理细胞后磷酸化BTK、AKT、ERK的表达均明显降低。ibrutinib抑制共培养时DLBCL细胞的体外克隆形成（P < 0.01）及DLBCL细胞在体内的增殖生长,差异均具有统计学意义（P < 0.05）。  结论  ibrutinib可抑制细胞系SUDHL-10和HBL-1的增殖,诱导凋亡,其机制可能通过阻断AKT、ERK信号途径而实现;在肿瘤微环境中ibrutinib同样对DLBCL细胞具有较强的抑制生存的作用,该药物有望为DLBCL的治疗带来希望。      

基于肿瘤免疫微环境的弥漫大B细胞淋巴瘤预后分析

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤,具有较大的异质性。随着利妥昔单抗在治疗中的应用,患者生存期获得延长,但仍有部分患者疗效欠佳,亟需寻求新的预后指标筛选出高危患者并提供具有针对性的治疗。T细胞亚群与DLBCL患者的预后相关,本文将就不同T细胞对DLBCL患者预后的影响进行综述。     

Current treatment approaches for diffuse large B-cell lymphoma

There have been two major developments over the last decade that has led to improvements in outcome and longer survival for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). These developments have been firstly to increase the dose of active cytotoxic drugs and shorten the time between cycles, resulting in dose-dense and/or dose-intense regimens and secondly the addition of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab to chemotherapy. Both strategies have been associated with higher response rates, lower relapse rates, longer event-free survival (EFS) and improved overall survival (OS), particularly in better prognostic groups. A combination of dose-dense and dose-intense chemotherapy regimens plus rituximab is currently being tested to confirm that the use of both approaches confers survival advantage. High-risk, poorer-prognosis DLBCL remains a challenge, and new treatment strategies are required for these patients. Improvements in outcome may potentially be achieved through a greater understanding of the genetic abnormalities specifically associated with poorer-prognosis disease, and factors that lead to unresponsiveness to chemotherapy. The role of radiotherapy is currently less clearly defined than at anytime in the management of DLBCL and the current evidence for using radiotherapy in this disease is therefore rigorously reviewed.     

老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后影响因素

目的:探讨老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后影响因素。方法:回顾性分析2011年1月-2013年4月104例老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者危险因素。结果:疗效上,总有效率为70.19%,进展为29.81%;在预后进展患者中,临床分期、IPI评分、GCB、LDH、Ki-67是老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后进展影响因素,同时也是高危影响因素（P均<0.05）,而和性别、结外侵犯、bcl-2、bcl-6、B症状、ECOG评分无关（P＞0.05）。结论:影响老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后的影响因素和患者具体疾病情况密切相关,应重视患者实际情况并选择恰当的治疗方案。     

ABVD方案治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的临床分析

目的研究吡柔比星+博来霉素+长春新碱+氮烯咪胺(ABVD)方案挽救化疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效和安全性。方法回顾性分析2011年1月至2017年3月收治的无法接受强烈化疗或自体造血干细胞移植(ASCT),接受ABVD方案挽救化疗的复发/难治DLBCL患者35例。ABVD方案如下:吡柔比星25 mg/m^2静滴d_1、d₁₅,博来霉素10 mg/m^2静滴d_1、d₁₅,长春新碱1.4 mg/m^2静滴d_1、d₁₅,氮烯咪胺375 mg/m^2静滴d_1、d₁₅。28天为1个周期,化疗6个周期。观察近期疗效、1年生存率、总生存时间(OS)和不良反应。结果随访截止于2019年3月,中位随访14.4个月。全组患者经ABVD方案挽救化疗后,获CR 8例、PR 17例、SD 6例、PD 4例;有效率(RR)为71.5%,疾病控制率(DCR)为88.6%。中位缓解持续时间为3.5个月(95%CI:3.13~3.87个月),1年生存率为45.7%,中位OS为13.0个月(95%CI:11.90~14.10个月)。25例国际预后指数(IPI)评分低中危组患者(0~2分)的RR、DCR、1年生存率、中位OS分别为84.0%、100.0%、60.0%和14.0个月(95%CI:12.71~15.30个月),均高于10例中高危组患者(3~4分)的40.0%、60.0%、10.0%和6.0个月(95%CI:3.65~8.35个月),差异均有统计学意义(P<0.05);而不同CD5表达情况以及ABVD方案不同治疗线程的患者上述指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。全组主要不良反应为骨髓抑制和消化道反应,发生率分别为61.8%(24/35)和14.3%(5/35),以1~2级为主。结论 ABVD方案对多次化疗、无法接受强烈化疗或ASCT的低中危型复发/难治DLBCL疗效可靠、耐受性好,值得进一步临床研究。