ATP结合盒转运子7与阿尔茨海默病关系的研究进展

最近随着全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在AD遗传研究方面的进展,发现了新的易患基因—三磷酸腺苷结合盒转运体7(ABCA7)。ABCA7基因多态性与AD的关系成了研究的热点。本文将ABCA7基因及其在AD发病中潜在的作用予以综述,为AD的临床研究提供方向。     

ATP结合盒转运子1基因多态性与脑梗死的关系

目的　探讨ATP结合盒转运子 1(ATP bindingcassettetransporter 1,ABCA1)基因R2 19K变异与我国脑梗死发病风险的关系。方法　采用病例对照研究 ,对 379例脑梗死患者和 35 1名健康对照组进行研究。采用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性方法测定ABCA1基因多态性。结果　在脑梗死患者和对照组ABCA1R2 19K多态性的三种基因型中 ,RK型发生频率最高 ,RR型次之 ,KK型发生频率最低。脑梗死组KK型频率低于对照组 ,RR型频率高于对照组。脑梗死组和对照组的R2 19K变异携带者 (RK KK型 )频率分别为 6 0 7%和 6 8 1% ,差异有显著意义 (P <0 0 5 )。KK基因型高密度脂蛋白 (HDL C)水平明显高于RR型 (P <0 0 1)。多因素Logistic回归分析脑梗死携带者 (RK KK型 )的OR值为 0 6 73(95 %CI 0 4 76～ 0 95 3,P =0 0 2 6 )。结论　ABCA1R2 19K基因多态性产生有益的临床血脂谱 ,对脑梗死具有保护作用 ,可能是脑梗死的低危遗传标记。     

ATP结合盒转运子1R219K基因多态性与阿尔茨海默病相关性研究

目的探讨胆固醇相关基因ABCA1外显子R219K遗传变异对阿尔茨海默病（AD）发病风险及认知功能的影响。方法采用病例对照研究方法测定湖南长沙地区汉族人群104例散发性AD患者以及104名60岁以上认知功能正常者的ABCA1R219K基因多态性。采用SPSS13．0软件进行统计分析。结果两组间RR、RK及KK3种基因型分布差异有统计学意义（Χ^2=8．777,P=0．012）,AD组KK型频率显著低于对照组（Χ^2=5．261,P=0．022）。AD组（RK＋KK）型频率较对照组显著降低（54．8％＆70．2％,P=0．022）。KK型及K等位基因携带者血浆HDL-C、apoA-I水平增高,差异有统计学意义（P〈0．05）。在总体研究人群中,KK型及RK＋KK型携带者的MMSE评分以及WMS评分显著增高（P〈0．05）;进一步按照长时记忆、短时记忆和瞬时记忆3种记忆类型分析,与RR型相比,RK、KK型及RK＋KK型携带者的短时记忆及瞬时记忆得分显著增高（P〈0．05）,而长时记忆得分的比较差异无统计学意义（P〉0．05）。Logistic回归结果表明K等位基因携带是AD发病的独立保护因素。结论ABCA1R219K变异与AD的发病有关,K等位基因携带对血脂及认知功能可能产生有益作用,并对AD的发生可能有一定保护作用。     

ATP结合盒转运子1与阿尔茨海默病关系的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人中最常见的缓慢进行性神经系统变性疾病之一.目前在关于AD发病机制的研究中,大脑中胆固醇的代谢异常受到越来越多的关注.三磷酸腺苷结合盒转运子1 (ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)介导细胞内胆固醇和磷脂的外流,近年来诸多研究包括细胞培养、动物实验及流行病学调查等均表明ABCA1与膜胆固醇含量和分布的调节、载脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)的脂化、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的产生或沉积密切相关.应用肝X受体(liver x receptor,LXR)激动剂干预下可上调ABCA1的表达,并产生一个有益事件.此外,国内外不少实验均提示ABCA1常见位点的单核苷酸多态性(Singe Nucleotide Polymor-phisms,SNPs)与散发性AD的发生有关.     

三磷酸腺苷结合盒运转体A1与颈动脉粥样硬化斑块的关系

目的 探讨三磷酸腺苷结合盒运转体A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)在人颈动脉粥样硬化斑块中的表达变化及作用机制.方法 收集24例人颈动脉粥样硬化斑块标本和10例肠系膜动脉标本(对照组),采用RT-PCR测定ABCA1 mRNA和视黄酸X受体α(RXRα)mRNA表达水平,并采用Western Blot检测ABCA1及RXRα的蛋白表达水平.24例人颈动脉粥样硬化斑块标本按病理分级,比较病理组织为Ⅲ级和Ⅰ级动脉粥样硬化组织间ABCA1 mRNA、RXRαmRNA表达水平及蛋白表达水平.结果 颈动脉粥样硬化斑块组的ABCA1 mRNA(0.79±0.04)和RXRα mRNA(0.73±0.04)表达与对照组相比上调,差异有统计学意义(P＜0.05);ABCA1 mRNA与RXRα mRNA增加水平相关(P＜0.05);颈动脉粥样硬化斑块的ABCA1蛋白表达(0.22±0.03)下调水平与对照组(0.53±0.03)相比差异有统计学意义(P＜0.05);Ⅲ级和Ⅰ级动脉硬化斑块ABCA1mRNA、RXRα mRNA及蛋白表达水平差异有统计学意义(P＜0.05).结论 ABCA1及RXRα蛋白表达水平下调可能是进展性动脉粥样硬化损害的关键因素.     

PSEN2基因启动子多态性与阿尔茨海默病易患性的关联研究

目的探讨PSEN2基因启动子多态性与散发性阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的关联关系。方法采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性方法（PCR—RFLP）检测160例AD和160名年龄、性别相匹配的健康对照组的PSEN2和ApoE基因型分布，并应用非条件Logistic回归分析判断PSEN2和ApoE基因型是否为AD的危险因素。结果PSEN2启动子＋A／-A多态性频率在AD组（＋A／＋A58．8％，＋A／-A35．0％，-A／-A6．3％）和对照组（＋A／＋A65．0％，＋A／-A33．1％，-A／-A1．9％）间的差异无统计学意义（P=0．11）。年龄分层后，早发性和晚发性AD与相应对照组基因型频率差异仍无统计学意义（早发性P=0．381，晚发性P=0．287）。但根据ApoE ε4携带与否分层后，在84非携带组AD（＋A／＋A50．7％，＋A／-A41．1％，-A／-A8．2％）与对照组（＋A／＋A65．0％，＋A／-A32．8％，-A／-A2．2％）3种PSEN2启动子基因型频率差异有统计学意义（P=0．038）；在ε4携带组AD与对照组间PSEN2基因型频率差异无统计学意义（P=0．549）。Logistic回归表明，ApoE基因型与AD的发生有关联关系（OR5．2，95％CI3．2～8．5，P〈0．01），PSEN2基因型与AD的发生无关联关系（OR1．4，95％C10．9～2．1，P=0．10），但在ApoEε4非携带组，PSEN2基因型与AD的发生有弱相关（OR1．8，95％CI1．1～3．0，P=0．02），ApoE与PSEN2之间无交互作用。结论PSEN2启动子＋A／-A多态性可能是散发性AD比较弱的遗传危险因素，主要是在未携带ApoE84等位基因的AD患者中具有一定的危险度。     

三磷酸腺苷结合盒转运体A1与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆最常见的类型,具有老年斑、神经原纤维缠结、海马及皮质神经元缺失的病理特征,临床上表现为进行性、不可逆性的记忆和认知功能减退.随着年龄增长,AD的发病率逐渐增高,在美国60岁以上人群的患病率约为6.4％,70岁以上约为9.7％,85岁以上则超过总人口数的1/3[1].近年来,由于人类平均寿命的延长,AD的发病率和患病率也随之增加,已经成为威胁人类健康的重大公共问题.     

ATP结合盒B亚家族1转运蛋白基因多态性与癫痫耐药相关性研究进展

ATP结合盒B亚家族1转运蛋白基因（ABCB1）编码产物是P-糖蛋白（P-gp）。目前的诸多研究表明ABCB1基因单核苷酸多态性（SNPs）及其表达产物P-gp与癫痫耐药有关。但也有研究认为,ABCB1_SNPs及P-gp与癫痫耐药之间没有关联。可能是由于ABCB1_SNPs的种族差异性,造成了各项研究结果不相一致。亦有研究认为ABCB1₃435C>T、1236C>T及2677G>T\A\A的多态性或许与癫痫耐药无关,但是其单体型与癫痫耐药有一定关联。因此,应在不同种族中进行ABCB1_SNPs及其单体型的进一步研究,将有助于发现真正的癫痫耐药机制。     

肝脂酶基因启动子-514C/T多态性与脑梗死的关系

目的探讨上海汉族人群肝脂酶(HL)基因启动子-514C/T多态性与脑梗死的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测133例脑梗死患者和75名健康老年人HL基因启动子-514C/T多态性基因型,并研究其对血脂水平的影响。结果脑梗死组的基因型和等位基因频率分布与健康老年组相比,差异均有统计学意义;在脑梗死组中,突变型的甘油三酯(TG,mmol/L)水平(2·21±1·45)高于无突变型(1·68±0·72),而突变型的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于无突变型,差异均有统计学意义(P<0·05);Logistic回归分析示,收缩压、血糖和T等位基因是脑梗死的独立危险因素。结论HL基因启动子-514C/T的多态性与脑梗死的发生直接相关;脑梗死患者启动子-514C/T基因突变可引起TG和HDL-C水平的变化。     

Ⅲ型胶原基因COL3A1多态性与脑梗死的相关性

目的 探讨湖南人群中COL3A1基因多态性与脑梗死疾病有无相关性。方法 收集脑梗死患者血样标本110例（包括散发和脑梗死家系的患者）及健康对照血样标本70例。采用聚合酶链反应-简单序列长度多态性（PCR-SSLP）及产物测序分析检测COL3A1基因的多态性。结果 湖南地区汉族脑梗死患者COL3A1基因多态位点基因分布与对照组相比，等位基因片段分布的频率不同，COL3A1基因等位基因型COL3A1-3基因频率分布（0．93）显著高于健康对照组（0．43），差异有统计学意义（χ^2=20．487，P〈0．01）。散发组脑梗死患者和家系组患者各基因分布差异无统计学意义。结论 COL3A1多态分布无明显年龄性别差异，COL3A1基因25号内含子VNTR多态可能与脑梗死的发病有关。     

ABCA1基因多态性与腔隙性脑梗死的关系

目的探讨三磷酸腺苷（ATP）结合盒子转运子1（ATP-binding cassette transporter1，ABCAl）基因多态性与腔隙性脑梗死（lacunar infarction）的相关性。方法采用病例一对照方法对109例腔隙性脑梗死患者和339例健康对照者进行研究，并用多聚合酶链式反应（PCR）和限制性片段长度多态性测定ABCAl R219K多态性。结果对照组ABCAl R219K基因型的频率为RR32．4％、RK49．6％和KK18．0％；腔隙性脑梗死组基因型的频率为RR27．5％、RK55．1％和KK17．4％。ABCA lR219K基因型和等位基因频率分布在腔隙性脑梗死组与对照组之间差异无显著性（P〉0．05）。结论未发现ABCA lR219K基因多态性与腔隙性脑梗死存在相关关系。     

Quantitation of ATP-binding cassette subfamily-A transporter gene expression in primary human brain cells

Five ATP-binding cassette (ABC) subfamily-A transporters (ABCA1, ABCA2, ABCA3, ABCA7 and ABCA8) are expressed in the brain. These transporters may regulate brain lipid transport; however, their relative expression level in isolated human brain cells is unknown. We developed real-time polymerase chain reaction assays to quantify the expression of these genes in human neurons, astrocytes, oligodendrocytes, microglia and cell lines. Neurons expressed predominantly ABCA1 and ABCA3; astrocytes ABCA1, ABCA2 and ABCA3; microglia ABCA1 and oligodendrocytes ABCA2 and ABCA3. Although ABCA7 and ABCA8 expression was relatively low in all cells, the highest expression occurred in microglia and neurons, respectively. ABCA gene expression in the NTERA-2 and MO3.13 cell lines closely resembled the ABCA expression pattern of primary neurons and oligodendrocytes, respectively.     

ABCA1基因R219K多态性与青年缺血性脑卒中的相关性研究

目的 探讨青年缺血性脑卒中与ATP结合盒转运子A1(ABCA1)基因R219K多态性的关系. 方法 用PCR-RFLP技术检测131名青年缺血性脑卒中患者和135名健康对照者ABCA1基因R219K多态性,并测定2组的血脂水平,缺血性脑卒中患者同时应用颈动脉B超检测颈动脉内膜、中膜厚度. 结果 青年缺血性脑卒中患者KK基因型分布明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),其K等位基因频率亦较对照组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05).KK基因型与青年缺血性脑卒中呈负相关[OR=0.379,95%CI(0.160～0.899)1,RK+KK基因型与青年缺血性脑卒中亦呈负相关[OR=0.563,95%CI(0.337～0.940)].青年缺血性脑卒中患者、对照组中K等位基因携带者和非携带者血浆总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、Apo-A、Apo-B水平差异无统计学意义(P>0.05);而携带者HDL-C水平较非携带者增高,差异有统计学意义(P<0.05).青年缺血性脑卒中患者K等位基因携带者和非携带者中吸烟、高血压、糖尿病的比例及体质指数差异无统计学意义(P>0.05),而携带者的颈动脉内膜、中膜厚度较非携带者明显减少,差异有统计学意义(P<0.05). 结论 ABCA1基因R219K多态性与青年缺血性脑卒中的遗传易感性相关,其中K等位基因可能对缺血性脑卒中有保护作用.推测其保护机制为通过升高血浆HDL-C水平起到减缓颈动脉内膜、中膜增厚,避免动脉粥样硬化的作用.     

雌激素α受体基因多态性与中国散发阿尔茨海默病

目的　观察中国散发阿尔茨海默病 (sporadicAlzheimer’sDisease ,SAD)患者雌激素α受体 (es trogenreceptorα,ERα)基因型分布 ,计算各等位基因频率 ,以便探讨ERα在阿尔茨海默病发病中的作用。 方法　应用聚合酶链式反应和限制性片段多态性 (PCR RELP)方法 ,测定 4 9例SAD和 5 5例健康对照的ERα基因型 ,以P或 p表示ERα被Pvull酶切后的分型 ,X或x表示ERα被XbaⅠ酶切后的分型 ,大小写字母分别表示无和有相应的酶切位点。结果　与对照组相比 ,SAD组Pp和Xx基因型频率显著增高 (P <0 .0 1) ,等位基因X的频率也明显增高 (χ2 =8.19,P <0 .0 1)。结论　ERα基因多态性与SAD有显著相关 ,ERα基因的X和P等位基因可能是SAD发病的危险因素。     

阿尔茨海默病中肿瘤坏死因子-α基因多态性及表达

目的探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因多态性与广东地区汉族人群散发性阿尔茨海默病(SAD)发病易感性的关系。方法采用聚合酶链反应-序列特异性引物(PCR-SSP)方法,检测44例SAD病人(AD组)及45例正常老年人(对照组)TNF-α基因的TNF-α1及TNF-α2等位基因频率。按比值比(OR)作疾病关联分析。用放免法检测两组的血清TNF-α含量。结果AD组的TNF-α2基因频率为0．182,明显高于对照组的0．078(OR=2．635,P=0．039)；AD组血清TNF-α含量为(567．85±102．43) ng/L,明显高于对照组的(389．73±56．68)ng/L(P＜0．05)。结论广东地区汉族人群中,TNF-α基因多态性与SAD有关联．TNF-α2等位基因与SAD的易感性有关。     

Polymorphism in the parkin gene in sporadic Parkinson's disease.

We report polymorphism of the parkin gene in 160 sporadic Parkinson's disease (PD) patients and controls. Three polymorphisms were found: a G-to-A transition in exon 4 (S/N167), a C-to-T transition in exon 10 (R/W366), and a G-to-C transition in exon 10 (V/L380). Genotype distributions and allele frequencies of S/N167 and V/L380 did not differ significantly between the two groups. The R/W366 allele frequency was significantly lower in PD patients (1.2 vs 4.4%). The level of protection from PD provided by this allele was 3.60 (95% CI; range, 0.45-6.50), suggesting that it may be a protective factor against PD.     

ATP-binding cassette transporter A1 R219K polymorphism and ischemic stroke risk in the Chinese population: A meta-analysis

Recently, many studies have been focused on the association between the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) gene R219K polymorphism and ischemic stroke (IS). However, the study results have been inconsistent, especially in the Chinese population. Therefore, we performed a meta-analysis to better clarify the association between the ABCA1 gene and IS. All of the relevant studies used in our meta-analysis were identified using PubMed, OVID, Cochrane Library, Chinese Wan Fang database, Chinese VIP database, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and China Biological Medicine Database (CBM) up to May 2013. Statistical analysis was conducted with STATA software version 11.0. Odds ratios with 95% confidence intervals were applied to evaluate the strength of the association between ABCA1 gene R219K polymorphism and IS. Heterogeneity was evaluated using the Q-test and I² statistic. The funnel plots, Begg's and Egger's regression tests were used to assess the publication bias. Our meta-analysis showed the dominant genetic model (OR = 0.92, 95% CI: 0.88–0.96), the recessive genetic model (OR = 0.73, 95% CI: 0.51–1.05), the homozygote genetic model (OR = 0.64, 95% CI: 0.44–0.94), the heterozygote genetic model (OR = 0.81, 95% CI: 0.69–0.95), and the allelic genetic model (OR = 0.83, 95% CI: 0.69–0.99). For R219K in IS, there were significant associations with these genetic models, but not with the recessive genetic model. Our meta-analysis indicated that the ABCA1 gene R219K polymorphism might be associated with IS and the K allele might be a protective factor in the Chinese population.