转氨酶在手性化合物合成中的研究进展

目的总结近几年国内外转氨酶在手性化合物合成中的研究进展,主要包括转氨酶蛋白工程、转氨酶表达与固定化、转氨酶过程工程以及转氨酶应用。方法检索近几年国内外转氨酶相关文献共56篇,从转氨酶蛋白工程、表达与固定化、过程工程及应用方面进行归纳总结。结果近几年,转氨酶蛋白工程是国内外的研究热点,利用蛋白工程对转氨酶进行改造是开发新酶的有力手段;国内外多采用原核表达系统进行转氨酶的表达,且固定化转氨酶应用较多;转氨酶过程工程研究发现可通过加入过量氨基供体、移除副产物、酶偶联反应等手段突破反应瓶颈;转氨酶主要用于手性胺、手性氨基酸、手性氨基醇及重氢标记的手性胺的合成,且一些转氨酶已经用于工业化高效生产手性胺,但能用于工业生产的转氨酶数量较少。结论转氨酶已经迅速发展为有价值、有竞争力的生物催化剂,研究转氨酶对于医药及化工领域手性胺的高效、绿色合成具有重大意义。     

不对称Diels-Alder反应中的手性双烯的新进展

不对称Diels-Alder反应在有机合成中,特别是天然产物和药物的立体选择性合成中发挥着重要作用,如异奎宁、石蕊科生物碱、L-葡萄糖、三表放线菌光素、毛喉萜、乙二醛酶(Ⅰ)抑制剂等的合成中,大量地应用了不对称Diels-Alder反应。这种反应一般通过使用手性催化剂、手性亲双烯体和手性双烯加以实现。对于手性催化剂和手性亲双烯我们已     

脂肪酶在催化合成光学活性药物中的应用

脂肪酶作为天然的手性催化剂,具有高立体造反性、作用底物广泛、催化反应条件温和的特点,在不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合成领域具有广泛的用途。利用酶对对映体的识别作用不公可有效地通过酯水解或醇酰化反应拆分外消旋药物及合成中间体,获得光学纯的酸、醇或酯,而且可催化前手性底物反应,直接构建光学活性芗的手性中心如内酯化合成大环内酯药物等。本文介绍了批肪酶的催化特性及在合成光学活性药物中的应用。     

酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用

酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，本文按化学反应类型综述了酶催化的水解、酰化、还原、氧化和还原氨化这5种反应在手性药物合成中的应用，重点强调立体选择性。     

手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展

近三十年上市的新药中,手性药物占有很大比例,手性药物拆分技术应用广泛,发展也日趋完善.手性拆分(Chiral Resolution)也称作光学拆分(Optical Resolution),亦或称作外消旋体拆分,为立体化学上,用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法[1].例如反应停事件中:药物沙利度胺(反应停)是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物,造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴,经研究发现(R)-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用,而(S)-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘,干扰叶酸的合成,产生强致畸作用.     

应用正交试验法选择天然药物——蝮蛇抗栓酶的活力测定条件

本文参考Toom的方法,应用正交试验筛选对酶促反应条件:酶浓度、酶反应时间、显色后反应时间及缓冲液的pH值等.     

不对称aldol反应及其在天然产物全合成中的应用

不对称aldol反应是天然产物全合成领域中应用最为广泛的反应之一。本文重点介绍近5年来应用于天然产物全合成中的、由手性辅基及手性催化剂介导的不对称aldol反应。     

药物合成中酶促反应一般认识

在现在医药工业、化学工业和食品工业中,由于酶的特殊性,酶促反应的应用越来越重要。从以下几方面可对酶促反应得以充分认识。1 酶的特性酶基本上是蛋白质,由二十种氨基酸组成。与其他蛋白质不同的地方在于它有催化生物化学反应的活性,是生物催化剂。1.1 酶是高效催化剂:酶的催化效率是其它类型催化剂的10~7-10~(13)倍。     

漆酶在药物生产中的应用进展

漆酶是一种底物范围十分广泛的多酚氧化酶,可催化多种有机物发生氧化反应。本文综述了漆酶在中药有效成分提取及新型有机药物合成中的应用。     

卡培他滨治疗转移性乳腺癌的研究进展

卡培他滨(希罗达)是一种新型氟尿嘧啶类药物,经口服在肠道吸收后,通过3个酶促反应迅速转化为5-氟尿嘧啶(5-FU),具有模拟持续静脉输注5-FU的抗肿瘤作用[1].由于最后一步酶促反应需要的胸苷磷酸化酶(TP)在肿瘤组织的含量明显高于正常组织,使卡培他滨在肿瘤组织优先地转变为5-FU,这决定了卡培他滨对肿瘤的高度选择性[2].     

群多普利的合成

六氢邻苯二甲酸酐经醇解﹑拆分﹑还原﹑环合﹑胺解﹑醇解和氨解得（1S,trans）-2-羟甲基环己基酰胺（7）,再经Hofmann降解﹑氰甲基化反应﹑苯甲酰化﹑甲磺酰化﹑环合,水解得（2S,3aR,7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐（12）。12与侧链N-羧基酸酐（NCA）缩合制得抗高血压药群多普利,总收率为4.6%（以六氢邻苯二甲酸酐计）。     

2,2-二甲基环丙甲酰胺的HPLC测定及其在手性拆分反应监测中的应用

目的 建立2,2-二甲基环丙甲酰胺的HPLC检测方法,并以该非手性的HPLC方法监测2,2-二甲基环丙甲酰胺的手性拆分反应.方法 采用C_(18)反相色谱柱,柱温为40℃,以50mmol/L,pH3.0的磷酸二氢钠:甲醇=1:1(V/V)为流动相,流速为0.5mL/min,检测波长为210nm.结果 2,2-二甲基环丙甲酰胺在10-1000μg/mL浓度范围内线性关系良好,2,2-二甲基环丙甲酰胺、2,2-二甲基环丙甲酸的分离度为14.28;以本法监控酰胺酶的手性拆分反应液,当HPLC测定结果显示反应液中底物不再降低时,手性气相检测表明(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的ee值达到99.926%.结论 HPLC方法灵敏度高、线性关系良好;HPLC测定结果可以很好地用于2,2-二甲基环丙甲酰胺手性拆分反应的监测.     

(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂(艹卓)的合成

3,4-二氢-2H-萘-1-酮与盐酸羟胺反应后,在PPA中经Beckmann重排、碘代得到3-碘代-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂(5),5经氨解、D-焦谷氨酸拆分、浓氨水处理后催化氢化还原,得到(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H[1]-2-氧代苯并氮杂(艹卓),总收率约44%,纯度98%,ee值99.5%.     

Development of novel asymmetric reactions oriented to next-generation enzymatic organic syntheses

Enzyme-catalyzed organic syntheses have enormous potential in the development of environmentally benign processes. In the last two decades, increased efforts have been devoted to making this a reality. However, the utility of the enzymes is generally limited. For example, although the lipases are extensively used for the kinetic resolution or the desymmetrization of alcohols and carboxylic acid derivatives, little is known about their ability to catalyze carbon-carbon bond-forming reactions. In the past several years, we have been engaged in exploiting a next-generation enzymatic synthesis by using the lipases for the construction of carbon skeletons. This review article describes the results. First, the development of a new type of acyl donor, 1-ethoxyvinyl esters (EVEs), that have significant advantages over common acyl donors (e.g., vinyl esters) for lipase-catalyzed esterification reactions. Second, the highly enantioselective desymmetrization of prochiral 1,3-propanediols and meso 1,2-diols using 1-ethoxyvinyl 2-furoate. The application of this technology for the asymmetric syntheses of fredericamycin A analogues and the oxindoles with a chiral, nonracemic quaternary carbon center has been demonstrated. Third, the first lipase-catalyzed domino reaction using EVEs possessing a suitably functionalized acyl moiety is described. The acyl moiety installed during the enzymatic kinetic resolution was used as a part of the constituent structure for the subsequent Diels--Alder reaction to product optically pure tricyclic compounds with five chiral carbon centers via a one-pot operation. The potential influence of the lipase on the Diets--Alder reaction and the domino process accompanied by the dynamic kinetic resolution are also described.     

(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯的合成

目的优化关键手性中间体(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯的合成工艺。方法以水杨酸为原料,经过酯化、氨解、付克酰基化、α-溴代、乙酰化5步反应得到5-溴乙酰水杨酰胺醋酸酯,其在手性催化剂钌-单磺酰化1,2-二苯基乙二胺((S,S)-Ru-TsDPEN)的催化下发生不对称转移氢化,得到(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯。结果手性催化剂(S,S)-Ru-TsDPEN对5-溴乙酰水杨酰胺醋酸酯有较好的催化活性及对映体选择性,目标化合物总收率为31.5%,对映体过量百分率为80.8%。结论本方法为进一步研究拉贝洛尔的合成奠定了实验基础。     

左乙拉西坦合成工艺优化研究

目的 重点对左乙拉西坦的合成工艺进行优化.方法 以L-蛋氨酸为原料经脱硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得左乙拉西坦.结果 以L-蛋氨酸计左乙拉西坦总收率约48.0%.结论 改进的工艺明显提高了反应收率,工艺条件温和,合成步骤简洁,适合工业化生产.     

Chiral separation of β-blockers after derivatization with (−)-menthyl chloroformate by reversed-phase high performance liquid chromatography

Optimum conditions of chiral derivatization reaction of beta-blockers acebutolol, arotinolol, beta-xolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol and pindolol) with (-)-menthyl chloroformate were investigated for the resolution by HPLC. With more than 30 times molar excess of (-)-menthyl chloroformate chiral derivatization reactions were completed within one hour at room temperature except arotinolol and celiprolol. Diastereomeric derivatives of beta-blockers were well resolved on the ODS column using acetonitrile-methanol-water as a mobile phase.     

Asymmetric hydrogenation and other methods for the synthesis of unnatural amino acids and derivatives

New methods to unnatural amino acids continue to be developed. This review covers methods, published in 2001, that employ an asymmetric hydrogenation, a transition metal-catalyzed reaction, an enzymatic resolution or a chiral auxiliary.     

Optimization strategies for HPLC enantioseparation of racemic drugs using polysaccharides and macrocyclic glycopeptide antibiotic chiral stationary phases

The chiral resolution by high performance liquid chromatography (HPLC) is controlled by a number of parameters. The optimization of HPLC parameters is an important issue in chiral resolution. This review discusses the optimization of HPLC conditions for the chiral resolution of racemic drugs on polysaccharides and macrocyclic glycopeptide antibiotic chiral stationary phases (CSPs). The most important parameters discussed are composition of mobile phase, pH of mobile phase, flow rate, temperature and effect of other parameters.     

手性药物拆分技术研究进展

对外消旋体进行拆分是获得手性药物的重要方法.综述了手性拆分方法及其分类,分别为结晶拆分法,包括直接结晶法、形成非对映体的结晶法、组合拆分法等;复合和包合拆分法,包括包结拆分法;色谱拆分法等,并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍.