肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）与死亡受体结合后,可启动凋亡信号的转导。它对肿瘤细胞的高效杀伤作用使其成为最具有潜力的肿瘤治疗药物,但在TRAIL的研究领域中仍然存在许多热点问题有待解决。本文综述了近年来TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的胞内机制、抗肿瘤活性及安全性问题的研究进展。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导骨肉瘤细胞凋亡的研究

目的：研究肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）对骨肉瘤OS-732细胞的诱导凋亡作用，探寻骨肉瘤临床化疗的斯方案。方法：将TRAIL应用于体外培养的骨肉瘤OS-732细胞，采用MTr法检测细胞毒性作用，倒置相差显微镜及荧光染色方法观察肿瘤细胞形态改变，扫描及透射电镜在亚细胞形态上证实凋亡细胞。结果：不同浓度TRAIL作用下，细胞抑制率问差别十分显著（P〈0.01）。超微结构观察显示骨肉瘤细胞凋亡。结论：TRAIL诱导骨肉瘤细胞凋亡，且具有浓度依赖性。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体与肝癌细胞凋亡

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL是近年来发现的极具潜力的抗肿瘤药物,尽管TRAIL对大多数肿瘤细胞表现出强大的诱导凋亡作用,但几乎所有的肝细胞肝癌(HCC)细胞系均对TRAIL表现出不同的耐药性。c-FLIP的过度表达及Caspase-8低表达可能是HCC细胞系耐受TRAIL的主要机制,NF-κB途径的激活及死亡受体的表达不足也参与了这一耐受过程。化疗药物及其他一些生物制剂联合TRAIL可以改变HCC细胞对TRAIL的敏感性,大大提高了TRAIL应用于肝癌临床治疗的可能性。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL是近年来发现的极具潜力的抗肿瘤药物,尽管TRAIL对大多数肿瘤细胞表现出强大的诱导凋亡作用,但几乎所有的肝细胞肝癌(HCC)细胞系均对TRAIL表现出不同的耐药性。c-FLIP的过度表达及Caspase-8低表达可能是HCC细胞系耐受TRAIL的主要机制,NF-κB途径的激活及死亡受体的表达不足也参与了这一耐受过程。化疗药物及其他一些生物制剂联合TRAIL可以改变HCC细胞对TRAIL的敏感性,大大提高了TRAIL应用于肝癌临床治疗的可能性。     

肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体与肿瘤治疗的关系进展

 肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）能选择性诱导肿瘤细胞和转化细胞凋亡,对机体正常组织细胞无毒副作用,有望成为新型的抗肿瘤制剂。探讨TRAIL的生物学特点及其对肿瘤的治疗策略,能够为其临床应用于肿瘤治疗提供理论基础。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与卵巢恶性肿瘤的研究

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是近年来颇受关注的一个新的凋亡分子,可选择性促进肿瘤细胞凋亡,对正常细胞的凋亡作用较弱。目前发现的该家族成员包括TRAIL和它的5个受体。卵巢恶性肿瘤细胞表面表达TRAIL和TRAIL受体,并可以被其诱导凋亡。许多化疗药物能协同TRAIL诱导卵巢肿瘤细胞的凋亡,因此TRAIL在卵巢恶性肿瘤的治疗领域可能具有一定的应用前景。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体在尖锐湿疣中的研究进展

尖锐湿疣的发生、持续、消退和复发与组织中细胞凋亡相关分子——肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其受体的异常表达有关，同时人乳头瘤病毒的持续性感染导致细胞凋亡过程的抑制也与其有重要关系。对凋亡分子TRAIL及其受体系统介导细胞凋亡的机制以及TRAIL在人乳头瘤病毒感染方面的研究，不仅有利于最终阐明尖锐湿疣的发病机制，同时也为尖锐湿疣的治疗提供有效的参考。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其在妇科肿瘤中的研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是近年来发现的肿瘤坏死因子家族新成员。TRAIL能选择性地诱导多种肿瘤细胞凋亡,而对大多数正常细胞无毒性作用。目前发现的该家族成员包括TRAIL和它的5个受体。多种妇科恶性肿瘤表面表达TRAIL和TRAIL受体,并可以被其诱导凋亡。因此,TRAIL在妇科肿瘤的治疗领域可能具有一定的应用前景。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和顺铂对Hela细胞的诱导凋亡作用

目的 观察不同浓度的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)和顺铂对Hela细胞的诱导凋亡作用.方法 采用不同浓度的TRAIL作用于Hela细胞24 h,TRAIL 100 ng/mL、顺铂10 μmol/L及两者联合作用于细胞24 h,应用ELISA方法检测细胞凋亡率.结果 不同浓度的TRAIL作用于细胞后,细胞凋...     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体对肺癌细胞的杀伤作用研究

目的研究肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体(TRAILR)在肺癌细胞株A549中的表达及TRAIL对肺癌细胞的杀伤作用,探讨TRAIL治疗肺癌的可行性。方法采用RTPCR检测非小细胞肺癌细胞株A549TRAILR的表达。采用不同浓度TRAIL处理A549,MTT法检测药物处理前后肿瘤细胞的凋亡发生率。采用不同浓度TRAIL与不同浓度的化疗药物、中药联合作用于A549,观察其疗效。结果肺癌细胞株A549中有DR5、DR4、DcR2的表达,但DcR1表达缺失。经TRAIL(100μg/L)处理48h,肺癌细胞凋亡发生率约5%。TRAIL联合化疗药物、中药可显著增强A549的凋亡率。结论A549中存在TRAILR类型的表达差异。TRAIL可诱导A549凋亡,联合化疗药物、中药可显著增强A549的凋亡率。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的凋亡诱导机制及其药物开发

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是TNF超家族成员,它与死亡受体(death receptor,DR)结合,启动细胞内信号途径,特异性诱导肿瘤细胞等凋亡,一般不对机体正常组织产生毒性效应,可望成为新型抗肿瘤药物.然而TRAIL可能的肝细胞毒性严重阻碍其临床应用.本文就TRAIL诱导凋亡的机制及其TRAIL药物开发的前景作一综述.     

实验性兔动脉粥样硬化病变中TRAIL、DR5的表达及意义

目的：探讨肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)通过死亡受体-5（DR5）途径诱导的细胞凋亡与动脉粥样硬化（AS）的关系。方法：采用球囊拉伤腹主动脉加高胆固醇饮食的实验方法,建立兔AS模型;血管超声检查明确腹主动脉斑块的形成情况,然后取静脉血和腹主动脉组织,用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测AS组及正常组兔血清中可溶性TRAIL(sTRAIL)和可溶性DR5 (sDR5)的浓度,免疫组化染色检测AS组及正常组腹主动脉壁TRAIL和DR5的蛋白表达。并比较两组间各项参数的差异。结果：AS组兔血清中sDR5浓度显著高于正常组（P＜0.05）,而两组兔血清中sTRAIL浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。AS组兔腹主动脉的TRAIL、DR5蛋白表达强度显著高于正常组（P＜0.05）,染色呈棕褐色,粗颗粒状,群集于中膜、脂质沉积处和斑块纤维帽处,高倍镜下,棕褐色颗粒主要分布在胞浆和胞核内;正常组兔腹主动脉内膜、中膜也有少量TRAIL、DR5表达,染色呈浅棕色,颗粒细小,分布散在。结论：TRAIL通过死亡受体途径诱导的细胞凋亡对AS的发生和发展起一定的促进作用,TRAIL及其受体DR5可能是AS的重要影响因子。     

重组腺相关病毒介导TRAIL对卵巢癌裸鼠肝转移的抑制作用的实验研究

目的探讨重组腺相关病毒介导TRAIL对卵巢癌裸鼠肝转移的抑制作用。方法构建卵巢癌裸鼠肝转移模型。选择重组腺相关病毒rAAV—PEG—sTRAIL治疗，将裸鼠分为TRAIL治疗组和对照组，治疗6w后，观察肝转移率和肝转移结节数；Tunnel法分析TRAIL对肿瘤细胞的凋亡诱导情况。结果全身系统性给予重组腺相关病毒介导TRAIL后，治疗组和对照组相比转移率低，肝转移结节数目少，差异有统计学意义（p〈0．05）；Tunnel法分析TRAIL可诱导肿瘤细胞凋亡。结论重组腺相关病毒介导TRAIL可抑制卵巢癌裸鼠肝的转移生长，TRAIL用于卵巢癌肝转移的基因治疗中具有较好的应用前景。     

Induction of apoptosis in osteogenic sarcoma cells by combination of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand and chemotherapeutic agents

Background Osteosarcoma is one of the most common primary malignant tumors of bone with poor prognosis. TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) is a member of the tumor necrosis factor (TNF) cytokine family. TRAIL induces apoptosis in various tumor cell lines but is not found to be cytotoxic to many normal cell types in vitro. We investigated the cytotoxic activity of TRAIL and chemotherapeutic agents, including methotrexate (MTX), doxorubicin (DOX) and cisplatin (CDDP), on established osteosarcoma cell line—OS-732.Methods OS-732 cells were incubated with chemotherapeutic agents MTX,DOX and CDDP at various peak plasma concentrations(PPC), 0.1PPC,1PPC and 10PPC, alone or with 100 ng/ml of TRAIL for 24 hours or 48 hours. MTT was used to evaluate the cytotoxic activity of different agents on OS-732. The apoptosis proportion was assayed by flow cytometry. Cellular morphologic changes were observed by phase contrast microscope, scan electron microscope, and transmission electron microscope.Results The inhibitory rate was (24.438±3.414)% with TRAIL of 100 ng/ml for 24 hours. The cells were responsive to DOX and CDDP with a dose-effect relationship (P<0.05). In OS-732 cells, DOX and CDDP cooperated synergistically with TRAIL when incubated the cells with them for 24 hours (the combined inhibitory rate is (58.360±2.146)% and (54.101±2.721)%, respectively). TRAIL alone or drugs alone induced the apoptosis rate was less than 25% (P<0.05). However, the combination of TRAIL and MTX did not present synergistic effects on OS-732 cells (P>0.05, compared with TRAIL alone). Conclusions Osteosarcoma OS-732 cells were not responsive to TRAIL-induced apoptosis. DOX and CDDP sensitize osteosarcoma OS-732 cells to TRAIL-induced apoptosis. The combination of TRAIL and MTX presented no synergistic effects on killing OS-732 cells.     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体对非小细胞肺癌细胞凋亡的诱导作用及其机制

目的：探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导人非小细胞肺癌H596细胞发生凋亡,初步阐明非小细胞肺癌细胞经TRAIL诱导凋亡的作用和机制。方法：培养H596细胞,设对照组和不同浓度(0.01、0.03、0.10、0.30、1.00、3.00、10.00、30.00和100.00 μg•L^-1） TRAIL组,TRAIL作用H596细胞24 h后,酸性磷酸酶法检测细胞凋亡的百分率;Western blotting法检测TRAIL相关蛋白caspase-8、Bcl-2及Fas 相关死亡结构域（FADD）的表达情况。结果：TRAIL浓度为0.01～0.03 μg•L^-1时,对H596细胞的生长无明显抑制作用,细胞出现增殖趋势;从0.10 μg•L-1开始,随着TRAIL浓度升高,细胞开始出现凋亡,至10.00 μg•L^-1时细胞凋亡水平显著增加,与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。Western blotting检测,caspase-8、Bcl-2和FADD蛋白表达正常。结论：高浓度的TRAIL可以诱导H596细胞发生凋亡,可能与TRAIL相关蛋白表达正常有关联。     

恶性胶质瘤细胞死亡诱导信号复合体表达与TRAIL诱导凋亡的关系

目的：通过研究恶性胶质瘤细胞中死亡诱导信号复合体(DISC)与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导凋亡的关系,初步探讨TRAIL诱导凋亡抵抗的机制。方法：分离恶性胶质瘤组织,获得和培养原代胶质瘤细胞,用100 μg/L TRAIL作用后采用酸性磷酸酶法检测细胞凋亡水平;Western blotting 法检测细胞表达死亡诱导信号复合体的水平。结果：获得3株（GC417、GC321、GC125）原代恶性胶质瘤细胞;3株细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感程度不同［GC321（0.12±0.01 vs 0.51±0.02）和GC125（0.22±0.01 vs 0.36±0.01）］,对TRAIL诱导凋亡作用敏感,与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）;而GC417（0.24±0.01 vs 0.23±0.02）对TRAIL诱导凋亡不敏感。Western blotting法检测结果显示,死亡诱导信号复合体表达不同,GC321和GC125表达增高,GC417表达减少。结论：不同来源的原代培养恶性胶质瘤细胞对TRAIL诱导凋亡的反应不同,死亡诱导信号复合体表达也不同,死亡诱导信号复合体表达的减少可能与凋亡抵抗的发生密切相关。     

特发性炎性肌病动物模型中肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体的表达

目的：分析肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其受体在实验性自身免疫性肌炎（EAM）动物模型骨骼肌组织中的表达情况，研究TRAIL系统在特发性炎性肌病（IIM）发病机制中的作用和意义。方法：用异种骨骼肌匀浆免疫诱导的方法建立EAM大鼠模型．10例健康SD大鼠作为正常对照．采用连续切片免疫组织化学染色方法．计算机图像分析检测TRAIL及其受体在EAM动物模型组和正常对照组骨骼肌组织中的表达及其变化情况。结果：TRAIL及其受体DR4，DR5。DCR1，DCR2在EAM动物模型组和正常对照组的骨骼肌细胞上均有表达。DR5、DCR1和DCR，在EAM动物模型组阳性表达面积比明显减少。以1＋～2＋级为主。正常对照组则以3＋-4＋级为主，两组问差异具有显著性（P〈0．05）。结论：EAM动物模型组骨骼肌细胞上死亡受体DR5和诱骗受体DCR1、DCR2表达减少。而局部浸润的炎性细胞则表达了TRAIL、DCR1和DCR2，提示TRAIL及其受体可能参与了IIM骨骼肌损伤的发生和发展．     

配对胃癌组织中AIF的表达

目的探讨凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor,AIF）在无淋巴结转移的胃癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系。方法构建胃癌组织芯片,应用免疫组化方法检测AIF在100例无淋巴结转移的胃癌组织以及配对的癌旁正常胃黏膜中的表达。分析AIF表达与胃癌临床病理的相关性。结果AIF在胃癌组织中表达阳性率为48%,在癌旁正常胃黏膜中仅在胃壁细胞中表达;胃癌组织中AIF的表达与肿瘤的组织类型、浸润深度、TNM分期及Lauren分型均无关（P〉0.05）。结论AIF的表达量上调可能对胃癌的发生、发展起一定作用。     

TRAIL受体DR5、DcR1在宫颈癌组织中的表达

目的 检测TRAIL受体DR5、DcR1在宫颈癌中的表达及意义,探讨其在诱导肿瘤细胞凋亡中的作用. 方法 采用免疫组化ElivisionTM plus法检测DR5、DcR1在正常宫颈组织、官颈上皮内瘤样病变(CIN)和官颈癌组织中的表达情况,并分析其与临床病理的关系. 结果 DR5在正常宫颈组织中阳性表达率为10.00％,显著低于CIN组(80.00％)和宫颈癌组(92.86％),差异具有统计学意义(P＜0.01);DcR1在正常宫颈组织、CIN组织和宫颈癌组织中阳性表达率分别为90.00％、90.00％和97.62％,各组间差异无统计学意义(P＞0.05).DR5、DcR1的阳性表达率与官颈癌的临床分期、病理分型以及淋巴结转移无明显相关性. 结论 DR5和DcR1在宫颈癌中均为高表达,可能成为新的治疗靶点.     

胃癌组织中Angiopoietin-2、TRAIL与凋亡关系的研究

目的研究血管生成素-2(Angiopoietin-2)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF related apoptosis indueing ligand,TRAIL)在胃癌组织中的表达,探讨二者与细胞凋亡的关系.方法应用免疫组化技术检测67例胃腺癌组织中及相对应的正常胃黏膜中Angiopoietin-2、TRAIL蛋白的表达,用原位末端标记(TUNEL)技术检测癌组织中的凋亡指数(AI).结果angiopoietin-2在胃癌组织中明显表达(52.39%),而在癌旁正常黏膜呈弱表达(7.46%),低分化癌的angiopoietin-2的表达水平高于中高分化癌,有淋巴结转移者的angiopoietin-2的表达高于无淋巴结转移者(P均<0.05).TRAIL在正常胃黏膜中的阳性表达率97.01%高于癌组织中的阳性表达率47.76%(P<0.05);TRAIL蛋白的表达与肿瘤的分化程度有关,分化程度越低,TRAIL的表达率越低(P<0.05),TRAIL蛋白表达与胃癌的直径、部位、大体分型,浸润深度及有无淋巴结转移及患者的年龄、性别无关(P>0.05).胃癌组织中细胞凋亡指数为1.85±0.66.angiopoietin-2蛋白表达阳性组与阴性组、TRAIL蛋白阳性组与阴性组中凋亡指数分别存在着显著性差异(P<0.05);Angiopoietin-2与TRAIL蛋白表达之间无明显的相关性(rs=0.112,P>0.05).结论Angiopoientin-2可抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤的恶性进展;TRAIL可诱导胃癌细胞发生凋亡.