含有四氮唑砜基的辛弗林磺酰胺衍生物的合成及其抗菌活性研究

辛弗林是存在于枳实中的天然小分子生物碱,具有多种生物活性,但其衍生物研究较少。基于多靶点药物设计策略,采用分子拼接法,对辛弗林酚羟基和仲胺基进行结构修饰,设计并合成了5个中间体和15个目标分子,所得化合物测试了抗人致病菌和抗真菌活性,发现2个中间体IM4和IM5抗大肠杆菌活性和阳性对照8种氟喹诺酮药物相当; TM1n对耐药热带假丝酵母菌和耐药白色念珠菌抑制活性强于氟康唑, TM1d和TM1f对白色念珠菌ATCC90023、TM1o及TM1f对耐药白色念珠菌以及TM1f对近平滑念珠菌ATCC2019的抑制活性均和氟康唑相当,都具有深入研究的潜力。本研究首次发现了对人致病真菌具有高抑制活性的辛弗林衍生物,为辛弗林的进一步研究提供了新的思路。     

含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂的合成及其活性评价

目的设计、合成含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂,并评价其抗肺癌细胞增殖活性。方法以2,4-二氯-5-硝基嘧啶和相应的胺为起始原料,合成中间体1a～1d;以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料,经氨基保护、亲核取代、还原、亲核取代、脱保护基后,与中间体1a～1d进行亲核取代反应,再经还原、亲核加成-消除反应合成目标化合物TM1～TM4。采用MTT法评价目标化合物对3种人非小细胞肺癌细胞(A549、HCC827、H1975)增殖抑制活性;采用ADP-Glo法评价目标化合物抑制EGFR~(L858R/T790M)激酶活性。结果与结论合成了4个未见文献报道的新化合物,其结构均经1 H-NMR和LC-MS谱确证。体外活性测试结果表明,TM1、TM2、TM4显示出较强的抗H1975和HCC827细胞增殖活性;4个目标化合物对EGFR突变细胞(HCC827和H1975)的抑制活性均强于对EGFR野生型(WT)的细胞(A549);TM1和TM2抑制EGFR~(L858R/T790M)的IC50值分别为2.5、 2.0nmol·L~(-1),与阳性药AZD9291(3.5nmol·L~(-1))相当。以嘌呤为骨架,设计合成的目标化合物对EGFR双突变的细胞有较强的抑制活性;目标物TM1和TM2对EGFR~(L858R/T790M)激酶显示出强的抑制作用。     

恩诺沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法用酰腙作为恩诺沙星1C3羧基的生物电子等排体,合成了12个新的恩诺沙星酰腙(3a-3l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物1,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性。结论氟喹诺酮羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,其被酰腙取代可显著提高其抗肿瘤活性。     

含硫三环氟喹诺酮类化合物的合成及其抗菌活性研究

目的：寻找具有更好抗菌活性的含硫三环氟喹诺酮类化合物。方法：在芦氟沙星母核的10位引入不同基团，设计并合成8个含硫三环氟喹诺酮类化合物，并测定其体外抗菌活性。结果：合成了目标化合物，其结构经IR、^1HNMR、MS和元素分析确证；它们具有不同强度的抗菌活性，其中几个化合物的抗菌活性优于芦氟沙星。结论：初步的体外抗菌实验证实所合成目标化合物具明显的抗菌活性，甚至优于芦氟沙星。     

恩诺沙星噁二唑类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的结构修饰策略。方法用噁二唑杂环作为恩诺沙星(化合物1)C-3羧基的等排体,设计合成了12个新的噁二唑类目标化合物(3a-3l),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物(1)的活性。构效关系表明,苯环带羟基或氟原子或磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是喹啉酮羧酸类抗肿瘤活性所必需的药效团,用噁二唑杂环替代可显著提高其抗肿瘤活性。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤研究

目的设计并合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),并对其组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和体外抗肿瘤活性进行研究。方法以N-Boc-对苯二胺和辛二酸酐为起始原料,反应制得7-(N-Boc-氨基)苯胺甲酰基庚酸,再通过胺醛缩合反应合成HDACi;并采用HDACs试剂盒和CCK-8试剂盒测试所合成目标化合物抑制HDACs的活性和抗肿瘤活性。结果合成了26个新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱和质谱进行了确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的目标化合物对HDACs的抑制活性均强于阳性药物伏立诺他,并对MCF-7、PC-3、HepG2、MGC-803和KB 5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性,其中希夫碱含有吸电子基的化合物对HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。尤其是4-氰基化合物11c对HDACs展现出了最强的抑制活性,是阳性药伏立诺他的58倍;同时,化合物11c对肿瘤细胞MCF-7、PC3、MGC-803和HepG2展现出了最强的抗肿瘤活性,其抗胃癌MGC-803甚至是阳性药物伏立诺他的7.2倍。结论希夫碱是一类重要的抗肿瘤药效团,能够提高HDACi的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效的HDACi提供了新的思路。     

新型PARP-1抑制剂的合成及体外抗肿瘤活性研究

目的设计合成2个系列新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以上市药物为先导化合物,设计合成了系列以6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及6-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮为母核结构的化合物。采用Alarm Blue法测定目标化合物对体外培养的人源乳腺癌细胞MDA-MB-436的增殖抑制作用。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、质谱确证。初步体外细胞活性结果表明,目标化合物对MDA-MB-436细胞具有一定的增殖抑制作用(IC_(50)值为14.1～1 246 nmol·L~(-1));具有6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核的目标化合物16a～16e对MDA-MB-436细胞的抑制活性普遍高于目标物16f～16j,其中,化合物16c的抑制活性略低于阳性对照药奥拉帕尼;6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核具有一定的抑制肿瘤增殖活性,可为化合物进一步的结构修饰提供参考依据。     

含有取代吲哚满二酮-1-乙基的加替沙星衍生物的合成与抗结核作用研究

目的寻找具有优秀活性的喹诺酮类抗结核药物。方法设计合成脂溶性更大的含有取代吲哚满二酮-1-乙基的加替沙星衍生物,测定其体外抗分枝杆菌活性。结果共合成了14个新化合物,其结构经1H-NMR、MS和HRMS确证。目标物普遍具有良好的抗分枝杆菌活性(MIC为1.56~6.25μg/mL),但均弱于其母药加替沙星。其中,化合物3h对草分枝杆菌CMCC93201和耻垢分枝杆菌CMCC93202的活性分别是利福平的4倍和2倍。结论脂溶性并非决定喹诺酮类化合物抗分枝杆菌活性的唯一因素。     

氟喹诺酮类抗生素的发展

对氟喹诺酮类构效关系的研究推动了新药的开发,近年来研究氟喹诺酮类的目标包括：改善药代动力学性质,提高对抗革兰氏阳性菌的活性,能对抗具有氟喹诺酮类抗性的菌株,增强对抗革兰氏阳性菌的活性,其中替沙星、莫西沙星和典伐沙星等对抗革兰氏阳性菌的活性显著提高。克林沙星、吉米沙星和西他沙星对革兰氏阳性菌的活性比环丙沙星强,对大部分革兰氏阴性菌的活性与环丙沙星一样,克林沙星和西他沙星在喹诺酮母核的8位上有氯取代基,但该位置的卤原子可能与光毒性有关。一些氟喹诺酮类药物已撤市或严格控制使用,其中结构与副作用之间的关系需进一步研究。     

加替沙星对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性

考察加替沙星对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性以及抗MRSA的能力。采用药敏纸片法（K－B法），从129株临床分离的金黄色葡萄球菌筛选对甲氧西林和氟喹诺酮类药物的耐药菌株，用琼脂二倍稀释法对交叉耐药菌进行MIC测试，比较了加替沙星与环丙沙星等第二代氟喹诺酮类药物的耐药菌株，用琼脂二倍稀释法对交叉耐药菌进行MIC测试，比较了加替沙星与环丙沙星等第二代氟喹诺酮类药物的抗菌活性。用苯唑西林筛选三代自发突变株，比较环丙沙星、加替沙星对MRSA的抗菌活性。实验表明，苯唑西林、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星对129株金黄色葡萄球菌的耐药率相似。体外活性表明，加替沙星比环丙沙星等第二代氟喹诺酮类药物的抗菌活性强，抗MRSA菌株的活性较强；敏感金黄色葡萄球菌发生加替沙星耐药的突变频率在所试药物中也是最低的。说明加替沙星比环丙沙星等第二代氟喹诺酮类药物的抗菌活性得到明显提高。     

7-{4-［2-［2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基］乙基］哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性

目的寻找新型的噁唑烷酮-氟喹诺酮类抗菌药物。方法设计合成了7-{4-［2-［2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基］乙基］哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物，测定其体外抗菌活性。结果共合成20个目标化合物，经^{1H NMR和MS确证结构。目标化合物具有较好的体外抗菌活性，尤其是化合物22，对屎肠球菌的抑制活性分别是吗啉噁酮和诺氟沙星的16倍和64倍，对金葡菌的抑制活性为吗啉噁酮的4倍。结论某些带有氟喹诺酮结构片段的噁唑烷酮类化合物抗菌活性加强。}     

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(Ⅰ):环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物,用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架,然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j).新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征,并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性.结果表明,所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性,其中目标化合物3d和3f的IC50值达到微摩尔浓度数量级.这表明,氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的,而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值.     

恩诺沙星噁二唑硫乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法噁二唑为恩诺沙星C-3羧基的等排体,硫醚酰腙作为修饰侧链,设计合成了C-3噁二唑硫醚酰腙类目标化合物7a~7l,其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了目标化合物在体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的抗增殖活性。结果 12个新目标物被合成,它们对3种试验癌细胞的生长抑制活性强于母体恩诺沙星。初步的构-效关系表明,苯环带吸电子基化合物的活性强于其他取代基的化合物,对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的药效团,用功能化侧链修饰的唑杂环替代有利于提高抗肿瘤活性。     

[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸衍生物的设计合成及抗菌和抗细胞增殖活性

为发现新结构氟喹诺酮先导物,基于药效团拼合药物设计原理,用[1,2,4]三嗪核为稠合环,设计合成了新三环氟喹诺酮衍生物[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸目标化合物(5a~5p),结构经光谱数据和元素分析确证,并对其体外抗菌和抗细胞增殖活性进行了评价。结果表明,目标化合物对耐药菌株和SMMC-7721肝癌细胞株有较强的抑制活性。构-效关系显示,供电子基取代的苯基化合物有利于提高抗菌活性,而吸电子基取代的苯基化合物显示出较强的抗肿瘤活性,其中部分化合物的IC50值与对照药阿霉素相当。因此,三嗪稠合的三环氟喹诺酮羧酸作为新的抗菌抗肿瘤新先导物值得关注和进一步的研究。     

氟喹诺酮类抗菌药物抗结核作用研究进展

从20世纪80年代开始,随着耐药结核病(尤其是耐多药结核病)发病率的不断上升以及结核病与艾滋病的相互结合,使结核病疫情再度上升,成为全球重大公共卫生问题和社会问题。WHO于1996年推荐早期氟喹诺酮环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作为二线抗结核药物,与其他抗结核药物联合使用治疗耐多药结核病以及对不能耐受一线抗结核药物的患者使用。经过10余年临床实践的检验,这类药物的抗结核疗效已获得普遍肯定,但由于广泛使用以及不合理用药,结核分枝杆菌已对该类药物出现耐药性。近年上市的某些新氟喹诺酮类抗菌药(如莫西沙星和加替沙星)其抗结核活性显著增强。研究发现,这2个8-甲氧基氟喹诺酮的体内活性堪与异烟肼(活性最强的一线抗结核药物)媲美,而用莫西沙星替代标准治疗方案中的异烟肼,其疗程可缩短2个月。然而,由于伦理学等原因,这类药物同传统抗结核药物一样也无法进行单药的现代临床试验,因此其抗结核作用的基础研究在指导临床医师合理用药等方面显得尤为重要。本文从作用机制和耐药机制、构效关系、药动学性质和临床研究(早期杀菌活性)以及单药和联合给药时的体内外活性等方面较全面地综述了近年来氟喹诺酮类抗菌药抗结核作用研究进展。     

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(I)：环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架，然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j)。新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征，并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性。结果表明，所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性，其中目标化合物3d和3f的IC₅₀值达到微摩尔浓度数量级。这表明，氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的，而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值。     

氟喹诺酮类抗菌药物

喹诺酮类(quinolones)母核为4-喹酮,首先应用于临床的是萘啶酸,从1984年诺氟沙星上市以来,以喹啉为母核的喹诺酮类发展迅速,相继涌现了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物,这类药物称为氟喹诺酮类。其特点是:抗菌谱广、抗菌活性高。本文就氟喹诺酮类药物的构效关系、抗菌活性、药代动力学和临床应用作一综述。1　构效关系氟喹诺酮类药物不仅具有喹啉母核,而且在母核骨架的6-位引入了氟,氟的引入增强了药物与细菌DNA旋转酶(gyrase)复合体的结合能力和对细菌膜的穿透性,因此扩大抗菌谱并增强了抗菌活性。后来开发的氟喹诺酮类都是母核骨架6-位…     

氟喹诺酮类药物的不良反应

自７０年代在喹诺酮分子中引入氟原子获得氟喹诺酮类合成抗菌药后,迄今该类药物已是化学合成抗菌药物中发展最为迅速的药物。这类药物的共同特点：①具有独特的抗菌作用机制,能选择性地抑制细菌的ＤＮＡ螺旋酶,与其他抗菌药无交叉耐药性;②抗菌谱广,抗菌活性强,对革...     

氟喹诺酮类药物在抗结核中的应用

自20世纪90年代以来,全球耐药结核病疫情十分严峻〔1〕。尤其是耐多药结核病在东欧、中国和伊朗高度流行〔2〕。据WHO管理抗结核药物的有关人士称,今后10年内肺结核患者将增加3000万,使用现有的抗结核药物只能减少1500万人的死亡,另一半人的生命完全取决于能否开发抗结核新药〔3〕。所以开发抗结核新药迫在眉睫。由于氟喹诺酮类药物具有抗分枝杆菌活性,使它们成为抗结核新药研究中的一个主要动向。1作用机制氟喹诺酮类药物主要作用于细菌(包括结核分枝杆菌)的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ)。通过抑制DNA旋转酶A亚单位,从而抑制…     

恩诺沙星C-3上1,2,4-三唑硫基乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的基于氟喹诺酮的作用机制和结构特征设计抗肿瘤氟喹诺酮化合物。方法 1,2,4-三唑杂环作为恩诺沙星C-3上羧基的电子等排体,硫基乙酰腙作为功能修饰侧链,设计合成了新的1,2,4-三唑硫基乙酰腙类氟喹诺酮C-3衍生物(7a-7l),其结构经元素分析和光谱数据确证,用M TT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]方法评价了体外对SMMC-7721、L1210和HL60共3种癌细胞的抗增殖活性。结果合成了12个新目标物,对3种癌细胞抗肿瘤活性强于母体恩诺沙星。构效关系表明,2-羟基苯环基或吸电子基取代苯基类化合物的活性强于其他取代基的化合物,其中对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论硫基乙酰腙功能基修饰的1,2,4-三唑杂环替代氟喹诺酮C-3上羧基有利于提高抗肿瘤活性。