溶酶体组织蛋白酶与自噬在心肌重构中的作用研究

越来越多的证据表明,心肌细胞自噬失调与心肌肥厚进展有关,然而自噬在心肌重构中的作用仍然是一个有争议的问题[14].自噬过程由多种蛋白质控制,它由自噬体的形成启动,自噬体是一种双膜囊泡,与晚期内体和溶酶体融合,促进蛋白的降解.在溶酶体蛋白中,组织蛋白酶(cathepsins,Cts)是激活自噬所需最丰富的蛋白酶[5].自...     

基质金属蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制剂在心室重构中的作用和调节

心室重构是决定心脏病患者心功能及其预后的主要因素之一 ,是心脏基质成分合成或降解代谢失平衡的结果。心脏基质在维护心脏结构和功能完整性方面起着重要的作用。基质重构引起心肌纤维化和进行性心室扩张 ,最终导致心力衰竭。在心肌中存在的能降解所有心脏基质成分的基质金属蛋白酶 (ＭＭＰｓ) ,是重构过程中心脏基质降解的主要因素。在衰竭的心脏中 ,ＭＭＰｓ活性升高导致纤维胶原降解、细胞外基质重构和进行性心室扩张。ＭＭＰｓ在转录前和转录后水平都可调节 ,而且可通过底物间的相互作用和通过内源性生理抑制剂即金属蛋白酶组织抑制剂 …     

替米沙坦对自发性高血压大鼠左心室重构的影响

目的 研究替米沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)左心室重构的影响.方法 16只12周龄雄性SHR,随机分为替米沙坦组和SHR空白对照组,每组8只;另设同龄Wistar大鼠(WKY)8只为正常对照组.治疗组给予替米沙坦10 mg·kg-1·d-1灌胃给药,饲养8 w后处死动物,测量左心室重量及心肌厚度,计算左心室重量与体重比(LVW/BW);通过Van Gieson染色法观察左心室心肌胶原纤维变化,对左心室心肌胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA)进行分析;电镜和HE染色观察左室心肌超微结构.结果 与正常对照组WKY大鼠相比,SHR空白对照组的尾动脉收缩压(SBP)、LVW/BW、左室壁厚度、CVF、PVCA均显著增高(P＜0.01);与SHR空白对照组相比,替米沙坦组能有效降低SHR的SBP,改善左心室肥厚(P＜0.01),减少心肌间质及心肌小动脉周围的胶原(P＜0.01),组织病理及电镜显示,替米沙坦治疗能显著改善SHR左心室重构.结论 替米沙坦能有效降低SHR血压,改善左心室重构.     

基质金属蛋白酶家族及其在心力衰竭心室重构中的作用

在心力衰竭的发展过程中常发生心室重构 ,包括心肌细胞的肥厚和细胞外基质的变化 ,后者是心室重构的重要原因。基质金属蛋白酶是一组能特异地降解细胞外基质成分的 Zn2 + 依赖的酶家族 ,在左心室的重构过程中起重要作用。     

高血压左心室肥厚的临床意义及治疗

高血压在病程中出现左心室肥厚(LVH)的频度随检查手段及诊断标准不同相差颇大。国外研究认为,心电图(ECG)出现LVH可明显增加冠心病死亡率,其意义不亚于ECG心肌梗塞(MI),因而具有预后意义。本文拟就国外研究概况作一扼要综述。     

高血压大动脉重构与基质金属蛋白酶的关系

高血压病的发生、发展与大动脉重构密切相关。细胞外基质的重组启动血管构型的变化,而作为降解细胞外基质的最主要的酶———基质金属蛋白酶对大动脉重构起重要作用。现就高血压病大动脉重构与基质金属蛋白酶之间相关性研究的新进展作一综述。     

基质金属蛋白酶-9在自发性高血压大鼠心室重构的变化及γ-干扰素的干预研究

目的:观察基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在自发性高血压大鼠心室重构(SHR)的变化及γ-干扰素(IFN-γ)的干预作用。方法:28只SHR(雄性),随机分为4组(每组7只):高剂量组(SHR-H),中剂量组(SHR-M),低剂量组(SHR-L)和SHR对照组(SHR-C);另7只WKY大鼠(雄性),作为阴性对照组(WKY)。SHR-L组,SHR-M组,SHR-H组每日上午分别腹腔注射INF-γ,5万u/kg,10万u/kg,15万u/kg,连续8w。SHR-C组和WKY组每日上午腹腔注射等量的0.9%氯化钠液,连续8w。分别于治疗前,治疗后4w、8w,采用尾袖法测量尾动脉收缩压(SBP),ELISA法检测血清MMP-9含量。实验第8周,处死大鼠,称取左心室质量(LVM),计算左心室质量指数LVMI(LVWI=LVM/BW);光镜下观察HE染色的心肌组织;采用werstern blot法检测心肌组织MMP-9蛋白表达。结果:各SHR组尾动脉收缩压(SBP)、左心室质量、LVMI及MMP-9的血清水平较WKY组明显升高(P<0.0 5)。应用IFN-γ后,治疗组的各指标较SHR-C均显著下降SBP[(189.57±5.06)vs.(201.57±5.74)mmHg(1 mmHg=0.133kPa)],LVMI[(2.68±0.08)vs.(2.89±0.08)mg/g],MMP-9[(3.20±0.35)vs.(4.90±0.51)mg/L,P<0.05)];心肌组织MMP-9蛋白明显负调表达[(0.49±0.07)vs.(1.05±0.08),P<0.05]。结论:IFN-γ能抑制心肌组织中MMP-9表达,改善高血压心室重构,可能与抑制心肌的慢性炎症有关。     

老年高血压患者左心室重构的超声心动图评价

长期的血流动力学负荷是导致老年高血压患者左室重构发生的诱发因素之一〔1〕。大量研究已经证实,高血压引发的左心室重构(LVR)常会诱发一系列心脑血管事件,临床应引起高度重视,并根据患者左心室的不同重构类型给予对症治疗〔2〕。本研究旨在通过超声心动图观察老年高血压患者不同类型的左心室重构特点,运用超声心动图分析心脏的结构和心功能特点,为临床对症治疗老年高血压患者提供参考。     

高血压左心室重构及对心脏功能的影响

102例原发性高血压患者,以彩色多普勒超声心动图检查结果为基础进行分组研究,并与34例正常组对照,发现高血压组左心室重构,且左心功能与对照组明显不同(P<0.01).高血压心室重构早期左心房增大,继之室壁向心性对称性肥厚,最后左室内径容积扩大,这种心室重构的变化与高血压的程度和持续时间呈正相关.左室形态的变化使心室不能正常的舒缓,顺应性降低,舒张功能首先受损.随着室壁应力的过度增加,舒张功能进一步恶化,收缩功能降低.     

缬沙坦对原发性高血压心血管重构的干预

目的：探讨缬沙坦对原发性高血压患者左心室肥厚及血管壁肥厚的影响。方法：入选原发性轻、中度高血压（EH）伴左心室肥厚（LVH）病人48例，正常血压对照（NT）组48例，EH组给予缬沙坦80～160mg／d，治疗40周，治疗前后检测左室重量指数（LVMI），颈总动脉内膜中层厚度（IMT）。结果：EH组病人LVMI、IMT较对照组显著增厚（P〈0．01），缬沙坦治疗后LVMI、IMT显著减少（P〈0．01）。结论：EH伴左心室肥厚的病人同时存在颈总动脉壁肥厚，缬沙坦能逆转高血压心脏及血管的重构。     

高血压大鼠左室重构时Toll样受体4的表达及作用

目的探讨Toll样受体4(toll like receptor 4,TLR4)在高血压大鼠左室重构中的表达及作用。方法健康雄性sprague-dawley(SD)大鼠6~8周龄,体重160~190g。采用两肾一夹法建立Goldblatt鼠模型,45只SD大鼠随机分为高血压组(25只)和假手术组(20只)。每周测1次尾动脉压,每两周测1次超声心动图。术后第8周,应用RT-PCR及Western-blot从mRNA及蛋白水平检测左室心肌TLR4的表达情况;放免法检测血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的含量。结果与假手术组相比,术后8周高血压组尾动脉压、收缩末期经线室壁应力(Meridional end-systolic wall stress,MESS)及左室重量指数(left ventricle mass index,LVMI)、相对室壁厚度(relative wall thickness,RWT)和心肌AngⅡ含量均明显增高(P<0.01);高血压组大鼠左室心肌组织中TLR4 mRNA及蛋白表达水平也明显升高(P<0.01)。相关性分析TLR4蛋白表达与LVMI、RWT呈正相关;同时与动脉压、MESS及局部AngⅡ含量相关。结论高血压左室重构时TLR4表达明显增高,表明TLR4及其介导的免疫、炎症反应可能参与高血压左室重构的发生发展,持续的压力负荷及心肌局部AngⅡ含量可能对左室心肌TLR4表达起到重要调节作用。     

缬沙坦并培哚普利对心力衰竭患者左室重塑及功能的影响

目的：观察缬沙坦及培哚普利加缬沙坦治疗对慢性心力衰竭(心衰)患者左室重塑及功能的影响。方法：120 例慢性心衰患者随机分为缬沙坦组、培哚普利组及联合治疗组,每组40例,疗程24周。测定三组患者治疗前、治疗后12周及24周左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVDd)、左室收缩末期内经(LVDs),计算左室质量指数(LVMI),并进行对比分析。结果：120例慢性心衰患者 LVEF 较正常值降低,LVDd、LVDs、LVMI 均较正常值增加。三组治疗后12周及24周 LVEF、LVDd、LVDs、LVMI 较治疗前均有改善(P＜0.01),治疗前及治疗后12 周三组间各项指标比较差异无显著性(P＞0.05),治疗后24周联合治疗组较缬沙坦组、培哚普利组各项指标进一步改善(P＜0.05)。结论：缬沙坦对慢性心衰患者左室重塑及心功能的有益作用与培哚普利相当,两药合用优于二者的单独治疗。     

普伐他汀对大鼠心肌梗死后心室重构和心功能的影响

目的探讨普伐他汀防治大鼠急性心肌梗死(AMI)后心室重构的作用。方法通过结扎冠状动脉前降支制成大鼠AMI模型,AMI后24h存活的24只大鼠随机分为AMI组12只,普伐他汀组12只;另设假手术组8只。术后24h普伐他汀组以普伐他汀20mg.kg-1.d-1直接灌胃给药,AMI及假手术组大鼠灌等量生理盐水,用药42d后,应用超声心动图测定心脏结构和功能,多导生理仪测定血流动力学参数,并用免疫组织化学法测定I、III型胶原表达及I/III型胶原比例。结果AMI组与假手术组比较,左室舒张末压〔LVEDP,分别为(25.00±2.52)(、3.71±1.95)mmHg〕、左室舒张末直径〔LVEDD,分别为(0.61±0.04)、(0.39±0.01)mm〕、左室及右室相对重量、I型胶原表达I、/III型胶原比例均显著增加(均为P<0.01);而左室压最大上升速率(dp/dtmax)和下降速率(dp/dtmin)、左室短轴缩短率(FS)、射血分数(EF)均显著下降(均为P<0.01)。普伐他汀使AMI组增加的LVEDP、LVEDD、左室及右室相对重量I、型胶原表达和I/III型胶原比例下降(P<0.05或0.01),使下降的dp/dtmax、dp/dtmin、EF、FS不同程度增加(P<0.05或0.01)。结论普伐他汀能缓解大鼠AMI后心室重构和改善心功能。他汀类药物可能有益于心力衰竭的治疗。     

Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on blood pressure,left ventricular remodeling,and C-reactive protein in hypertensive patients with primary hypercholesterolemia

Our aim in this study was to investigate the changes of serum high-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) and uric acid (UA), and evaluate the synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on blood pressure and left ventricular remodeling in hypertensive patients with primary hypercholesterolemia. One hundred and twenty-six hypertensive patients with hypercholesterolemia were randomized into amlodipine group (10 mg/day, group A, n = 65) and amlodipine (10 mg/day) plus atorvastatin group (20 mg/day, group B, n = 61), treated for 4 months continuously. Serum concentrations of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, hs-CRP, and UA were determined, and blood pressure of both groups was examined before and after treatment. Left ventricular posterior wall thickness and interventricular spectum thickness were measured by echocardiography, and left ventricular mass index (LVMI) was calculated. After 4-months of treatment with atorvastatin, serum concentrations of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, hs-CRP, and UA were significantly decreased in group B (P < 0.05, P < 0.01), while serum concentrations of high-density lipoprotein cholesterol was elevated (P < 0.05). Meanwhile, systolic blood pressure and diastolic blood pressure were reduced in both groups (P < 0.05), and blood pressure in group B was markedly lower than that in group A after treatment (P < 0.05). Compared with that before treatment, LVMI in both groups decreased (P < 0.05), to a significantly lower degree in group B than in group A (P < 0.05). Atorvastatin can decrease serum concentrations of hs-CRP and UA. The amlodipine-atorvastatin combination markedly reduces blood pressure and reverses left ventricular hypertrophy more than amlodipine monotherapy. The positive effect suggests that in hypertensive and hypercholesterolemic patients, the combination of amlodipine and atorvastatin could be the treatment of choice.     

慢性心力衰竭左室重构、左室功能与脑钠肽的相关性

目的探讨慢性心力衰竭患者（CHF）左室重构、左室功能与脑钠肽（BNP）水平的关系。方法应用荧光免疫法快速测定血浆BNP浓度（CHF组和对照组分别196例、64例）、通过心脏彩色超声检测结果，计算左室舒张末内径指数（LVIDdI）、左室重量指数（LVMI）。对比CHF各亚组与对照组BNP水平的不同，应用相关性分析了解CHF组LVIDdI、LVMI及年龄、血压、体重指数（BMI）、左室射血分数（LVEF）等因素与BNP关系。结果CHF组LVDdI、LVMI、BNP均明显高于对照组，以扩张性心脏病组最高。CHF组LVMI、LVDdI与BNP具有明显的相关性（r=0．615，0．476，P〈0．01）；与LVEF具有明显的负相关（r=-0．649，-0．453，P〈0．01）；LVMI、LVDdI与BMI之间无明显相关性；BNP与EF值负相关（r=-0．602，P〈0．01）。多元逐步回归分析显示仅LVMI、LVIDdI、肌酐（Cr）对BNP有独立的影响（决定系数R。=0．437，P〈0．001）。结论CHF组BNP水平明显高于对照组，具有更高的LVIDdI、LVMI值和更低的LVEF值患者BNP水平更高，而年龄、血压、BMI与LVMI、LVIDdI和BNP无明显相关性。     

阿托伐他汀对慢性心力衰竭大鼠左室重构和功能的影响及可能的机制

目的探讨阿托伐他汀对异丙肾上腺素(ISO)诱导的慢性心力衰竭(CHF)大鼠左室重构和心功能的影响以及可能的机制。方法将ISO诱导的CHF大鼠随机分成ISO组与ISO 阿托伐他汀组,同时以正常大鼠为对照组。4周后行心动超声、血流动力学、血清细胞因子检查和心脏标本检测(左室质量／体质量)及RT-PCR 检测心肌基质金属蛋白酶-2(MMP-2)mRNA表达水平。结果 (1)与对照组比较,ISO组左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室舒张末压(LVEDP)及左室压力最大下降速率(dp／dtmin)明显升高,左室收缩末压(LVESP)、左室压力最大上升速率(dp／dtmax)及左室短轴缩短率(FS)则明显降低(P<0．01);而ISO 阿托伐他汀组,LVESD、LVEDD、LVEDP、dp／dtmin和LVESP、dp／dtmax及FS值则介于对照组与ISO组之间,且与ISO组比较, LVESD、LVEDD、LVEDP及dp／dtmin明显降低,而LVESP、dp／dtmax及FS则明显升高(P<0．05);左室后壁厚度在 ISO组和ISO 阿托伐他汀组没有明显的不同(P>0．05)。(2)与对照组相比,ISO组和ISO 阿托伐他汀组左室质量／体质量(LVW／BW)明显增大(P<0．01);但与ISO组比较,ISO 阿托伐他汀组LVW／BW降低(P<0．05)。 ISO组MMP-2 mRNA表达水平较对照组明显升高(P<0．01),而ISO 阿托伐他汀组较ISO组降低(P<0．05)。 (3)ISO组大鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平均比正常对照组显著升高(P<0．01); 与ISO组比较,ISO 阿托伐他汀组血清TNF-α和IL-α水平明显降低(P<0．05)。结论阿托伐他汀通过降低ISO诱导的CHF大鼠细胞因子水平,从而改善左室重构及心脏功能。     

脑钠肽与高血压左室重塑、左室功能的关系

目的:探讨原发性高血压(EH)患者脑钠肽(BNP)水平与左室几何构型、左室功能的关系。方法:应用荧光免疫法快速测定EH组(106例)和对照组(46例)的血浆BNP浓度,根据心脏彩色超声检测结果,依照左室重量指数(LVMI)、相对室壁厚度(RWT)将106例EH患者分为:正常构型亚组(12例)、向心性重构亚组(9例)、离心性肥厚亚组(64例)、向心性肥厚亚组(21例)。应用相关性分析了解EH组LVMI、RWT、年龄、血压、体质指数(BMI)、左室射血分数(LVEF)等因素与BNP关系。结果:在EH各构型亚组中LVMI以离心性肥厚亚组最高,向心性肥厚亚组、离心性肥厚亚组BNP水平较对照组升高明显。EH组LVMI与BNP具有明显的正相关性(r=0.605,P<0.01),RWT与BNP具有明显的负相关(r=-0.266,P<0.01),LVEF与BNP呈负相关(r=-0.552,P<0.01),LVMI、RWT与血压、BMI之间无明显相关性。结论:EH组中不同的左室几何构型对BNP水平产生不同影响,具有更高的LVMI值和更低的LVEF、RWT值患者,BNP水平更高,而年龄、血压、BMI与BNP、LVMI、RWT无明显相关性。     

Surgical left ventricular remodeling in heart failure

The high mortality and morbidity of patients in terminal heart failure are a therapeutic challenge to modern medicine. Surgically, cardiac transplantation is an excellent treatment for many patients. However, lack of donors combined with an increasing number of patients has led to the search for other surgical strategies. Patients with symptomatic large left ventricular aneurysms have been treated with resection of the aneurysm and closure of the left ventricle either directly (linear closure, first reported by Cooley) or by implantation of a patch (endoventricular patch plasty or Dor procedure). Akinetic areas of the left ventricle have also been successfully treated by the latter method. According to the law of Laplace, large dilated ventricles have increased wall tension and thus increased oxygen consumption. Based on this fact, Batista and coworkers have reduced the volume of enlarged left ventricles in patients in terminal heart failure by removing a wedge of myocardium from the apex of the heart towards the base of the left ventricular free wall. Although a favorable outcome has been reported in selected patients, this method is currently not recommended for treatment of heart failure because of high surgical failure rates. The present paper reviews some of the relevant literature regarding surgical left ventricular remodeling in heart failure. Two new techniques (Myosplint and CorCap cardiac support device) are also briefly described.     

骨髓间质干细胞移植对心力衰竭大鼠心室重构影响的实验研究

目的 研究骨髓间质干细胞移植对异丙基肾上腺素致心力衰竭(心衰)大鼠心脏功能及心室重构的影响,进而探讨细胞移植影响心脏功能的可能机制.方法 雄性Wistar大鼠60只,取其中的10只作为假手术组,单纯开胸.另外50只皮下注射异丙基肾上腺素(170 mg/kg)连续4 d,建立大鼠心衰模型.末次给药后4周,将左心室射血分数<70%的大鼠(共26只)随机分成2组:移植组(n=13)和对照组(n=13),前者心肌内注射来源于雄性Wistar幼鼠的骨髓问质干细胞悬液(2 ×107/ml,150μl),后者心肌内注射等量的细胞培养液.移植前和移植后4周,多普勒超声心动仪测定大鼠心脏功能、HE及Masson's染色评估心肌病理学改变、荧光显微镜观察移植细胞、RT-PCR和Western blot检测各组心肌组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原、基质金属蛋白酶(MMP)-2,9的表达.结果 心衰大鼠心肌组织发生了弥漫性纤维化.移植组左心室射血分数及短轴缩短率明显高于对照组[(78.51±6.78)%比(65.40±12.33)%,(42.09±6.53)%比(32.38±10.22)%,P均<0.05],左心室收缩末径明显小于对照组[(2.91±0.54)mm比(3.83±0.69)mm,P<0.05].移植组心肌组织内可以观察到移植细胞的存在,心脏纤维化面积明显小于对照组(P<0.05),心肌组织内Ⅰ、Ⅲ型胶原,MMP-2、MMP-9的表达下调.结论 骨髓间质干细胞移植通过影响心室重构相关因子进而改善发生了弥漫性纤维化的心衰大鼠的心脏功能.     

腹型肥胖对心脏重构的影响

目的探讨腹部脂肪特别是腹内脂肪堆积对心脏结构和功能的影响。方法495例住院患者均在空腹状态下平脐平面行螺旋CT扫描腹部脂肪,测量腹内脂肪面积（VA）,皮下脂肪面积（SA）,计算总脂肪面积（TA）;根据VA情况分为三组;行超声心动图检查计算左室重量（LVM）、左室重量指数（LVMI）、左室射血分数（LVEF）、舒张晚期和早期最大充盈血流速度的峰值比（E／A）;分析腹部脂肪与心脏结构和功能的关系。结果（1）随着VA的增加,LVM、LVMI逐渐增加,而LVEF及E／A逐渐下降;当VAI≥75cm^2,LVM、LVMI及左室肥厚检出率显著增加（P〈0．05）;当VA≥110cm^2,LVEF显著降低（P〈0．05）。SA、TA与左室结构和功能的关系也有类似趋势。（2）腹部脂肪与心脏结构和功能的相关性：校正性别、年龄、血压后,VA、SA、TA与LVMI的相关系数分别为0．146、0．190、0．197（P值均〈0．01）,VA与LVEF的相关系数为-0．113（P〈0．05）。（3）Logistic回归分析提示VA导致LVH的OR值（1．014,P〈0．001）有统计学意义。结论腹部脂肪堆积与左室重构密切相关,腹内脂肪是左室重构的独立影响因素之一。控制肥胖特别是减少腹内脂肪对防治心功能不全有重要意义。