Bcl-2抑制剂BH3模拟物在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究进展

细胞凋亡异常是血液系统恶性肿瘤发生的主要机制之一,而Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡调节中起着关键作用,因此靶向Bcl-2家族蛋白药物的研发已成为当前药物开发领域的一大热点。其中BH3模拟物是一类靶向作用于Bcl-2家族蛋白的新型抗肿瘤药物,该类药物可以模拟BH3-only蛋白的BH3结构域与Bcl-2家族蛋白成员相互作用,置换并释放促凋亡蛋白,诱导细胞凋亡,从而实现抗肿瘤作用。近年来研究显示BH3模拟物如ABT-263和ABT-199等在多种血液系统肿瘤中已显示出良好的应用前景,ABT-199单药或与其他药物联用治疗均能提高治疗效果,延长患者的生存时间。     

基于细胞凋亡机制的抗肿瘤药物研究进展

基于细胞凋亡机制的抗肿瘤药物的研究是发现新型抗肿瘤药物的重要策略。该机制中与肿瘤发生和发展相关的有死亡受体、Bcl-2家族、IAP家族、MDM2蛋白等，本文对近年来以这些蛋白和受体为靶标的抗肿瘤药物研究进展进行综述。     

D-24851衍生物YB-N12诱导Hela细胞凋亡及其机制

目的:研究D-24851衍生物YB-N12能否诱导宫颈癌细胞株(Hela细胞)发生凋亡及其作用机制。方法:对数生长细胞培养于24孔培养板内24h,给药组加入不同浓度的YB-N12,对照组加入与给药组等体积的DMSO的培养液,培养24h后检测细胞凋亡数。采用MTT、荧光显微镜检测凋亡细胞、DNA ladder方法进行凋亡检测,用RT-PCR方法检测凋亡过程中相关基因表达的变化。结果:D-24851衍生物YB-N12在体外试验中对Hela细胞的杀伤力强,荧光显微镜观察到了凋亡小体,DNA ladder法检测到凋亡时DNA降解形成的梯带。在凋亡过程中,凋亡相关基因p53表达明显增加(P<0.05),而bcl-2表达下降(P<0.05)。结论:D-24851衍生物YB-N12能诱导Hela细胞发生凋亡,其机制可能与p53基因表达上调及bcl-2基因表达下调有关。     

ABT-737增强Mcl-1小分子抑制剂UMI-77诱导的胃癌细胞凋亡

目的探讨在对Mcl-1小分子抑制剂UMI-77不敏感的胃癌细胞中,将Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-737与UMI-77联用,增加胃癌细胞凋亡的分子机制。方法 MTS法检测不同浓度UMI-77处理胃癌细胞MGC-803和HGC-27的细胞存活率。在对UMI-77抵抗的HGC-27细胞中,将UMI-77和ABT-737联用,MTS法检测细胞存活情况。Annexin V-FITC/PI染色,流式细胞术分析细胞凋亡情况;JC-1染色,流式细胞术分析线粒体膜电位的变化;Western blot检测caspase-9、caspase-3、PARP-1的裂解,以及Bcl-2家族和IAP家族的表达水平。结果与MGC-803相比,HGC-27细胞对UMI-77较为抵抗,同时它对ABT-737也不太敏感,但是当ABT-737与UMI-77联用后,能明显增加细胞死亡,表现为Annexin V(+)、线粒体膜电位下降、caspases裂解,说明两者联用是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。在此过程中,XIAP、cIAP1和cIAP2的表达水平下降,NOXA、Bcl-2升高及PUMA、Mcl-1降低可能参与了增敏作用。结论在对UMI-77不敏感的胃癌细胞中,将UMI-77和ABT-737联用能明显增加胃癌细胞凋亡。     

甘油糖醚Myrmekiosides A类似物的合成及初步活性研究

通过改变天然产物甘油糖醚Myrmekiosides A的甘油骨架上连接的糖基类型和长链烷基,高效合成了5个类似物(Myrmekioside A-1~5)。5个类似物对非小细胞肺癌株A549抑制活性测试发现,甘油糖醚结构中的糖单元类型和烷基长链对抗肿瘤活性均有影响,其中 Myrmekioside A-4具有最好的抑制活性,抑制率为71%。     

长春瑞滨诱导人肺癌Calu-3细胞凋亡及机制

目的　观察长春瑞滨 (VRB)诱导人肺癌Calu 3细胞凋亡时Bcl 2和半胱天冬酶 3的表达有无变化。方法　以不同浓度的VRB( 2 0 ,40和 60 μmol·L-1)作用于体外培养的人肺癌Calu 3细胞 2 4h后 ,TUNEL法和吖啶橙染色法观察肺癌细胞凋亡形态学特征 ;流式细胞仪检测肺癌细胞凋亡率和肺癌细胞Bcl 2蛋白表达水平 ;以半胱天冬酶 3荧光分析检测试剂盒测定肺癌细胞半胱天冬酶 3活性。结果　VRB( 2 0 ,40和60 μmol·L-1)处理细胞 2 4h ,TUNEL法及吖啶橙染色均观察到典型的凋亡细胞形态学特征。流式细胞仪检测VRB处理的肺癌细胞凋亡率分别为 ( 3 .1±0 .6) % ,( 7.8± 1 .2 ) %和( 1 9.6± 4.3 ) % ,较对照组 (凋亡率为 0 )显著增高且呈剂量依赖性 (P <0 .0 1 ) ;Bcl 2蛋白阳性表达细胞率分别为 ( 3 7.6±6.9) % ,( 2 5 .4±6.2 ) %和( 8.4±2 .5 ) % ,较对照组 ( 4 8.3±7.1 ) %显著降低且呈剂量依赖性 (P <0 .0 5 ) ;肺癌细胞半胱天冬酶 3活性分别为 ( 3 3 2± 1 6) ,( 4 1 7± 1 1 )和 ( 63 1± 2 7)μmol·L-1·h-1,较对照组 ( 1 95±1 2 ) μmol·L-1·h-1显著增高且呈剂量依赖性(P <0 .0 1 )。结论　VRB可以诱导肺癌细胞凋亡 ,抑制Bcl 2表达及增强半胱天冬酶 3活性     

胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的 总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法 检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论 GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体（AMY3R）、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体（FGF-21R）等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病...     

PUMA介导大鼠缺氧/复氧心肌细胞凋亡的研究

目的研究促凋亡蛋白p53上调凋亡调制物(PUMA)在大鼠缺氧/复氧(H/R)心肌细胞凋亡中的作用及意义。方法原代培养的大鼠心肌细胞缺氧5 h后复氧2～12 h以制备缺氧/复氧损伤模型,靶向PUMA的siRNA转染大鼠心肌细胞以建立PUMA沉默表达模型。采用Annexin V-FITC联合PI双染流式细胞术检测细胞凋亡率;分光光度法检测Caspase-3活性变化;RT-PCR、Western blot等方法分析PUMA及凋亡相关基因Bax、Bcl-2的mRNA及蛋白表达变化。结果与正常对照组相比,H/R处理后心肌细胞凋亡率及Caspase-3活性迅速上升;PUMA mRNA及蛋白表达上调,凋亡相关蛋白Bax表达上调及Bcl-2的表达下调。靶向PUMA的siRNA转染后,Bax上调表达及Bcl-2下调表达的程度明显被抑制。结论在大鼠心肌细胞缺氧/复氧过程中,PU-MA表达明显升高,其可能通过下调Bcl-2表达及上调Bax表达导致Caspase-3活性增加以介导心肌细胞凋亡。     

康莱特注射液药效学及临床研究进展

综述国内外发表的薏苡仁有效成分及其制剂"康莱特注射液"基础研究和临床研究文献。结果表明薏苡仁有效成分及其制剂具有显著的抗肿瘤和免疫调节作用,为薏苡仁及其制剂临床应用和进一步研发提供参考。     

丹酚酸C诱导肝癌HepG2细胞有丝分裂阻滞及凋亡的研究

目的研究丹酚酸C(salvianolic acid C,SalC)的体外抗肿瘤细胞增殖作用及其分子机制。方法 MTT法检测Sal C对人肿瘤细胞的增殖抑制作用,流式细胞术检测细胞周期分布及细胞凋亡,Giemsa染色进行细胞有丝分裂的形态学观察,微管蛋白聚合实验检测Sal C对微管蛋白聚合活性的影响,比色法检测细胞中Caspase-3和Caspase-6的活性。结果丹酚酸C能抑制多种人肿瘤细胞增殖,其中对HepG2细胞的抑制作用较明显。流式细胞术分析发现Sal C使HepG2细胞阻滞于G2/M期并随作用时间延长出现明显的凋亡峰,细胞中Caspase-3和Caspase-6的活性升高。Gi-emsa染色提示HepG2细胞发生有丝分裂阻滞。Sal C能明显抑制微管蛋白的聚合。结论 Sal C具有抗肿瘤细胞增殖活性,通过抑制微管蛋白聚合诱导细胞有丝分裂阻滞从而诱导凋亡。     

循环肿瘤DNA研究进展及其临床应用现状

循环肿瘤DNA作为液态活检的对象,以其检测方便、安全,无侵入、可早期发现病变等优势,在个体化医疗中发挥着越来越重要的作用,故笔者重点对液态活检中的循环肿瘤DNA相关内容及其临床应用的现状进行综述。     

Research of BH3 domain protein inducing cell apoptosis

Objective BH3 domain protein plays an important role in control mechanism of cell apoptosis.The article mainly discusses its mechanism of promoting cell apoptosis and control.Methods The article analyzed and evaluated the mechanism of BH3 domain protein promoting cell apoptosis by internal and overseas literature.Results Activation of BH3 domain protein could promote the increase of mitochondrial membrane permeability,then it would start mitochondrial apoptosis pathway,and at the last the cell apoptosis.Conclusions BH3 domain protein is the necessary condition of starting cell apoptosis.Its activation can cause cell apoptosis.     

BH3 mimetics to improve cancer therapy; mechanisms and examples

Tumor cell survival is highly dependent on the expression of certain pro-survival Bcl-2 family proteins. An attractive therapeutic approach is to inhibit these proteins using agents that mimic the Bcl-2 homology 3 (BH3) domains of the proapoptotic Bcl-2 family members, which neutralize these proteins by binding to their surface hydrophobic grooves. A number of BH3 mimetic peptides and small molecules have been described, a few of which have advanced into clinical trials. Recent studies have highlighted ABT-737, a bona fide BH3 mimetic and potent inhibitor of antiapoptotic Bcl-2 family members, as a promising anticancer agent. This review summarizes recent advances in understanding the mechanisms of action of BH3 domains and several classes of BH3 mimetics, as well as the prospects of using these agents to improve cancer therapy.     

淋巴管肌瘤病的研究新进展

淋巴管肌瘤病（LAM）是一种罕见的全身性疾病,主要累及育龄期女性。LAM通常具有侵袭性,最终会导致呼吸衰竭。该疾病通过淋巴管扩散,肺脏是主要的靶器官,可导致肺脏的囊性重塑。近年来的研究增强了对LAM发病机制的了解,除哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路过度激活外,NR2F2突变也可能是其发病机制。一些影像学新技术的研发,可能为评价疗效和随访提供更加安全的手段。尽管mTOR抑制剂雷帕霉素在LAM患者中显示出某些益处,可以稳定肺功能和改善生活质量,但停止治疗后疾病仍继续进展,而免疫疗法可能为LAM提供新的治疗方向。本综述将重点介绍LAM发病机制和治疗方面的新进展。     

恩拉霉素的最新研究进展

本文从恩拉霉素的抗菌活性,在动物生产中的应用研究,检测方法和分离纯化方法的研究,生产工艺的研究,国内外市场现状五个方面综述了恩拉霉素的最新研究进展,并对恩拉霉素未来的研究方向及研究重点进行了展望.旨在为恩拉霉素的生产和应用等方面的研究提供参考和借鉴.     

Approach for mechanism of BH3 domain counterpart BH3I-2' inducing colorectal cancer cell apoptosis

Objective To discuss mechanism of BH3 domain counterpart BH3I-2' inducing colorectal cancer cell apoptosis.Methods Detected inhibition ratio and apoptosis of colorectal cancer cells HCT-116,which were treated by BH3I-2',with microplate reader and flow cytometry.Results Inhibition ratio of colorectal cancer cells,which were treated by BH3I-2',could reach about 50%.Ratio of viable apoptotic cell decreased and that of non-viable apoptotic cell increased as time went.Conclusions BH3I-2' can induce colorectal cancer cell apoptosis.     

新型冠状病毒肺炎临床治疗药物最新研究进展

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)正在世界范围内流行.作为冠状病毒,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)都通过人血管紧张素转化酶2(ACE2)受体侵入宿主细胞.面对疫情异常严峻的现状,目前尚缺乏疫苗和尚无特异性针对该病毒...     

岩藻聚糖硫酸酯及其模拟物的制备研究进展

岩藻聚糖硫酸酯(fucoidan)是1种富含α-L-岩藻糖的硫酸化多糖,通常存在于海洋褐藻和棘皮动物中.天然fucoidan多糖主要从海洋生物中提取获得,经物理、化学或生物酶法可控降解制备其低聚糖与寡糖,其多样的生物活性已被广泛报道;化学合成是获得结构清晰的fucoidan寡糖的高效途经之一,有助于进行深入地构效关系研...     

抗抑郁药市场前景及最新研发动态

抑郁症足一种常见的精神疾病,严重危害人类身心健康.目前,国内外各制药公司正通过多种途径积极进行抗抑郁药研发.本文结合抗抑郁药生命周期管理策略和市场开发前景,介绍较有潜力的在研Ⅲ期临床抗抑郁药,对处于中、后期开发阶段的抗抑郁药研发动态进行追踪,旨在为抗抑郁药研发提供参考.