高载药量的恩曲他滨替诺福韦片处方优化研究

目的 研究一种高载药量的恩曲他滨替诺福韦复方片处方,优化其处方配伍方案。 方法 在对国外上市制剂的处方工艺进行分析的基础上,进行稳定剂、填充剂、崩解剂、黏合剂的筛选和最终处方的放大验证,确定合理可行的处方工艺。结果 以处方解析确定的高风险因素为考察指标,确定了高载药量的恩曲他滨替诺福韦片的处方:每片含恩曲他滨200 mg,富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg,预胶化淀粉60 mg,微晶纤维素100 mg,交联羧甲基纤维素钠30 mg,硬脂酸镁5 mg,95%乙醇为黏合剂。自制片与对照片质量比对结果一致。结论 筛选的恩曲他滨替诺福韦复方片处方工艺合理可行,产品重现性和稳定性好。     

恩曲他滨与替诺福韦的专利保护现状与市场应用前景分析

笔者通过检索中国专利检索系统文摘数据库（CPRSABS）,对1992–2013年间治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨、替诺福韦及两者的复方制剂在中国的专利保护现状进行分析,为中国企业和研究机构提供专利预警和应对建议,使其在药物研发、专利保护方面更加有针对性,更准确地把握临床应用趋势,赢得市场。     

恩曲他滨的合成

水合乙醛酸和l-(孟)醇经酯化得到的二羟基乙酸l-(孟)基酯,依次与2,5-二噻烷-1,4-二醇、氯化亚砜和硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应,最后还原得到HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨,总收率27%.     

恩曲他滨丙酚替诺福韦片在中国健康受试者的生物等效性研究

目的 研究恩曲他滨丙酚替诺福韦片在中国健康受试者中的药代动力学特征,并评价其生物等效性.方法 用随机、开放、两制剂、四周期、交叉给药的试验设计,空腹和餐后分别入组44例健康受试者,分别单次口服恩曲他滨丙酚替诺福韦片受试制剂和参比制剂225 mg,用HPLC-MS/MS法测定血浆中恩曲他滨和丙酚替诺福韦浓度,用WinNo...     

恩曲他滨分散片的人体生物等效性试验研究

目的研究恩曲他滨分散片在健康志愿者体内的相对生物利用度。方法采用标准二阶段交叉设计(Two-peri-od Crossover Design)自身对照试验方法。血药浓度测定采用高效液相色谱法。结果单次口服200mg恩曲他滨分散片和恩曲他滨胶囊的t1/2分别为4.41±1.66h,4.25±1.75h,Tmax分别为0.77±0.2h、0.94±0.25h,Cmax分别为2345.82±680.61ng.mL-1、2290.47±722.08ng.mL-1,AUC(0~24h)分别为10330.91±3105.55ng.h.mL-1、9751.35±2622.75ng.h.mL-1。试验过程中未观察到药物不良反应发生。结论恩曲他滨分散片对Gilead Science公司生产的Emtriva(恩曲他滨胶囊)的相对生物利用度为105.4%,两种恩曲他滨制剂在人体内具有生物等效性。     

恩曲他滨的合成工艺研究

目的合成核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨(emtricitabine,FTC)。方法以水合乙醛酸为起始原料,与L-薄荷醇酯化后,经脱水、与2,5-二羟基-1,4-二硫噻烷反应得到两个异构体,再经构型转化得反式异构体(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯,该中间体经氯代、与硅烷化5-氟胞嘧啶偶联制得5(2R,5S)-(5-氟胞嘧啶-1)-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-L-薄荷酯,再经硼氢化钾还原得恩曲他宾粗品,最后经成盐、游离制得目标物恩曲他滨。结果与结论新设计的合成路线总收率为29.8%(以水合乙醛酸计),较文献报道的路线有所提高。纯度为99.88%(HPLC法),旋光为-116°。目标化合物的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、EI-MS确证。新合成路线降低了成本,各步反应试剂价廉易得且手性原料薄荷醇可重复套用,反应步骤简捷(仅需四步即可得到恩曲他滨粗品),产品纯度高,该条路线具有较强的规模化生产能力及可操作性。     

富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究

目的对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方进行筛选,提取出最佳的处方配伍方案。方法参照国外上市片"VIREAD"的处方工艺,对其稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及包衣工艺进行实验,并将自制样品与参比制剂在高温、高湿及光照条件下进行稳定性考察,筛选出合理的处方工艺。结果最终确定处方工艺为:富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg;乳糖60mg;微晶纤维素165mg;预胶化淀粉100mg;交联羧甲基纤维素钠35mg;硬脂酸镁5mg;欧巴代薄膜包衣预混剂20mg;以纯化水为粘合剂。结论确定的处方工艺稳定,生产过程不苛刻,适合放大生产,稳定性研究结果与市售品性质相似,体外溶出行为相近,处方设计合理。     

恩曲他滨对映体的HPLC法测定

建立了HPLC法测定恩曲他滨对映体.采用CHIROBIOTIC T手性柱,以甲醇-5 mmol/L枸橼酸钠缓冲液(pH 4.6)(20∶80)为流动相,检测波长280 nm.恩曲他滨与其对映体在0.01～0.5 mg/ml范围内线性关系良好,检测限为1和0.5 ng.     

高效液相色谱法测定人血浆中恩曲他滨

目的：建立高效液相色谱测定人血浆中恩曲他滨浓度的方法。方法：血浆样品0．4mL，加入0．5mL水混匀后上柱抽干，先后用1mL水洗去杂质，用0．5mL甲醇洗脱样品，洗脱液吹干后用0．2mL流动相溶解，10μL进样检测。分析柱：Inertisil C8（150mm×4．6mm，5μm）；保护柱：EXT-C18（12．5mm×4．6mm，5μm）；流动相：0．02mol·L^-1磷酸二氢钾溶液（含0．002％四丁基氢氧化铵）-乙腈（88：12），流速：1mL·min^-1柱温：30℃；紫光检测波长：280nm。结果：血浆中恩曲他滨浓度在0．05～8μg·mL^-1范围内，A与C呈良好的线性关系，典型的回归方程为：A=37．98C＋0．0284（r=0．9993），最低检测浓度为0．05μg·mL^-1，平均提取回收率为91．4％，日内RSD〈6．6％，日间RSD〈5．9％。结论：方法简便、快速，灵敏度高，可用于恩曲他滨的药动学研究。     

光谱法研究恩曲他滨与DNA的相互作用

目的研究恩曲他滨与小牛胸腺DNA相互作用的方式。方法采用紫外分光光度法和荧光光谱法。结果恩曲他滨是通过嵌插方式与DNA发生相互作用。结论恩曲他滨与DNA的相互作用为静态淬灭过程,其淬灭速率常数Kq=7.8×1010L/(mol.s),结合常数K=1.01×103L/mol,结合位点数n=1.02。     

HPLC法手性柱检测恩曲他滨的对映体

目的:建立恩曲他滨有关物质及手性对映体的检测方法。方法:有关物质:采用 SHIMADZU VP-ODS 色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相为0.02 mol·L~(-1)醋酸铵缓冲溶液(醋酸铵1.54 g,加水1000 mL,冰醋酸调节 pH 至3.85～3.95)-甲醇(85:15);流速:1 mL·min~(-1),检测波长280 nm。手性对映体:采用 CHIROBIOTIC TAG~(TM)手性色谱柱(大环糖肽,5μm,250 mm×4.6 mm),流动相为甲醇-三乙胺-冰醋酸(100:3.5:2.4);流速:1 mL·min~(-1);检测波长280 nm。结果:有关物质检查中,检测限为0.1443 ng,恩曲他滨经强酸、强碱、高温、氧化等剧烈条件破坏,所产生的降解产物峰与恩曲他滨峰能很好地分离。手性对映体检查中,检测限为0.45 ng,手性对映体的分离度为1.6。结论:本恩曲他宾有关物质及手性对映体的检测方法简便快速,灵敏度高,准确可靠。     

顶空气相色谱法测定恩曲他滨中多种有机溶剂残留量

建立恩曲他滨原料中多种有机溶剂残留量的分离测定方法.采用顶空气相色谱法,载气为氮气,FID检测器,色谱柱为HP-1毛细管柱,程序升温,外标法测定了恩曲他滨中甲醇、乙醇、正己烷、四氢呋喃、苯的残留量.5种有机溶剂完全分离,在所考察的浓度范围内具有良好的线性,r为0.9992～0.9996,平均回收率为91.8%～101.8%,精密度RSD均小于10%,检测限为0.002～0.36μg·ml-1.本方法快速、灵敏、准确,适用于恩曲他滨中多种有机溶剂残留量的测定.     

恩曲他滨的药理和临床应用

据世界卫生组织报道,自1981年发现和报告艾滋病以来,全球感染者已累计6900万人,其中死亡人数占40%,每年约新增500多万HIV(人类免疫缺陷病毒)感染病例,目前HIV/AIDS(获得性免疫缺陷综合征)患者总数达4200多万人,若不能有效的预防控制,预计20年后HIV感染者将达2亿人。从地域上看,在撒哈拉以南的非洲地区患者占70%,而病死率已达八成;在拉丁美洲和加勒比地区流行率也较高,60%感染者失去生命,而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势。随着HIV在全球的快速蔓延,抗HIV药物的发展已成为目前研究的热点。恩曲他滨(emtricitabine)是由美国Gilead Sci…     

国产恩曲他滨制剂人体生物等效性研究

目的 以进口恩曲他滨胶囊为参比制剂,评价国产恩曲他滨胶囊和片剂的人体生物等效性。方法 24例健康男性受试者按三制剂三周期优化拉丁方试验设计口服单剂量参比制剂和受试制剂200 mg后,采用高效液相色谱法测定血浆恩曲他滨浓度,使用DAS 软件计算药动学参数并进行生物等效性统计分析。结果 参比制剂、受试制剂恩曲他滨胶囊（A）和片剂（B）的Cmax分别为（2.28±0.63）,（2.31±0.57）和（2.28±0.70） mg•L 1;tmax分别为（1.02±0.34）,（1.10±0.31）和（1.03±0.33）h; AUC0 16h分别为（8.50±1.73）,（8.47±1.60 ）和（8.20±2.52） mg•L 1•h;AUC0 ∞分别为（8.82±1.76 ）,（8.78±1.63 ）和（8.56 ± 2.54） mg•L 1•h;t1/2分别为（3.20±0.50）,（3.28±0.65）和（3.26±0.87） h。以AUC0 16 h计算,相对生物利用度分别为（100.7±11.4）%（A）和（97.3±26.5）%（B）。结论 国产恩曲他滨胶囊和片剂与进口恩曲他滨胶囊具有生物等效性。     

恩曲他滨片在健康人体的药动学和生物等效性

目的:评价国产恩曲他滨片和进口胶囊在健康人体的药动学及生物等效性。方法:20名健康男性受试者按2制剂双周期的交叉试验设计单剂量口服200 mg的进口恩曲他滨胶囊(参比制剂)和国产恩曲他滨片(受试制剂)后,采用高效液相色谱法测定血浆中恩曲他滨的浓度,使用DAS 1.0软件计算药动学参数,用方差分析和双单侧t检验评价2种制剂的生物等效性。结果:参比制剂和受试制剂的c_(max)分别为(2.4±s 0.6)和(2.1±0.5)mg·L~(-1);t_(max)分别为(1.0±0.4)和(1.1±0.4)h;AUC_(0～14)分别为(9.2±1.4)和(8.7±1.1)mg·h·L~(-1);AUC_(0～∞)分别为(9.6±1.4)和(9.1±1.1)mg·h·L~(-1);t_(1/2)分别为(3.1±0.3)和(3.1±0.3)h。受试制剂的相对生物利用度为(96±9)%,2种制剂主要药动学参数差异无显著意义(P>0.05)。结论:2种制剂在人体内具有生物等效性。     

替诺福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效分析

目的探讨替诺福韦酯和恩替卡韦单用治疗慢性乙型肝炎的临床疗效和安全性。方法选择我科2014年1月至2016年12月收治的78例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,按随机原则分成两组,每组39例。观察组使用替诺福韦酯治疗,对照组使用恩替卡韦治疗。治疗24、48周后,比较两组患者丙氨酸转氨酶水平、HBV-DNA转阴率及HBeAg血清转换率,观察患者有无不良反应。结果两种药物在降低血清丙氨酸转氨酶水平、HBV-DNA的转阴率和HBeAg血清转换率方面都有明显的效果。但替诺福韦酯在HBeAg的血清转换率和不良反应发生率方面优于恩替卡韦。结论替诺福韦酯能抑制乙肝病毒DNA的复制,促进肝功能的恢复,提高HBV-DNA的转阴率和HBeAg血清转换率,长期用药安全、有效,耐药率低,而且更加经济实惠。     

替诺福韦酯与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎对比研究

目的探究替诺福韦酯与恩替卡韦治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎(CHB)的效果。方法从本院2012年3月至2013年6月收治的HBe Ag阳性CHB患者80例,按照随机数表法随机抽取组成替诺福韦酯组和恩替卡韦组,每组40例。替诺福韦酯组给予300 mg·d-1替诺福韦酯治疗,恩替卡韦组采用0.5 mg·d-1恩替卡韦治疗。对2组患者治疗前的年龄、性别、HBV DNA定量和ALT水平进行检测比较;对2组患者治疗24周和48周后的ALT复转、HBe Ag阴转和HBV DNA阴转水平进行检测比较;对2组患者治疗48周后的HBV DNA高度应答率进行统计比较。结果治疗24周和48周后,替诺福韦酯组HBe Ag阴转水平均高于恩替卡韦组(P<0.05),HBV DNA阴转和ALT复常水平相似,差异无统计学意义(P>0.05);2组患者的HBV DNA高度应答率差异无统计学意义(P>0.05)。结论替诺福韦酯与恩替卡韦在治疗HBe Ag阳性CHB患者时,替诺福韦酯在患者HBe Ag阴转方面作用显著,安全性较高。