蓉生静注人免疫球蛋白(pH4)质量稳定性考察

目的考察蓉生静注人免疫球蛋白(pH4)存放于不同温度、不同时期的质量稳定性,以及内包装材料对制品质量稳定性的影响。方法将静注人免疫球蛋白(pH4)分别放置于2~8℃和20~25℃的条件下,定期取样。依照《中国生物制品规程》(2000年版)的相应标准进行检测,并比较进口与国产模制瓶灌装对产品质量的影响。结果静注人免疫球蛋白(pH4)在2~8℃条件下存放2年后,与出厂时的检验结果比较,质量指标无显著变化;在20~25℃条件下存放2年后,分子大小分布、抗-HBs效价、浊度等质量指标变化显著。静注人免疫球蛋白(pH4)灌装于进口模制瓶的质量稳定性优于国产模制瓶。结论蓉生静注人免疫球蛋白(pH4)保存在2~8℃在有效期内质量稳定。     

静注人免疫球蛋白（pH 4）工艺优化后产品的稳定性

目的 评价静注人免疫球蛋白（pH 4）[human immunoglobulin(pH 4)for intravenous injection,IGIV,简称静丙]工艺优化后产品的稳定性。方法 在多批次规模化生产中,采用A滤板和B滤膜分别对不同分离阶段蛋白组分进行过滤,以降低产品中免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)残留量。对成品进行物理（外观、可见异物、不溶性微粒检查及热稳定性试验）、化学检定[蛋白质含量、纯度、分子大小分布、抗-HBs、白喉抗体、激肽释放酶原激活剂（prokallikrein activator,PKA）、抗补体活性（anti-complement activity,ACA）及抗-A和抗-B血凝素抗体效价、IgA残留量]及加速和长期稳定性试验。结果 采用优化工艺生产的静丙关键质量指标与正常工艺生产批次相比,均无明显差异,IgA残留量明显下降（t分别为3.992和11.215,P均<0.05）。加速稳定性和长期稳定性试验工艺优化后的静丙各项检测结果均合格,符合《中国药典》三部（2020版）中相关规定。结论 工艺优化后的静丙在有效降低IgA残留...     

静注人免疫球蛋白(pH 4)中人肠道病毒71型中和抗体效价分析

目的对目前市售静注人免疫球蛋白(p H 4)(human intravenous immunoglobulin,IVIG)中的人肠道病毒71型(enterovirus 71,EV71)中和抗体效价进行筛查,为EV71相关疾病的被动免疫治疗提供参考。方法采用微量细胞病变法检测24批IVIG制品中的EV71中和抗体效价,并分组进行比较。结果 24批IVIG制品中的EV71中和抗体效价为841.6~1 024.3 U/m L,比活为16 832~20 486 U/g Ig G。4个季度生产的IVIG中EV71中和抗体效价差异无统计学意义(P0.05),病毒高发季与非高发季采浆生产的IVIG中EV71中和抗体效价差异也无统计学意义(P0.05)。结论 IVIG制品中EV71中和抗体效价可达50 000 U/瓶(蛋白浓度5%,50 m L/瓶),本研究为EV71相关疾病的被动治疗提供了临床参考依据。     

不同实验条件对静注人免疫球蛋白(pH 4)多聚体含量的影响

目的考察不同实验条件对静注人免疫球蛋白(pH 4)多聚体含量的影响及多聚体含量增加对家兔存活状态的影响。方法取静注人免疫球蛋白(pH 4),经干热破坏试验、湿热加速试验、紫外线照射试验、X射线照射试验及冰冻破坏试验,观察不同实验条件对其多聚体含量的影响;并取湿热加速试验和冰冻处理的样品注射家兔,观察多聚体含量增加对家兔存活状态的影响。结果静注人免疫球蛋白(pH 4)的多聚体含量随贮存温度的升高、时间的延长而增加,紫外线、X射线照射及冰冻处理均不影响多聚体含量;多聚体含量愈高,家兔存活状态愈差,多聚体含量达80%以上时,可致家兔死亡。结论高温可显著影响多聚体含量,多聚体含量增加与家兔存活状态呈负相关。     

静注人免疫球蛋白在治疗阿尔茨海默病中的应用

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的神经退行性疾病。AD已经造成了严重的社会负担,而且目前仍无有效的方法可以治疗。近年来,使用静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)治疗AD被认为是一种有潜力的疗法。本文对AD、Aβ级联假说、IVIg治疗AD的作用机制以及临床试验等作一综述,并对未来IVIg治疗AD的研究进行了展望。     

静注人免疫球蛋白纯化用层析介质使用寿命的验证

目的 验证用于静注人免疫球蛋白生产的Fractogel?EMD TMAE（简称TMAE）层析介质的使用寿命。方法 建立TMAE凝胶层析缩小模型,通过对层析介质运行过程中的层析图谱、蛋白回收率、IgA、IgM、分子大小分布、压力、理论塔板数、对称系数和总有机碳（total organic carbon,TOC）进行趋势分析。对每次层析过程中的参数进行比对,分析随着循环次数的增加关键参数的变化情况,确定层析介质使用寿命。结果 IgA检测均值≤100μg/mL,IgM检测均值≤50μg/mL,IgG单体与二聚体含量之和> 95.0%,均符合产品质量标准。层析介质的压力呈逐步升高的趋势,蛋白回收率下降,均在可接受范围内,同时层析柱的每米理论塔板数和对称系数符合使用要求。结论 用于静注人免疫球蛋白生产的TMAE层析凝胶使用寿命暂定为240次。     

两种低pH孵放法灭活静注人免疫球蛋白中脂包膜病毒效果比较

目的比较两种低pH孵放法对静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins,IVIG)中脂包膜病毒的灭活效果。方法 IVIG中分别加入两种核酸类型的脂包膜病毒水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus,VSV)及伪狂犬病毒(pseudorabies virus,PRV)作为指示病毒,以经典工艺(23～25℃灭活21 d)及新工艺[(37±0. 5)℃灭活9 h]低pH(pH为3. 8～4. 4)孵放法进行病毒灭活,分别检测不同灭活时间的病毒滴度,比较灭活效果。结果经典工艺低pH孵放法对VSV灭活效果≥5. 88 logTCID_(50)/0. 1 mL,对PRV的灭活效果≥6. 00 logTCID_(50)/0. 1 mL,且灭活的样品在敏感细胞盲传3代无细胞病变。新工艺低pH孵放法对VSV灭活效果≥4. 62 logTCID_(50)/0. 1 mL,对PRV的灭活效果≥6. 12 logTCID_(50)/0. 1 mL。结论两种低p H孵放法对指示病毒的灭活能力均符合国家标准,但经典工艺对两种指示病毒的灭活效果好且灭活彻底。     

新型静注人免疫球蛋白的制备及鉴定

目的制备新型静注人免疫球蛋白(IVIG),并对其质量进行鉴定。方法采用超滤浓缩法制备了8批10%IVIG制品,以甘氨酸代替糖类作为稳定剂的主要配方,并优化其浓度(12~18 g/L)。检测10%IVIG制品的总体质量、Ig G亚类分布、Fc活性及稳定性。结果最佳甘氨酸浓度为15 g/L。10%IVIG制品的总体质量均合格,Ig G亚类分布及Fc活性均与5%IVIG制品相似,且该制品在25℃存放6个月和2~8℃存放6年后的总体质量均合格。结论制备的10%IVIG质量优良,且具有良好的稳定性。     

静注人免疫球蛋白(pH4)质量风险的生产控制

本文研究了静注人免疫球蛋白(pH4)使用可能存在的不良反应的情况。结果显示,温度对静注人免疫球蛋白(pH4)的结构、活性、产品质量、用药疗效等有明显的影响。在此基础上,提出了产品生产各工艺阶段的温度控制要求。同时,结合GMP管理的有关要求提出了产品生产过程中的药品质量风险管理的注意事项,结合药品的使用提出了生产过程中需要落实的质量风险控制措施,以此来确保产品的质量可靠、疗效确切、使用安全。在保证产品质量的同时,有效的控制药品使用过程中可能的风险,切实有效的保护患者权益,不将患者(身体虚弱,本身就是一种风险)置于药品质量、药品使用的潜在风险之中,更好的发挥药品的疾病治疗与预防作用。     

静注人免疫球蛋白生产工艺对凝血因子Ⅺ的去除效果

目的评价低温乙醇及压滤生产工艺对静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)中凝血因子Ⅺ(FⅪ)的去除效果。方法取9批次低温乙醇工艺不同阶段分离的血浆蛋白及3批次FⅡ沉淀精制和制剂阶段的样品,采用部分凝血酶时间(nonactivated partial thromboplastin time,NAPTT)试验检测样品中FⅪ的含量。结果 FⅠ+Ⅱ+Ⅲ分离对FⅪ的去除效率约为6%,FⅠ+Ⅲ分离对FⅪ的去除效率约为154%,FⅡ分离对FⅪ的去除效率约为10%。半成品中FⅪ含量稳定,且均低于30 mIU/mL。结论低温乙醇及压滤生产工艺能稳定有效地去除IVIG中的FⅪ,确保产品质量安全。     

Oilseed quality requirements for processing

Current oilseed trade and trading specifications for soybeans, rapeseed, sunflower seed, palm kernels and copra are reviewed and compared with crude oil quality specifications, palm oil included. The limitations of the quality indices of the oilseeds are discussed with reference to present day needs of refiners producing end products of good quality, stability and yield. The developing, more stringent demands of physical refining on crude oil quality are outlined. The influence of seed quality, handling and the capability of the crusher to influence quality and yield with current technology is assessed. Particular reference is made to the degree of extraction, phosphatides, chlorophyll, waxes, free fatty acids and bleachability. Desirable attributes in specifications are listed and recommendations made which could benefit both processor and grower in the long term and facilitate international trade.     

国产静脉注射人免疫球蛋白制品中凝血激活物水平分析

目的分析11家中国血液制品企业共计64批次上市后的静脉注射人免疫球蛋白(immunoglobulin for intravenous injection,IVIG)(p H 4)制品中凝血激活物水平,对国内IVIG制品在促凝血方面的安全性作出评估,为提高制品质量标准提供参考。方法利用非活化的部分凝血活酶时间法(non-activated partial thromboplastin time,NAPTT)、凝固法(一期法)及本实验室建立的改良凝血酶生成试验(modified thrombin generation test,M-TGT),分别测定64批次国产和7批次进口IVIG样品的NAPTT、系列凝血因子活性、活化凝血因子Ⅺ(FⅪa)的含量及凝血酶生成含量达到最高值时所需时间(time to peak,TTP),分析IVIG的凝血激活物水平。结果除国内厂家F所生产的2批IVIG中FⅪ活性为0.030~0.036 IU/ml外,其余国产62批次产品中FⅪ活性均低于试剂最低检测限未检出;所有产品中TTP均大于40 min,FⅪa含量均小于0.37 nmol/L,NAPTT均大于203 s。结论所调查的11家共计64批次的国产IVIG制品的凝血激活物水平均较低。今后在我国是否推行IVIG制品的凝血激活物检测尚需进一步研究。     

静注肠道病毒71型人免疫球蛋白(pH 4)的研制

目的研制静注肠道病毒71型人免疫球蛋白(pH 4)[Enterovirus 71 human immunoglobulin(pH 4)forintravenous injection,EV71-IVIG],用于治疗重症手足口病。方法采用细胞病变抑制法检测原料血浆的抗EV71中和抗体效价(EV71 neutralizing antibody titer,EV71-NT),确定EV71抗体血浆的筛选标准;从健康人血浆中筛选中和效价较高的EV71血浆,按《中国药典》三部(2010版)的生产工艺连续制备3批EV71-IVIG;以乳鼠模型评价EV71-IVIG的治疗效果,并以细胞病变抑制法检测EV71-IVIG对EV71临床分离株及CA16病毒的中和活性。结果从90批原料血浆中筛选出约3.8吨EV71抗体血浆,制备的3批EV71-IVIG符合《中国药典》三部(2010版)"静注人免疫球蛋白(pH 4)"的质量标准,EV71-NT为国内普通IVIG的4～5倍。0.5 mg EV71-IVIG即可充分保护经10 LD50EV71攻击的乳鼠,存活率达100%。EV71-IVIG对最近几年流行的EV71临床分离株有较高的中和活性。结论已成功研制EV71-IVIG,为重症手足口病患者的治疗提供了新的用药选择。     

European quality requirements on blast-furnace coke

European quality requirements on blast-furnace coke are compared with the quality of coke produced in various countries. Close internal and external pair relations are observed: between M ₄₀ and M ₁₀, CSR and CRI, M ₄₀ and CSR, M ₄₀ and CRI, M ₁₀ and CSR, and M ₁₀ and CRI.     

实验设计法优化高浓度静注人免疫球蛋白制剂的处方

目的通过实验设计法优化高浓度(10%)静注人免疫球蛋白(human immunoglobulin for intravenous injection,IVIG)的制剂处方。方法采用单因素试验(包括等电点、二级结构、分子大小分布,转变中点温度4个指标)确定IVIG(10%)的pH范围,同时经国外相关数据和产品质量指标选择IVIG的稳定剂甘氨酸和聚山梨酯80的浓度范围,再采用实验设计法优化IVIG的pH及稳定剂浓度。以转变中点温度为指标,通过单因素试验优化IVIG(10%)的离子强度。结果最佳IVIG(10%)制剂处方为聚山梨酯80:80 mg/L,pH:4. 5,甘氨酸:0. 25 mol/L。最适离子强度为0 mmol/L氯化钠。结论成功优化了IVIG(10%)的制剂处方,可确保制剂的稳定性,提高临床用药安全性。     

静注人免疫球蛋白在治疗自身免疫疾病和炎症所引发皮肤病的应用

静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)是由多种蛋白组成,包括IgG、IgM、IgA、IgE抗体及少量的白蛋白,还包括氯化钠、麦芽糖等物质。由于IVIG从健康人血浆中提取,因此含有多种人体所需要的自然抗体,一直以来被用作治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现IVIG可以治疗多种临床疾病,包括自身免疫和炎症疾病及其所引起的多种皮肤科相关疾病。本文针对IVIG治疗因自身免疫系统紊乱或炎症引发的皮肤疾病的应用作一综述。     

阴离子交换层析处理对静注人免疫球蛋白(pH 4)制品的影响

目的分析在低温乙醇蛋白分离法基础上引入阴离子交换层析(anion exchange chromatography,AEX)纯化工艺处理,对静注人免疫球蛋白(pH 4)制品质量的影响。方法检测并对比分析低温乙醇蛋白分离法及联合AEX纯化工艺制备的静注人免疫球蛋白(pH 4)制品分子量大小分布、抗补体活性(anticomplement activity,ACA)、抗-HBs效价、白喉抗体效价、IgA含量、抗体Fc段生物学活性、IgG亚型分布、N-糖基化类型、蛋白质二级结构和三级结构的异同。结果在低温乙醇蛋白分离法基础上,引入AEX纯化工艺处理,可大幅度降低静注人免疫球蛋白(pH 4)制品中IgA含量;有利于去除制品中三级结构发生改变的蛋白质;未对制品其他质量指标产生显著影响。结论在低温乙醇蛋白分离法基础上,引入AEX纯化工艺可提高静注人免疫球蛋白(pH 4)制品质量。     

水泥质量过程控制的几点建议

严格合理的过程控制可确保新型干法水泥生产过程的均衡稳定,从而实现优质、低耗、高效益运行。重点对生料制备系统的原料粒度控制和生料取样及其成分分析方法,以及烧成系统的分解率的控制与检测、熟料游离氧化钙的测定及熟料率值的选取等水泥质量过程控制点,进行了存在问题和误区的详细分析,并逐一提出了相应的建议和针对性的措施。