索拉非尼在进展期肝癌治疗中的临床应用

索拉非尼（Sorafenib,商品名多吉美Nexavar）是德国拜耳公司研发的第一个用于治疗晚期肝癌多靶点分子靶向口服药物。2007年4月该药应用于晚期/进展期肝癌的Ⅲ期临床试验SHARP试验的初步结果公布,提示能够显著延长晚期肝癌患者的生存期。本文回顾了近些年来国内外关于索拉非尼治疗原发性肝癌的主要临床试验,对索拉非尼（Sorafenib）的作用机制和在进展期肝癌（PHC）治疗中的应用做了综述。     

索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的并发症及相关处理

目的 分析使用索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的并发症.探讨临床处理措施及疗效.方法 回顾性分析2008年2月～2009年7月,25例晚期原发性肝癌患者使用索拉非尼治疗的资料,记录各种并发症的发生率、类型、临床处理及疗效.结果 腹泻、手足皮肤反应及体重减轻、脱发为最常见并发症.4例患者因并发症予以下调药物剂量,经临床治疗后恢复药物剂量.无患者凶并发症停药.结论 使用索拉非尼治疗晚期PHC的过程中出现的各种不良发应均可防、可控、可治疗.     

原发性肝癌患者服用索拉非尼前后血清bFGF浓度变化

目的 探讨原发性肝癌患者索拉非尼治疗前后血清碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)的变化及其临床意义.方法 采用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)测定64例原发性肝癌患者行索拉非尼治疗前后血清bFGF的含量比较分析.结果 行索拉非尼治疗后,患者血清bFGF含量降低(P<0.05).结论 索拉非尼治疗能抑制肝癌肿瘤的浸润和转移.     

索拉非尼治疗肝细胞性肝癌45例疗效评价

目的：评价索拉非尼治疗肝细胞性肝癌的疗效及安全性。方法：总结2008年1月至2009年12月应用索拉非尼治疗的45例肝细胞性肝癌患者的临床资料。结果：33例接受过1次以上实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）评价者中,服药后6周RECIST评价时27例肿瘤稳定,5例肿瘤进展,1例肿瘤出现病灶缩小,10例美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分改善;不良反应一般在服药后1～2周左右出现,在所有接受治疗的患者中,共14例发生较严重（3～4级）的不良反应,不能耐受不良反应而减少药物剂量者11例,3例停药。药物不良反应在减少剂量并予一定对症支持治疗后大多可以缓解。结论：索拉非尼可延长晚期肝细胞性肝癌患者的肿瘤无进展生存时间,且耐受性良好,是治疗晚期原发性肝癌的新选择。     

索拉非尼靶向治疗肝细胞肝癌的现状与进展

肝细胞肝癌（肝癌）在最常见的恶性肿瘤中位居第5位,肿瘤相关死亡原因中是第3位,每年有超过60万人死亡,其发病率也在不断上升,估计每年超过8万例,只有30％～40％的病人能通过手术切除、肝移植或者射频消融得到有效的治疗0],而大多数患者确诊时已处于晚期,缺乏有效的全身治疗,局部治疗预后极差。     

索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的研究现状

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,往往被诊断时已处于中晚期,治疗手段非常有限。索拉非尼(多吉美)是一种多靶向分子药物,其作为晚期肝癌一线的标准治疗方式,已逐渐在临床上开展应用,并且取得了一定的临床疗效。大量的临床随机试验已证明,其能延长患者的生存期,使患者获益。     

索拉非尼联合介入治疗晚期肝癌进展

索拉非尼是一种用于晚期肝癌的小分子多靶点激酶抑制剂,索拉非尼治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床研究试验结果表明,其能显著提高患者生存率。介入治疗,如射频消融、肝动脉化疗栓塞作为目前治疗不可手术切除晚期肝癌的重要手段,其应用于临床已取得满意的效果,这在一定程度上为晚期肝癌非手术治疗提供了更多的选择。索拉非尼联合介入治疗晚期肝癌提高患者生存期已有文献报道且疗效肯定。     

索拉非尼在肝癌外科综合治疗中的价值

肝细胞性肝癌(肝癌hepatocellular carcinoma,HCC)发病率高,治疗难度高,预后差,需多学科、多种手段联合治疗.肝癌的根治性治疗措施包括手术切除、肝移植、介入治疗、射频消融、免疫治疗等.近年来,以索拉非尼为代表的分子靶向药物的问世开拓了肝癌治疗的新局面,该文就近年来有关索拉非尼在肝癌外科综合治疗的相关研究行分类分析,以指导其在临床的应用.     

索拉非尼联合TACE治疗老年原发性肝癌的临床观察

目的 探讨老年原发性肝癌患者采用索拉非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗的临床观察.方法 选择56例老年原发性肝癌患者,随机分索拉非尼联合TACE治疗组(观察组)28例,单纯TACE治疗组(对照组)28例;按照RECIST标准评价客观有效率(ORR)、临床获益率(CBR)、6个月生存率、1年生存率、2年生存率,甲胎蛋白(AFP)的变化及不良反应.结果 治疗组ORR、CBR、6个月生存率、1年生存率和2年生存率分别为57.1％、96.4％、100％、80.9％和75.0％,对照组分别为25.0％、67.9％、78.6％、60.7％和42.9％,差异有显著性(P＜0.05).结论 索拉非尼联合TACE治疗老年肝癌疗效较好,毒副反应能耐受.     

索拉非尼不良反应对其疗效的预测价值

《肝脏病学》(Hepatology)杂志2011年刊登了一项有关索拉非尼治疗中期肝细胞癌的前瞻性队列研究。这项研究发现那些在大于70%的疗程中主要采用半剂量治疗的患者中位生存时间长于全剂量治疗的患者。这一现象引起了我们的关注,并对此做了进一步的分析。我们认为,索拉非尼药物不良反应具有预测其疗效的价值。     

Clinical value of continuous administration of sorafenib in combination with modified transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major threat to human health in China with high morbidity and mortality.Surgical resection and liver transplantation are the most promising treatments for HCC.The majority of patients,however,are not eligible for surgery due to advanced tumor,multifocal disease or poor liver reserve.1 Recently,transarterial chemoembolization (TACE) improved survival compared with best supportive care in two individual clinical trials.2 Sorafenib is a multikinase inhibitor that targets both tumor cell proliferation and angiogenesis.The current standard of practice is to treat BCLC stage B HCC with TACE alone and more advanced (BCLC stage C) HCC with sorafenib only.1However,TACE activates hypoxia-inducible factor (HIF)-1 responses to hypoxia,which may stimulate VEGF and promote angiogenesis.The observed angiogenesis is related to up-regulation of local angiogenic factors which in turn promote tumor regrowth,increasing the risk of metastases and a poor outcome.     

索拉菲尼联合三氧化二砷对肝癌细胞株的抑制作用

目的 检测索拉非尼单药、As2O3,单药以及两药联合对肝癌细胞株nepG2的作用.探讨两药联用的协同抗肿瘤机制.方法 以不同浓度的索拉非尼和不同浓度的As2O3分别组成单药组和索拉非尼 As2O3联合用药组,另设不加药的对照组,作用于HepG2细胞.MTT法检测索拉非尼、As2O3单药及联用对HepG2细胞的增殖抑制作用,Annexin V-FITC/PI双染检测肿瘤细胞凋亡,罗丹明123染色观察细胞线粒体膜电位.Westernblotting检测ERK、P-ERK蛋白表达.结果 索拉非尼、As2O3单药与联用均能抑制HepG2细胞增殖,呈剂量.时间依赖效应,两药联用有交互效应(P<0.05).索拉非尼、As2O3单药与联用均能诱导HepG2细胞凋亡,联合组更为明显(P<0.05).两药联用能使线粒体膜电位明显下降,较两药单用和对照组有统计学意义.用药后ERK蛋白表达无明显改变,而pERK表达下降,联合用药组尤显.结论 索拉非尼、As2O3单药及联用均能抑制HepG2细胞增殖,诱导其凋亡.索拉非尼与As2O3联合作用于人肝癌HepG2细胞具有协同作用,其机制可能是共同诱导线粒体膜电位下降及抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路.     

索拉菲尼诱导的肝癌耐药细胞株的建立及其生物学特性

目的建立索拉菲尼诱导的PLC/PRF/5和Huh7耐药细胞株,并研究其耐药细胞的生物学特性。方法通过药物敏感性实验CCK8法测定索拉菲尼的半数抑制浓度IC50值;采用体外间歇诱导法,使用PLC/PRF/5和Huh7各自IC50值作为筛选浓度,建立索拉菲尼诱导的耐药细胞株模型;Real time-PCR检测5种耐药基因(GST-π、LRP、MDR1、MRP、TopoⅡ)在耐药组和对照组中的表达差异;Western blot检测MAPK信号通路中关键信号因子细胞外调节蛋白激酶(extra-cellular regulated protein kinases,ERK)ERK1/2在不同组别细胞中的磷酸化水平差异。结果所筛选的PLC/PRF/5和Huh7耐药组细胞与对照组细胞相比较,其细胞生存率有显著性提高(P<0.05);5种耐药基因中MDR1的表达有显著性上调(P<0.05);索拉菲尼作用靶点的下游信号因子ERK1/2的磷酸化水平上调。结论成功地在体外建立索拉菲尼诱导的PLC/PRF/5和Huh7耐药细胞株,其耐药机制可能与ERK1/2的磷酸化水平上调导致耐药基因MDR1高表达有关。     

CCR7蛋白在肝细胞癌中的表达及临床意义

目的分析CC趋化因子受体7(CCR7)蛋白在肝细胞癌中的表达及临床意义。方法选取2016年1月至2017年6月南阳市第一人民医院收治的52例肝细胞癌患者作为研究对象,对肝细胞癌组织及配对癌旁组织的CCR7表达水平进行测定,以及对CCR7表达与预后的关系及临床病理特征进行分析。结果①52例患者肝细胞癌组织中,CCR7阳性率高于配对癌旁组织(65.38%vs.26.92%)(P<0.05)。②CCR7表达与性别、年龄、肝功能分级、肝硬化及乙肝病史无关(P>0.05),而与甲胎蛋白(AFP)水平、包膜完整有关(P<0.05)。③CCR7高表达组中1年生存率及无复发率低于低表达组,差异无统计学意义(P>0.05)。CCR7高表达组3年生存率及无复发率低于低表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论CCR7的表达在肝细胞癌组织中明显升高,与AFP水平、包膜完整密切相关,其对患者3年生存率及复发率具有重要的评估价值。     

HSPA9在肝细胞肝癌的表达和临床意义

目的 探讨热休克蛋白A9(HSPA9)在肝细胞肝癌中的表达情况及其与临床病理特征和生存预后的关系.方法 回顾性分析该院2006年1月至2010年1月外科手术切除治疗49例肝细胞肝癌患者临床及随访资料,免疫组织化学检测上述肝细胞肝癌及癌旁组织中HSPA9的表达情况,统计分析HSPA9表达与临床病理特征及预后的关系.结果 肿瘤组织中HSPA9表达较癌旁组织高(t=6.601,P＜0.01),并且过表达的HSPA9与淋巴结转移(P=0.005)、TNM分期(P=0.015)、肿瘤分化(P=0.033)、微血管侵犯(P=0.009)及有无复发(P=0.047)密切相关;在生存分析结果中过表达的HSPA9总体生存率更低(P=0.002),术后累计复发率更高(P=0.003);单因素总体生存率和累计复发率分析结果示TNM分期、微血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤分化及HSPA9染色可预测患者预后(P＜0.05).结论 HSPA9在肝细胞肝癌中过表达,过表达的HSPA9与侵袭转移病理特征密切相关,并可作为预测肝细胞肝癌的独立预后危险因素.     

索拉非尼治疗肝移植后肝细胞癌复发的单中心回顾性分析

目的:通过收集分析单中心索拉非尼治疗肝移植后肝细胞癌复发人群数据,探讨索拉非尼在肝细胞癌肝移植患者中的应用。方法:收集2011—2016年在天津市第一中心医院肝移植术后肝细胞癌复发使用索拉非尼和最佳支持治疗（BSC）的患者资料41例。索拉非尼组27例,BSC组14例。比较两组的生存时间差异,并探讨索拉非尼的安全性。结果:索拉非尼组复发后生存时间为4～48个月,中位生存时间11个月;BSC组生存时间1～24个月,中位生存时间4个月,两组中位生存时间差异具有统计学意义（P＜0.01）。27例服药患者资料中,不良事件发生率不高,3级以上1例,该患者严重腹泻,予停药。结论:服用索拉非尼整体生存率较BSC高,部分患者用药后可出现轻微不良事件。索拉非尼可以较好改善肝移植后肝细胞癌复发患者预后。     

索拉非尼对不同类型原发性肝癌区域性化疗增效作用观察

目的：探讨分子靶向药物对不同病理类型肝细胞肝癌（HCC）经导管肝动脉免疫栓塞（TAIE）或化学栓塞（TACE）治疗的增效作用和不良反应。方法：对不同临床分期和病理类型的HCC分别行TAIE或TACE后,予以索拉非尼口服,每次400mg,bid。4～6周后根据RECIST标准进行肿瘤应答的评价,并记录不良反应。结果：本组小癌型、结节型、巨块型及弥散型肝癌均取得较好疗效,其中CR1例,PR3例。毒副反应除发热、肝痛、恶心、纳减等栓塞后综合征外,服用索拉非尼后2周均出现不同程度的手足综合征,予以中药煎剂浸泡后缓解。结论：索拉非尼联合TAIE或TACE治疗安全有效,可作为不同型期HCC的标准治疗选择之一。     

MGMT在原发性肝癌中的表达及其临床意义

目的研究M G M T在原发性肝癌组织中的表达及与临床病理特征的关系。方法应用SABC免疫组化法,检测M G M T在37例原发性肝癌组织中的表达。结果M G M T在原发性肝癌组织中的阳性率及其评分为18/37(48.7%)、(2.24±1.77),明显低于癌旁组织31/37(83.8%)、(3.38±1.32)及正常肝组织15/17(88.2%)、(3.94±1.66)(P<0.01);M G M T的表达与原发性肝癌组织分化程度有关,与其它临床病理特征无关。结论M G M T在原发性肝癌组织的发生发展中起重要抑制作用。M G M T的表达可能与原发性肝癌的预后有关,但需进一步研究。     

基于肿瘤突变负荷构建肝细胞癌风险评分预后模型

目的:通过分析癌症基因组图谱数据库（TCGA）中肿瘤突变负荷（TMB）数据,构建并验证肝细胞癌（HCC）风险评分预后模型。方法:从TCGA数据库下载HCC患者体细胞突变数据、基因表达数据和临床信息。绘制HCC患者基因突变图谱,分析TMB水平与HCC患者预后的关系。利用生物信息学分析筛选预后基因并构建HCC风险评分预后模型,单因素及多因素分析评估模型预测能力。结果:基因突变图谱揭示了HCC患者基因突变特征。Kaplan-Meier分析显示低TMB组HCC患者总体生存率较高（χ2=6.632,P=0.01）,且较高的TMB水平与高龄（χ2=10.328,P=0.001 7）、男性（χ2=9.384,P=0.002 9）和N0分期（χ2=4.723,P=0.03）有关。将所有HCC样本随机分为训练集（n=177）和验证集（n=178）,在训练集中,生物信息学方法确定了FABP6、PFKP和PROK1 3个预后基因并构建HCC风险评分预后模型:风险评分=（0.132 08 × FABP6表达量）+（0.153 83×PFKP表达量）+（-0.180 47×PROK1表达量）。将训练集及验证集中样本按风险评分分为高风险组和低分险组,训练集中低风险组HCC患者总体生存率较高（χ2=66.725,P<0.000 1）,验证集中结果相同（χ2=38.364,P<0.000 1）。单因素及多因素分析显示,风险评分（HR＝2.016,95%CI:1.356～2.997,P<0.001）、病理分期（HR＝1.591,95%CI:1.274～1.987,P<0.001）是HCC独立的预后因素。结论:TMB水平与HCC预后相关,风险评分预后模型具有良好的预后预测能力,是HCC患者的独立预后因素。