内质网应激与肿瘤治疗

细胞要想达到最佳状态就必须维持一个持续的稳态。内质网(endoplasmic reticulum,ER)是一个具有多功能的重要细胞器,它也是维持体内平衡的重要场所。当多种因素干扰ER功能时,就会激活一种被称为"内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)"的现象来启动多种途径来缓解相关的损害,这些途径总称为未折叠蛋白质反应(unfolded protein response,UPR)。UPR一方面它在一定程度上能够缓解ERS带来的相关损害;另一方面如果ERS持续并且过度,那么UPR也可以诱导细胞凋亡。在某些极端环境下肿瘤细胞会表现出极强的适应能力且越来越多的研究表明这种能力在一定程度上是由于UPR状态的改变所引起的。虽然在肿瘤治疗中ERS和UPR的作用仍不十分清楚,但仍有希望在未来的抗肿瘤治疗中的成为治疗新靶点。     

丰加霉素在内质网应激中的研究进展及与抗肿瘤相关机制研究

丰加霉素(Toyocamycin)是一种嘌呤核苷类似物,最早在链霉菌培养基中被发现,能影响多种原核生物及真核生物的生长代谢,具有抗菌、抗病毒、抗寄生虫以及抗肿瘤的作用。由于其具有较强的毒性作用,因此临床应用受限。最近研究发现丰加霉素与内质网应激密切相关,通过干扰未折叠蛋白反应过程而起到显著的抗肿瘤作用,提示丰加霉素在抗肿瘤方面有望出现新的进展,本文就丰加霉素作用机制方面的研究及其进展综述如下。     

栀子苷元通过抑制内质网应激改善脾细胞凋亡治疗脓毒症的机制研究

目的 评估栀子苷元 (Genipin) 对盲肠结扎穿孔术 (Cecal Ligation and Puncture,CLP) 诱导的脓毒症小鼠模型的治疗效果,并探讨其潜在的作用机制。方法 将雄性 C57BL/6 小鼠分为假手术组 (Sham组)、脓毒症模型组 (CLP组)、栀子苷元治疗脓毒症组 (Genipin+CLP组)。栀子苷元治疗组在建模后0 h和20 h经尾静脉注射2.5 mg/kg栀子苷元,而Sham组和CLP组注射等体积生理盐水。实验1,观察栀子苷元对脓毒症小鼠120 h生存率的影响;实验2,基于生存率的结果选取建模后36 h为采样时间点,并行以下方法检测：利用酶联免疫吸附法 (Enzym-linked Immunosorbent Assay,ELISA) 检测肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor α,TNF-α) 和白细胞介素6(Interleukin 6,IL-6) 含量;常规苏木精-伊红 (Hematoxylineosin,HE) 染色法检测肺和肝组织病理损害;Western Blot法检测脾脏内质网应激相关蛋白的表达变化,包括葡萄糖调节蛋白 78 (Glucose Regulated Protein 78,GRP78)、蛋白激酶 R 样内质网激酶 (Protein Kinase R-like Endoplasmic Reticulum Ki‐ nase,PERK)、磷酸化真核翻译起始因子2α (p-eukaryotic Initation Factor 2α,p-eIF2α) 和C/EBP同源蛋白 (C/EBP Homolo‐ gous Protein,CHOP);脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法 (Terminal-deoxynucleotidyl Transferase-mediated dUTP Nick End-labeling,TUNEL) 检测脾细胞凋亡变化。结果 与 CLP组相比,栀子苷元治疗提高了脓毒症小鼠 120 h生存率 (P＜0.05),降低了血清 TNF-α和 IL-6含量 (P＜0.05),并减轻肺和肝脏组织病理学损伤。另外,栀子苷元显著下调了脾脏GRP78、PERK、p-eIF2α和CHOP蛋白的表达水平 (P＜0.05),并进而减少内质网应激诱导的脾细胞凋亡数量 (P＜0.05)。 结论 栀子苷元能够明显减轻脓毒症所导致的脏器损害和过度炎症反应,改善脓毒症预后。该效应的作用机制可能与栀子苷元减轻脾脏内质网应激导致其凋亡机制的启动被阻断,进而减轻脾细胞凋亡有关。     

免疫原性细胞死亡及其相关分子机制的研究进展

免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)是一种由部分化疗药物、溶瘤病毒、光动力疗法和放射疗法等应激压力驱动的肿瘤细胞死亡形式。ICD的发生可致肿瘤细胞免疫原性增加及损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)的释放,进而引起T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫的发生。ICD及DAMP为肿瘤免疫治疗与肿瘤疫苗的开发提供了新的靶点与思路。该文主要对ICD的诱导、ICD相关分子及其在适应性免疫应答中的作用等展开综述。     

未折叠蛋白反应在肝癌中的作用研究进展

内质网(ER)是交织分布于哺乳动物真核细胞内的一个膜的管道系统.各种生理和病理因素均可引发内质网应激(ERS)使细胞受损伤.由于ERS时ER内的未折叠蛋白和错误折叠蛋白增多,使ER功能紊乱,从而引发了未折叠蛋白反应(UPR),保护由内质网应激引起的细胞损伤,恢复细胞的正常功能.本文介绍了UPR的发生、发展机制,综述了国内外对UPR和肝癌的最新研究进展.     

以内质网应激浅谈糖尿病及其并发脑病的研究进展

研究表明,内质网应激（ERS）在糖尿病及糖尿病脑病发病中起着重要作用。结果发现,内质网应激介导的胰岛B细胞凋亡参与了糖尿病的发生,糖尿病脑病小鼠海马组织内发生了内质网应激。内质网应激在糖尿病及其并发糖尿病脑病的发病机制地研究与治疗方法地改善中具有广泛的应用前景和社会效益。     

内质网应激在低氧性肺动脉高压中作用的研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是长期低氧导致的血管持续性收缩和血管不可逆重塑的严重肺部并发症。低氧可干扰内质网腔内蛋白质折叠过程,激活内质网应激(ERS)。ERS作为细胞应激的核心反应,与HPH的发生发展关系密切。     

内质网应激在丙肝病毒感染发病学中作用的研究进展

丙型肝炎病毒(HCV)常扰乱内质网稳态,其复制中间产物的积累可导致内质网应激(ERS),与多种疾病的发生密切相关.为了应对内质网应激所带来的有害影响,细胞激活未折叠蛋白反应(UPR)和凋亡通路.在病毒感染的初期,未折叠蛋白反应主要用于清除病毒产生的蛋白和其他中间产物;而当感染进一步深化,稳态不能维持时细胞则激活凋亡通路...     

内质网应激介导细胞凋亡及免疫炎症反应的研究进展

内质网是一种细胞器,可以使新合成的蛋白质通过甲基化、羟基化、脂化或形成二硫键正确折叠。内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是由内腔中未折叠蛋白的积累引起的细胞应激反应。为应对ERS,细胞建立了一种进化保守的机制,称为未折叠蛋白反应(unfolded protein respon...     

内质网应激与心血管疾病

内质网应激是细胞内一种适应性机制,持续或过强的内质网应激则诱导细胞凋亡,造成组织损伤.多项研究显示内质网应激是多种心血管疾病如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥大、心力衰竭及糖尿痛心肌病等发生、发展的共同通路,干预内质网应激可能成为心血管疾病治疗的新靶点.     

内质网应激中活化转录因子6通路及相关调控因子对未折叠蛋白反应的调控

目的内质网应激在多种疾病的发病机制中起到关键作用,持续或强烈的内质网应激反应可诱导细胞凋亡。作为一种内质网跨膜蛋白,活化转录因子6(ATF6)可以感受内质网应激并传递信号诱导未折叠蛋白反应。我们主要对ATF6通路以及其调控凋亡的机制进行综述,重要概述了相关激活剂和抑制剂,希望能为一些神经退行性疾病的治疗提供参考。     

内质网应激中IRE1级联反应对动脉粥样硬化的作用

正1概述内质网(endoplasmic reticulum,ER)蛋白质折叠在生理上是至关重要的,它的破坏导致内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)触发动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)发生发展。未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是目前研究最为透彻的ERS信号通路,一定程度的UPR有利于维持     

内质网应激与多发性骨髓瘤细胞耐药的机制研究

多发性骨髓瘤是来源于浆细胞的恶性肿瘤,为血液系统第二大常见的恶性肿瘤。以硼替佐米(bortezomib,BTZ)为代表的蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor,PI)是一类重要的多发性骨髓瘤治疗药物,其总体有效率高达80%～90%。但是,大多数骨髓瘤患者最终会出现耐药,导致疾病复发。因此,增加骨髓瘤细...     

低氧微环境下内质网应激及其相关疾病

内质网应激是细胞应激的重要组成部分,是真核细胞的一种保护性反应。氧分压改变（如低氧）是重要的应激条件,显著影响细胞的生物学表型及细胞行为（生存、迁移及侵袭等）。细胞通过内质网应激降低胞内未折叠蛋白的浓度,抑制未折叠蛋白凝集的发生。近来发现内质网应激与肿瘤、糖尿病及炎症等多种疾病的发生、发展密切相关,组织局部的低氧微环境是这些疾病的特征之一。因此对低氧导致的内质网应激的发生及其机制的研究,对肿瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病治疗新策略的发展具有重要意义。     

内质网应激在肝脏相关疾病中的研究进展

内质网应激(ERS)是一种重要的细胞自我保护机制,能够激活未折叠蛋白反应(UPR),促进细胞的生存,但持续的ERS将导致细胞的凋亡。肝细胞内存在大量的内质网,许多肝脏相关疾病均与内质网应激有关,如酒精性肝病,非酒精性肝病,中毒性肝损伤,病毒性肝炎,肝恶性肿瘤及肝脏缺血再灌注损伤等。本文将从ERS在肝脏相关疾病发病机制中的作用以及在肝病干预治疗上的意义等方面进行综述。     

内质网应激与细胞凋亡

内质网（ER）是细胞内重要的细胞器,参与多种细胞进程,这些进程对于维持细胞存活和发挥细胞的正常生理功能具有重要的作用。然而在多种生理病理条件下,内质网稳态会发生变化而失衡,从而诱发内质网应激（ERS）,此时机体通过激活未折叠蛋白反应（UPR）来恢复内质网的正常功能。当持续的ERS状态无法恢复时,ERS就会触发细胞凋亡程序,通过不同的凋亡途径引起细胞凋亡。     

内质网应激在急性肺损伤中的研究进展

内质网是细胞内重要的细胞器之一,主要参与蛋白质的加工和修饰,引导其正确的折叠与组装.在各种刺激因素如感染、氧化应激等的作用下,内质网会发生功能紊乱,导致内质网应激(endoplasmic reticulum stresses,ERS).持续的ERS可导致未折叠蛋白反应(unfolded protein response...     

X-盒结合蛋白1生物学功能研究进展

研究发现X-盒结合蛋白1(X-box binding protein1,XBP1)与内质网中蛋白质的折叠密切相关,参与调控未折叠蛋白的折叠、修饰、分选与包装;此外,XBP1是联系未折叠蛋白反应元件、脂类生物合成和内质网生物合成的纽带。细胞在异常情况下会诱导内质网压力,导致蛋白质不能折叠或者错误折叠,XBP1作为未折叠蛋白反应元件的转录调控因子,指导蛋白质再折叠和降解,帮助细胞缓解内质网压力。了解与阐明细胞中XBP1的分子生物学作用机制,有利于揭示内质网中蛋白质加工、包装的作用机理。     

PERK通路参与了缺氧心肌细胞的内质网应激及凋亡

目的:观察缺氧对原代培养的Wistar乳鼠心肌细胞的损伤,探讨内质网应激在缺氧心肌损伤发生发展过程中起的作用及PERK通路是否参与其信号转导过程。方法:将原代培养的乳鼠心肌细胞随机分为正常对照组和缺氧1h、4h、8h、12h、24h组,通过测定细胞ATP含量反映细胞活力;高内涵分析细胞成像系统检测多参数凋亡;采用免疫细胞化学和蛋白印迹方法检测以内质网为靶点的分子伴侣(GRP78和钙网蛋白)的表达,PERK通路(PERK和eIF2α)的磷酸化水平,以及其下游分子(ATF4和CHOP)在缺氧不同时点蛋白的表达变化特征。采用PERK通路激活型药物salubrinal处理原代培养的Wistar乳鼠心肌细胞,观察药物是否对缺氧损伤的心肌细胞有保护作用。结果:缺氧引起心肌细胞凋亡,缺氧早期(约1h)钙网蛋白和GPR78的表达上调;缺氧中期(4h)p-PERK、p-eIF2α和ATF4的表达上调;缺氧后期(12h)CHOP的表达上调。Salubrinal对缺氧心肌有保护作用。结论:在培养的心肌细胞中,缺氧可激发内质网应激。在缺氧早期激活PERK通路保护机体对抗缺氧损伤,后期激活细胞凋亡通路。