治疗2型糖尿病的新靶点药物研究进展

糖尿病是一种代谢障碍性疾病,患病率逐年上升,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。现有糖尿病治疗药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求。随着研究人员的不断探索,一些治疗2型糖尿病的新靶点化合物已进入临床I、II期研究,并有多个化合物处于临床前研发中,有望成为2型糖尿病的治疗药物。介绍了葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂和11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂的作用机制、研发进程和注意事项,希望为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考。     

合成类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂专利现状分析

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是治疗2型糖尿病的潜在的重要靶点,与肥胖、肿瘤也具有密切关系,本文从专利分布和布局的角度出发,选择以PTP1B抑制剂作为主题,使用关键词对全球专利数据库中的全球发明专利申请进行了检索,得到相关的发明专利申请,对上述数据进行人工筛选分类,重点对合成类PTP1B抑制剂专利态势作了研究分析,以期能够为该领域药物的开发与仿制提供有益的借鉴与参考。     

治疗2型糖尿病药物葡萄糖激酶激活剂的研究进展

葡萄糖激酶是己糖激酶家族成员,在细胞内司职葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖,对体内葡萄糖稳态起关键性作用。肝脏中,在葡萄糖激酶作用下葡萄糖磷酸化以促进糖原合成;而在β细胞中,其刺激诱导胰岛素释放。葡萄糖激酶激活剂可增加该酶对葡萄糖的敏感性及胰岛素分泌和肝脏糖原的合成,减少肝脏葡萄糖输出。在2型糖尿病动物模型中,一些小分子葡萄糖激酶激活剂已证实是有效的降糖剂,有的已经进入临床试验。     

治疗2型糖尿病药物最新研究进展

2型糖尿病是一种因葡萄糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱并最终导致胰岛素抵抗及胰岛素相对分泌不足的内分泌代谢疾病。传统口服降糖药物分别有磺脲类、α-葡糖糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素增敏剂、格列奈类。近几年随着新的作用机制的发现,出现了多种治疗2型糖尿病的新型药物,如DDP-4和GLP-1。本文章主要阐述其他最新2型糖尿病治疗药物研究进展,包括输送器第二型抑制剂(SGLT2)、11β-HSD-1抑制剂、GRP119、PTP1B抑制剂。     

糖尿病药物-SGLT-2抑制剂专利技术分析

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物,简介钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的研究现状,重点分析钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的专利申请量、申请人、重点专利等,梳理出钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的技术发展过程。     

哌嗪脲类选择性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的设计合成哌嗪脲类化合物,以期寻找具有较好体外11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)选择性抑制剂。方法以2-氨基金刚烷胺和苄基哌嗪为主要起始原料,经亚硝基化、还原、缩合、脱苄基和取代反应合成目标化合物;采用均相时间分辨荧光法测试目标化合物体外对11β-HSD1的抑制活性;对优选化合物进行体外11β-HSD2筛选试验,评价化合物的特异选择性。并测定了优选化合物在小鼠体内的降皮质醇能力。结果与结论合成19个未见文献报道的哌嗪脲类化合物,其结构经~1H-NMR和MS谱确证;体外抑酶活性实验表明,部分化合物具有较好的11β-HSD1抑制作用(0.1~0.3μmol·L~(-1)),且均具有良好的选择性抑制作用;体内生物活性试验显示化合物12a和12q具有显著降低小鼠血浆皮质醇的作用(分别降低41%和54%),合成的哌嗪脲类化合物具有进一步研究的价值。     

糖尿病药物—SGLT-2抑制剂专利技术分析

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物,简介钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的研究现状,重点分析钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的专利申请量、申请人、重点专利等,梳理出钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的技术发展过程。     

海带海参降糖口服液对2型糖尿病大鼠肝组织中IRS-2及PTP-1BmRNA表达的影响

目的 观察海带海参降糖口服液对2型糖尿病大鼠的影响,检测肝组织中IRS-2及PTP-1BmRNA表达水平,从胰岛素转导的初始环节探讨其作用机制。方法 采用高糖高脂饲料结合链脲佐菌素制备2型糖尿病大鼠模型,观察海带海参降糖口服液对2型糖尿病大鼠空腹血糖值、血清中胰岛素含量的影响、计算胰岛素敏感性及胰岛素抵抗指数,RT-PCR检测肝组织中IRS-2及PTP-1BmRNA表达水平。结果 与模型组相比,海带海参降糖口服液能显著降低动物空腹血糖值、胰岛素抵抗指数以及肝组织中PTP-1BmRNA表达水平,增加血清中胰岛素含量、胰岛素敏感性及肝组织中IRS-2mRNA表达水平。结论 海带海参降糖口服液具有显著的改善作用,可能是通过影响胰岛素转导初始环节,上调肝组织中IRS-2mRNA表达水平以及下调PTP-1BmRNA表达水平得以发挥。     

SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)类药物为近年来出现的一种新型口服糖尿病药物,由于其不依赖于胰岛素的独特降糖机制而日益受到关注。该类药物通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2来降低肾糖阈,排出多余的葡萄糖,从而降低血液循环中葡萄糖水平。此外,该类药物还具有降压、减重、减轻尿蛋白等额外获益,在中国2型糖尿病治疗指南(2017版)中被推荐作为单一口服降糖药物效果不佳而采用的二联或三联治疗用药之一。目前,我国临床常见的SGLT-2i抑制剂类药物包括国内批准上市的恩格列净、达格列净和卡格列净。本文对SGLT-2抑制剂类药物的作用机制、降糖效果、降糖外获益等方面进行综述,为临床医师和药师合理用药提供参考。     

葡萄糖激酶激活剂治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

目的 系统评价葡萄糖激酶激活剂治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法 检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知网等数据库,时间为建库至2022年3月。纳入葡萄糖激酶激活剂与安慰剂（或其他口服降糖药）对照治疗2型糖尿病的随机对照试验,提取资料并用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果 纳入9项研究,2 150名患者。降糖效果方面,与对照组相比,葡萄糖激酶激活剂能显著降低糖尿病患者糖化血红蛋白[MD=-0.40,95%CI(-0.53,-0.26),P<0.000 01]、空腹血糖[MD=-0.53,95%CI(-0.85,-0.20),P=0.001]和餐后2 h血糖[MD=-2.28,95%CI(-2.68,-1.88),P<0.000 01]。安全性方面,总体上葡萄糖激酶激活剂的低血糖发生率要高于对照组[RR=1.55,95%CI(1.20,2.01),P=0.000 8];根据葡萄糖激酶激活剂激活的脏器进行亚组分析,胰腺肝脏双激活剂组[RR=1.44,95%CI(1.11,1.89),P=0.007]和...     

近几年治疗糖尿病热点靶点的研究进展

近年来糖尿病的发病率越来越高,对其研究也成为一大热点。综述治疗糖尿病的热点靶点在最近几年的研究进展,主要包括新型葡萄糖-钠协同转运蛋白2(SGLT2)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)等,以期为其进一步研究和临床应用提供参考。     

SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的肾脏保护作用进展

糖尿病肾病(DKD)是2型糖尿病(T2DM)常见的、严重的微血管并发症,同时也是引起终末期肾病的重要原因.在治疗T2,DM时,除了控制血糖,预防DKD的发生尤为重要.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是一种不依赖胰岛素水平的新型降糖药,主要通过抑制肾脏近端小管的SGLT-2蛋白减少葡萄糖重吸收而降低血糖水平...     

SGLT-2抑制剂引起2型糖尿病患者头痛风险的网状Meta分析

目的:对不同SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病(T2DM)患者发生头痛不良反应的风险进行分析。方法:检索中英文数据库,从建库始至2022年10月15日期间发表的关于不同SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病的文献,进行文献筛选及数据提取,再应用Stata15.1软件进行网状Meta分析。结果:最终共纳入20篇文献,网状Meta分析结果显示,卡格列净100 mg及卡格列净300 mg与达格列净20 mg及达格列净10 mg相比,均会增加2型糖尿病患者服药期间头痛不良反应的发生;埃格列净10 mg与卡格列净300 mg及卡格列净100 mg相比,会增加2型糖尿病患者头痛的发生风险;同时,伊格列净300 mg及伊格列净200 mg与卡格列净100 mg相比,可增加2型糖尿病患者服药期间头痛不良反应的发生。结论:应用不同剂量SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病时,为尽可能减少头痛不良反应的发生,应优先选用达格列净20 mg、伊格列净300 mg及伊格列净200 mg。应用卡格列净300 mg及卡格列净100 mg时,2型糖尿病患者更容易发生头痛的不良反应。     

2型糖尿病治疗靶点钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2)分布在肾脏近曲小管S1部位,负责肾脏中约90%葡萄糖的重吸收,抑制SGLT-2可以促进糖尿病患者尿糖的排出,因此SGLT-2抑制剂被认为是一种新型的具有独特作用机制的抗糖尿病药物。本文按照化合物的结构特征分类,重点介绍O-芳基糖苷类、C-芳基糖苷类、O,C-螺环芳基糖苷类、N-芳基糖苷类以及非糖苷类SGLT-2抑制剂的构效关系以及最新研究进展。     

新型SGLT1/2双靶点抑制剂sotagliflozin

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新兴的治疗糖尿病的药物。近年来,遗传学和药理学研究发现,胃肠道SGLT1蛋白也可能成为一个有治疗前景的药物靶点。SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂的开发将为糖尿病的治疗提供另一个非胰岛素依赖的途径。临床研究表明,sotagliflozin可以通过双重抑制SGLT1和SGLT2的作用来降低餐后血糖、升高GLP-1和促进尿糖排出。因此,这些特征使得sotagliflozin在对1型和2型糖尿病的治疗方面具有重要临床意义。     

专利视角下全球钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂研究现状分析

目的 梳理全球钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter,SGLT2)抑制剂相关专利的现状,探讨该领域技术的研究布局及发展趋势,为国内同行提供参考借鉴。方法 以全球SGLT2抑制剂相关专利为研究对象,通过Incopat数据平台对其进行计量学统计和分析。结果与结论 SGLT2抑制剂相关技术专利于2014年后开始迅速增加,现已进入平稳发展阶段。分类号A61K、A61P、C07D的专利申请相对活跃,全球热点主题分布在医用配置、化合物或药物制剂的特定治疗活性等方向,头部研发机构主要聚焦在关键中间体、半水合物、协同转运蛋白、心力衰竭等聚类关键词方面。     

新型PTP-1B抑制剂有望治疗Ⅱ型糖尿病

2006年5月25日，CEPTYR公司宣布他们已经筛选出了一个小分子化合物CPT633来进行治疗Ⅱ型糖尿病的临床研究，CPT633是一种有效的PTP-1B（蛋白酪氨酸磷酸酶-1B，一种胰岛素信号的负性调节因子，与肥胖症和Ⅱ型糖尿病的发病及发展关系密切）酶抑制剂。临床前研究发现，CPT633可以显著地改善啮齿动物的胰岛素活性，降低血糖和改善血浆胰岛素和瘦素的水平，     

SGLT-2抑制剂使2型糖尿病患者获益机制研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2is）是治疗2型糖尿病（T2DM）的一种降糖药物,其通过作用于肾脏发挥降糖作用。目前相关指南已经提出将SGLT-2is用于伴有心力衰竭或慢性肾脏病的T2DM患者。多项研究表明SGLT-2is可以影响代谢状态,减少心血管事件发生和改善糖尿病肾病预后。关于SGLT-2is如何让T2DM患者获益,目前机制仍在探索中。本文对SGLT-2is作用机制进一步研究,有望为后续治疗提供依据。     

达格列净治疗2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

目的系统评价钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporter 2,SGLT-2)抑制剂达格列净治疗2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者的有效性和安全性。方法计算机检索Pub Med、The Cochrane Library、EMbase、中国知网和万方数据库,检索时限截止至2016年3月,由两名研究者分别对纳入文献进行数据提取与质量评价后,采用Rev Man 5.3和Stata12.0软件进行Meta分析。结果纳入19个随机对照试验,共8 618例患者。Meta分析结果显示,与安慰剂相比,达格列净组患者糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,Hb A1c)水平降低[WMD=-0.49,95%CI(-0.65,-0.34),P<0.001];体重减轻[(WMD=-1.84 kg,95%CI(-2.09,-1.59),P<0.001];收缩压[WMD=-3.07,95%CI(-3.92,-2.23),P<0.001]和舒张压[WMD=-1.66,95%CI(-2.30,-1.01),P<0.001]均有所下降,总不良反应发生率比较差异无统计学意义[RR=1.10,95%CI(0.99,1.22),P=0.09];低血糖发生率比较差异无统计学意义[RR=1.10,95%CI(0.99,1.24),P=0.09];泌尿系感染发生率比较差异无统计学意义[RR=1.09,95%CI(0.92,1.29),P=0.34];肾功能损伤发生率[RR=1.78,95%CI(1.04,3.05),P=0.03]以及生殖系感染发生率[RR=3.27,95%CI(2.39,4.47),P<0.001]均增高。结论达格列净虽增加生殖系感染发生率及肾功能损伤发生率,但能有效降低T2DM患者Hb A1c水平、体重和血压,影响血脂水平,不良反应发生率、低血糖发生率和泌尿系感染的发生率与安慰剂相当。