急性淋巴细胞白血病发病机制和药物研究进展

急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）是一种血液性的恶性肿瘤,在成人急性白血病中较为常见。白血病细胞的生物学特征是涉及前体淋巴细胞增殖分化相关的染色体异常和基因改变。尽管联合化疗方法已取得重大进展,但耐药性及复发性仍为治疗的难题,因此就ALL基因方面的机制通路,及靶向治疗药物进行综述,旨在为临床新药研发提供参考。     

儿童急性淋巴细胞性白血病人白细胞抗原表达及免疫功能探讨

目的 通过研究儿童急性淋巴细胞性白血病患者的白血病细胞及完全缓解后患者外周血人白细胞（HLA）Ⅰ类、Ⅱ类抗原表达情况,探讨儿童急性淋巴细胞性白血病发病机制及机体免疫状态.方法 采用流式细胞术检测儿童急性淋巴细胞性白血病初发患者42例、完全缓解期患者36例、对照组34例患者HLA-B、HLA-DQ、HLA-DR抗原表达.结果 （1）初发患者组的白血病细胞表面HLA-B抗原表达明显下调,初发患者组与完全缓解患者组或对照组比较,差异有显著意义（P＜0.01）.（2）初发患者组白血病细胞表面HLA-DQ、HLA-DR抗原表达明显升高,尤以HLA-DR升高更为明显,初发患者组与完全缓解组或对照组比较,差异有显著意义（P＜0.01）.结论 （1）急性淋巴细胞白血病人白血病细胞表面HLA-B抗原表达下调,可能是白血病细胞逃脱机体免疫监视的主要机制之一.（2）急性淋巴细胞白血病人白血病细胞表面HLA-DQ和HLA-DR抗原表达异常升高,尤其HLA-DR升高更为明显;使白血病细胞处于去分化状态,不能刺激机体产生免疫应答,可能也是白血病细胞逃脱机体免疫监视机制之一.     

T细胞选择性核苷类似物奈拉滨

奈拉滨为T细胞选择性核苷类似物，为9-β—D-阿糖呋喃糖乌嘌呤（ara—G）的水溶性前体药物，ara—G在白血病的原始细胞中转化为ara—G的三磷酸盐（ara—GTP），从而抑制DNA合成，导致细胞死亡。主要用于治疗病情复发或对药物无应答的T细胞急性淋巴细胞性白血病（T—ALL）和T细胞淋巴瘤（T—LBL）患者。现对其作用机制、药效学、药动学和临床评价做一介绍。     

3′,4′-二脱氧卡那霉索B的(s)-4-氨基-2-羟基丁酰基衍生物的合成及其抗菌活性

按前报合成化台物(Ⅱ)的方法进行合成,将合成产物吸附在Amberlite CG50(NH_4~+)柱上,相继用0.5,0.75和1.0N氨水洗脱,分离得Ⅱ的异构体Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ及二酰化物Ⅶ,Ⅷ。Ⅷ也可由Ⅸ与2.5当量的(s)-4-叔丁氧碳酰胺-2-羟基丁酸的N-羟基丁二酰亚胺脂反应合成。从Ⅰ经Ⅹ也可得Ⅵ。Ⅸ经N-苄氧碳酰化后,去叔丁氧碳酰基得     

急性淋巴细胞白血病患儿脑脊液阿糖胞苷浓度测定

白血病于1827年由 VelPeau 首次报道［1］。急性白血病是儿童中最常见的恶性肿瘤,发病率3~4/10万,急性淋巴细胞白血病约占儿童白血病的75%左右。最初白血病的治愈率在3%~4%,被人们认为是不治之症。随着化疗方案的改进以及新的化疗药物的不断出现,20世纪80、90年代白血病的缓解率和治愈率均有明显提高。阿糖胞苷（Ara-C）是1959年合成的细胞周期特异性嘧啶类抗代谢药物,主要作用于细胞 S 增殖期,通过抑制细胞 DNA 的合成,干扰细胞的增殖。1968年开始应用于临床,80年代广泛用于儿童急性白血病的治疗,迄今已有30余年的历史［2］。在2004年之前阿糖胞苷主要用于急性髓细胞白血病的治疗,在这以前无大规模使用阿糖胞苷治疗儿童急性淋巴细胞白血病,而2004年全国小儿血液病会议修订的《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》中首次将中剂量阿糖胞苷列为儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方案。本课题通过测定使用不同剂量阿糖胞苷治疗的急性淋巴细胞白血病患儿脑脊液中阿糖胞苷的药物浓度,判断两者是否有差别并研究脑脊液中阿糖胞苷浓度与中枢神经系统不良反应的关系,从而为大规模推广新化疗方案的提供依据,提高急性淋巴细胞白血病患儿的长期无病生存率。     

31例急性淋巴细胞白血病免疫分型的特点及与形态学分型的比较

目的:探讨急性淋巴细胞白血病的CD45设门三色流式细胞术免疫分型特征与诊断价值。方法:采用流式细胞术三色免疫荧光直接标记技术检测白血病患者,根据抗体积分系统进行分型。结果:三染色标记法检测24例B细胞系列急性淋巴细胞白血病(B-ALL)高敏感性和高特异性抗原分别为CD19(100%)和CyCD79 a(95.83%);7例T细胞系列急性淋巴细胞白血病(T-ALL)高敏感性和高特异性抗原分别为CD7(100%)和CyCD3(100%);CD10(85%),HLA-DR(73%),CD34(62%)等非系列相关性早期分化抗原在急性B淋巴细胞白血病均有较高的表达频率。31例急性淋巴细胞白血病患者中,急性淋巴细胞白血病(ALL)患者除均表达淋系抗原外,同时有64.52%伴髓系抗原(CD13,CD33)的表达。结论:流式细胞仪三色免疫荧光直接标记法进行白血病免疫分型能区分T-ALL、B-ALL,并可与急性髓性白血病相区别,尤其急性髓性白血病(M1和M5)。     

长春新碱诱导缓解治疗急性淋巴细胞白血病

目的 探索长春新碱诱导缓解治疗急性淋巴细胞白血病的效果.方法 小儿急性淋巴细胞白血病采用VP方案,即长春新碱加泼尼松或成人急性淋巴细胞白血病采用VLDP方案,即长春新碱加柔红霉素、泼尼松和门冬酰胺酶治疗儿童和成人急性淋巴细胞白血病并作随访.结果 急性淋巴细胞白血病缓解率高于急性非淋巴细胞白血病.结论 长春新碱诱导缓解治疗急性淋巴细胞白血病收到理想效果.     

新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成

目的:合成西达本胺{N-(2-氨基-5-氟苯基)4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺}.方法:以吡啶甲醛为起始原料,通过Knoevenagel反应,制得吡啶丙烯酸,然后以N,N′-碳酰二咪唑(CDI)为催化剂,通过2步酰化反应,合成目标产物.结果:目标产物的产率为29%.结论:本法条件温和,操作简便,适合工业化生产.     

姜黄素前体药物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的制备姜黄素前体药物,使其在肿瘤细胞内高选择性活化,为进一步开展肿瘤靶向性化疗奠定基础。方法以姜黄素分子结构为基础,化学合成N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素,红外光谱法进行鉴定;MTT比色分析法比较两种姜黄素前体药物作用6~24 h后,人膀胱癌EJ细胞及肾小管上皮HKC细胞生长抑制的差异。结果20~40μmol.L-1的N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素作用6~24 h后,EJ细胞生长抑制率分别为6.71%~65.13%(P<0.05)、10.96%~73.01%(P<0.05),呈浓度、时间依赖性。与同浓度姜黄素比较,两种前体药物对HKC细胞生长的抑制作用均降低(P<0.01)。结论本研究成功的合成了两种姜黄素的前体药物,N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素;二者均能体外抑制人膀胱癌EJ细胞增殖,其对人肾小管上皮HKC细胞的抑制毒性作用低于姜黄素。     

用单克隆抗体作为急性淋巴母细胞性白血病的诊断和治疗制剂

Greaves等证明,急性淋巴母细胞性白血病抗原(CALLA)与70％的急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和某些正处于危象的慢性骨髓性白血病(CML)患者的细胞相关,抗     

44例儿童急性淋巴细胞白血病免疫表型分析

目的探讨白细胞分化抗原在急性淋巴细胞白血病(ALL)免疫分型中的意义。方法应用三色流式细胞术对44例FAB分型为ALL的患儿骨髓进行免疫分型。结果44例ALL中B细胞系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)32例,占72.7%,T细胞系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)8例,占18.2%,T/B双表型4例,占9.1%,其中在B-ALL中CD19(100%)敏感性最高,cCD79a特异性强,明显高于cCD22(31.25%,P<0.05);在T-ALL中CD7(100%)和cCD3(100%)敏感性最高,cCD3特异性强;HLA-DR、CD34、CD38等非系列相关抗原在儿童ALL中均有较高表达。ALL伴髓系抗原表达22例,主要表达CD33、CD13。结论儿童ALL以B-ALL为主,CD19和cCD79a是B-ALL最具有诊断价值的抗原。CD7和cCD3是T-ALL最具有诊断价值的抗原。儿童ALL具有较高的CD34、CD38和髓系抗原表达。     

高强度化疗治疗T淋巴母细胞淋巴瘤完全缓解后合并急性单核细胞白血病1例

淋巴母细胞淋巴瘤（1ymphoblastic lymphoma,LBL）是一种少见的,来源于不成熟的前体淋巴细胞的高度侵袭性的肿瘤,约占非霍奇金淋巴瘤（Non—HodgkinLymphomas,NHL）的2％～8．5％。在WHO分类中LBL被认为是前体B／T细胞肿瘤,是急性淋巴细胞白血病（ALL）的淋巴结或结外表现,其中约80％为T细胞表型,     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病

自从1948年Farber等首次报道甲氨蝶呤前体--氨蝶呤可以使急性白血病患儿得到缓解以来,以此为基础的化疗方案应运而生.甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)成为目前应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药物,尤其是大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的应用对降低儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外白血病的发生,提高总体无病生存率起到了重要作用,其疗效得到了充分的肯定.     

左旋门冬酰胺酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病的护理

<正>左旋门冬酰胺酶(L-ASP)是一种蛋白制剂,它对淋巴系统肿瘤有选择性杀伤作用,因此广泛用于小儿急性淋巴细胞白血病的治疗,已成为儿童急性淋巴细胞白血病联合化疗方案中的重要组成部分,对维持急性淋巴细胞白血病患者持续完全缓解起着不可忽视的作用。但L-ASP有多方面的不良反应,如:胰腺炎、肝损害、糖尿病及血糖升高、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纤维蛋白原减少等、消化道反应、L-ASP相关性脑病、过敏反应等,其中过敏反应的发生率为5%～20%,轻度     

Ki—67和Bcl—2在急性淋巴细胞白血病中的表达及临床意义

细胞过度增殖和凋亡受阻是肿瘤发生的基础 ,对急性淋巴细胞白血病 (ＡＬＬ)肿瘤细胞进行增殖和凋亡的研究 ,有助于揭示ＡＬＬ发生、发展的机制 ,了解肿瘤的生物学特性 ,为ＡＬＬ的诊断、治疗和预后提供有价值的指标。Ｋｉ 6 7抗原为一种细胞核抗原 ,仅在增殖细胞核中表达。Ｂｃｌ 2作为一种重要的凋亡拮抗基因 ,其蛋白产物与淋巴造血系统肿瘤有密切的关系。本文采用免疫组化技术 ,研究增殖相关抗原Ｋｉ 6 7和抗凋亡蛋白Ｂｃｌ 2在ＡＬＬ中的表达情况 ,及其与免疫学分型、临床疗效和预后的关系。对象与方法一、对象1998年 1月～ 2 0 0 0年 6…     

胞浆抗原CyCD79a在B细胞型急性淋巴细胞白血病的表达及其意义(附83例分析)

目的检测急性白血病（AL）患者胞浆CyCD79a,探讨其在协助诊断B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的作用.方法采用直接免疫荧光法对134例急性髓细胞白血病（AML）及31例T细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者骨髓或外周血进行胞浆内抗原CyCD79a标记染色,83例B-ALL患者同时进行胞浆内抗原CyCD79a和CyCD22标记染色,以CD45/SSC设门法进行三色流式细胞术分析.结果134例AML及31例T-ALL患者CyCD79a均阴性;83例B-ALL中,CyCD79a阳性率占98.8%,而CyCD22阳性率仅占59%.结论CyCD79a是B系列的特异性标志,在协助诊断B-ALL时,敏感性高于CyCD22.     

以褐藻酸为载体的钆淋巴靶向MR造影剂的合成工艺研究

淋巴核磁共振成像(MRI)作为一种分辨率高的非创伤性技术获得了广泛应用。本课题组以大分子褐藻酸为载体,连接1-O-氨基乙基甘露糖为其靶向基团,对氨基苄基二乙基三胺五乙酸螯合Gd 离子为磁共振造影影基团,形成钆淋巴靶向MR造影剂。本文旨在通过对1-O-氨基乙基甘露糖和对氨基苄基二乙基三胺五乙酸片段工艺路线优化以提升两者收率,进而提升终产物淋巴靶向造影剂的收率。其中1-O-氨基乙基甘露糖的合成中,变更合成方法,去除了危险剧毒易爆试剂叠氮钠的使用,反应步骤由六步减少到四步,且收率由3.6%提高到了37%,后处理简单易操作,适于放大制备；对氨基苄基二乙基三胺五乙酸片段的工艺优化主要为后处理方法的改进,易操作,且提高了收率,由原来的28%提升至57%。进一步以这两个片段为原料通过酰化、缩合及螯合反应成功制备造影剂,为后续的成药性研究提供了基础。     

姜黄素前体化合物诱导膀胱癌细胞凋亡的研究

目的观察姜黄素前体化合物诱导膀胱癌细胞凋亡的生物学效应,并探讨其可能的机制。方法N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素分别作用于人膀胱癌EJ细胞、肾小管上皮HKC细胞6~24 h后,采用台盼蓝活细胞拒染法检测细胞生长活性,透射电镜观察细胞超微结构改变,DNA片段化原位荧光标记技术、流式细胞术检测细胞凋亡及比率。结果10μmol.L-1~40μmol.L-1的N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素作用6~24 h后,EJ细胞生长抑制率分别为6.11%~66.23%(P<0.05)、8.96%~68.21%(P<0.05),呈浓度、时间依赖性;部分癌细胞出现凋亡形态学改变,DNA直方图上可见“亚G1峰”,12 h细胞凋亡率分别为10.13%~23.36%(P<0.05)、12.42%~28.56%(P<0.05)。两种前体化合物对HKC细胞生长的抑制作用较同浓度姜黄素降低(P<0.05)。结论姜黄素前体化合物能在体外有效诱导膀胱癌EJ细胞凋亡,降低对正常二倍体细胞生长的抑制作用,为深入研制肿瘤靶向性化疗药物提供了新的途径。     

急性白血病的细胞化学和免疫分型

目的 探讨急性白血病的细胞化学和免疫分型标准。方法 对52例急性白血病进行多种细胞化学染色和单克隆抗体免疫分型,并与以FAB为基础的形态学分型比较。结果 氯硝酸酯酶在鉴别粒细胞系统、醋酸萘酯加氟化钠抑制试验和鉴别单核细胞系中有重要作用。其中2例形态学、细胞化学不能分型的白血病,显示髓系单克隆抗体阳性,并发现5例混合型白血病同时表达粒系和淋巴系的抗原标志。结论 提示细胞化学和免疫学分型能明显提高急性白血病形态学诊断的正确率。     

儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征1例

目的 探讨儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征的临床特征、预后及发生的可能原因.方法 收集1例确诊的“急性淋巴细胞白血病”患儿继发“噬血细胞综合征”病例,回顾性分析其原发病、临床表现、实验室检查指标、治疗与转归特点,并复习相关文献.结果 骨髓细胞学涂片诊断为急性淋巴细胞白血病ALL-L1,白细胞细胞免疫分型检测符合Common-B-ALL表型,原始及幼稚淋巴细胞比例占37.8％.噬血细胞综合征确诊后,按照HLH-2004化疗方案进行治疗,3个月后患儿死亡.结论 儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征来势凶险,临床表现各异,常伴有多脏器功能损害;常规治疗效果差,死亡率高.