利用功能基因组学蛋白质组学等筛选抗结核新药

对利用功能基因组学、蛋白质组学、组合库技术发现和鉴定结核分枝杆菌的药物作用靶点,筛选组合化合物库发现药物先导物研究新化合物的作用机制进行了综述.表明综合利用功能基因组学、蛋白质组学、组合库技术有助于加速新机制、新来源抗结核新药的开发.     

功能基因组学和组合化学在抗结核新药开发中的应用

结核病耐药性是导致结核病难以治愈的重要原因。为根除结核病，必须开发针对耐药菌和休眠菌的新型抗结核病药物，组合化学和功能基因组学的结合将有助于加快新药开发速度。本文综述了功能基因组学和组合化学在开发抗结核新药中的应用。     

基于基因组学和蛋白质组学的疟疾疫苗

疫苗学研究受益于新的生物信息学技术。疟原虫的完整基因组序列已经被破译,因此当前的疫苗研究可以指向传统疫苗研究未能发现的特异基因产物。疫苗发展的先进技术,诸如基因组序列分析、微阵列、蛋白质组学方法、高通量克隆、生物信息学数据库工具及计算疫苗学,可被用于开发包括疟疾在内的各种疾病的疫苗。疟疾基因组学、蛋白质组学和及免疫组学的新进展也将促进疟疾疫苗的成功研发。     

功能基因组学在微生物药物筛选中的应用进展

为了加快药物研发进展,解决日益严重的微生物耐药问题,新的微生物药物研究成为了近来研究的重点,其中药物的筛选已成为了新药开发的重要环节.随着分子生物学技术的深入发展,功能基因组学在微生物药物的筛选中得到了广泛的应用和发展.本文主要综述了近年来利用功能基因组学对微生物药物进行筛选的技术发展情况.     

代谢组学技术在抗结核新药研发中的应用研究进展

目的:了解代谢组学技术应用于结核分枝杆菌(MTB)代谢物及代谢途径检测的研究情况,为开发治疗耐药MTB感染的安全新药提供参考。方法:以"结核分枝杆菌""代谢组学""药物靶点""药物研发"等的中英文为关键词,在PubMed、中国知网、维普等数据库中组合检索2012年-2018年6月发表的相关文献,并从抗结核药物的新靶点(包括MTB脂代谢、能量代谢、氨基酸代谢、miRNA等途径)、新抗菌化合物的筛选(主要是抑制MTB呼吸链的抗菌化合物)及抗结核新药的临床前评价等3个方面总结代谢组学技术应用于抗结核新药研发的研究进展。结果与结论:共获得相关文献948篇,其中有效文献40篇。应用代谢组学技术研究发现,干扰脂代谢途径的相关酶或基因等(如分枝菌酸、乙酰辅酶A羧化酶、脂酰辅酶A合成酶、泛酸等),干扰能量代谢的异柠檬酸裂解酶,抑制氨基酸代谢途径中的色氨酸合成代谢途径、β-碳酸酐酶合成途径、丙酮酸激酶相关途径,抑制miRNA调控途径等均可作为抗结核药物研发的新作用靶点。通过代谢组学技术已经发现细胞色素bc1复合物QcrB的抑制剂Q203、QOAS,腺苷三磷酸合酶FoF1-ATP抑制剂,细胞色素AtpE抑制剂BDQ,二芳基喹啉(DARQS)等呼吸链抑制化合物,以及腺苷酸合成酶MbtA抑制剂、还原型辅酶Ⅰ脱氢酶Ⅱ抑制剂、蛋白酶ClpP和膜蛋白复合体3的抑制剂、脂肪酰基-腺苷一磷酸(AMP)连接酶FadD32和聚酮合成酶的抑制剂等抗菌化合物。应用代谢组学技术分析药物作用后机体的代谢变化,可为抗结核药物的毒性、安全性、疗效等评价提供技术手段。但目前对于代谢组学技术所获数据的处理方法尚不完善,数据分析模型尚需进一步完善与优化;此外,国内对代谢组学技术应用于抗结核药物研发的研究范围较窄,且易漏掉对不稳定的小分子和大分子代谢物的分析,因此需结合蛋白质组学或转录组学以更高效、准确地为抗结核新药研发提供支持。     

抗结核药物研究进展

肺结核(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,M.tuberculosis)感染引起的,是发展中国家的重大人类疾病之一。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)和结核病的双重感染,以及多药耐药(multidrug-resistant,MDR)和广药耐药(extensively drug-resistant,XDR)结核分枝杆菌的出现使得抗结核的形势非常严峻,开发新型抗结核药物已经刻不容缓。鉴于形势如此迫切,研究人员开发了许多具有显著抗结核活性的化合物,其中有一些已经进入临床研究。本文对几类新型抗结核化合物的化学结构、构效关系、抗结核活性以及部分毒理性质进行了综述。     

抗结核候选新药PA-824的研究进展

结核病严重危害人类健康,近年来在临床上频繁出现的多药耐药结核菌株使得结核病再次成为公共卫生的重大威胁,然而现有的治疗药物,治疗周期长,对结核耐药菌无效.美国全球抗结核药物开发公司联盟发现一系列具有抗结核活性的硝基咪唑吡喃类化合物,临床前研究表明,其中一个名为PA-824的先导化合物的药效好、毒性小、作用机制新,对多药耐药菌株和潜伏态的结核杆菌都表现出极强的杀菌效果,有着良好的临床应用前景.     

生物芯片、基因组学和蛋白质组学在药物研发中的应用

近年来 ,生物芯片技术、基因组学和蛋白质组学发展迅猛 ,本文就其在药物研究和开发中的应用进行综述。1　生物芯片、基因组学和蛋白质组学的概念及其相互关系生物芯片(Biochip)是指通过微加工和微电子技术在固体载体的表面上构建的可准确、大信息量检测生物组分的微型分析系统 ,含基因芯片 (genechip)、蛋白质芯片 (proteinchip)、细胞芯片 (cellchip)、组织芯片 (tissuechip)和小分子芯片 (small moleculemicroarray)及芯片实验室 (lab on a chip)或微流芯片 (microfuidics)等种类[1 ] 。基因组学(genomics)是研究某物种、组织或细胞等的基因序列、结构和功能的科学。基因组学含结构基因组学 (structuralgenomics)和功能基因组学(functionalgenomics) ,前者研究基因的序列、结构和定位 ,后者研究基因的功能。自人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)于 1 990年 1 0月 1日正式实施以来 ,基因组学得到了空前的发展 ,目前已有超过 1 0 0 0种病毒、1 0 ...     

抗结核药物的研究新进展

本文综述了近年抗结核药物的研究进展,分为抗结核药物的历史、现状和未来三部分,重点讲述了一些具有开发前景的喹喏酮类、硝基咪唑类、二芳基喹啉类、吡咯类、噁唑烷酮类、乙二胺类等药物,同时介绍具有开发前景的新型抗结核药物研发新领域,即脂肪酸合酶Ⅱ抑制剂、移位酶Ⅰ抑制剂及肽脱甲酰酶抑制剂,其中较有开发前景的抗结核候选药物有PA-824、OPC-67683、TMC207、LL-3858和SQ-109.     

抗结核药物靶点的研究进展

由于多药耐药结核分枝杆菌多样性和H I V合并结核分枝杆菌感染协同作用的出现,近年来结核又卷土重来。目前全世界约有三分之一的人潜在感染结核分枝杆菌,每年出现800万新感染病例并且有200万人死于结核(http:/w3.whosea.org/tb/dots.htm)但在过去的40年里并未开发出新的抗结核药物[1],所以结核已经成为世界范围内的严重的公共卫生威胁[2]。当前结核病治疗一般采取一线药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联合给药6个月,如果耐药或患者不耐受就给予二线药物如卡那霉素、氟喹诺酮类等药物,但是它们药效较低并且副作用大[3],而且对于患者…     

基于细胞功能的超高通量筛选在化学基因组学药物发现中的应用

尽管许多基因组靶标的功能及它们与疾病的关系仍然不清楚，但基因组信息的获得仍极大地丰富了潜在药物靶标的数量。在化学基因组学研究中，基因组靶标超高通量筛选发生在药物开发的初期，在确定靶标之前进行。靶标选择性调控剂可提供药物先导结构和药理学研究工具以鉴定靶标功能，化学基因组策略的有效实施离不开能对大量基因组靶标进行超高通量筛选的分析检测技术的运用。基于细胞功能的分析实验可以实现化学基因组学研究中超高通量筛选的目的，并且因其功能特性使其在鉴定靶标选择性调控剂时明显优于配体结合试验。     

毒理基因组学对毒理学发展的影响

毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科 ,一方面探讨毒物对机体各种组织细胞、分子、特别是生物大分子作用及损害的机制 ,阐明毒物分子结构与其毒作用之间的关系 ;另一方面 ,也研究毒物的体内过程(吸收、分布、代谢转化、排泄 )及机体防御体系对毒作用的影响。近 2 0年来 ,     

微生物药物产生菌功能基因组学研究进展

微生物药物是一类化学结构和生物活性多样的次级代谢产物,近年来其多个产生菌基因组序列已经被测定完成,在此基础上开展的功能基因组研究方兴未艾,并在抗生素生物合成、形态分化、调控、系统发育与进化以及次级代谢产物挖掘等方面有着新的发现,展现出广阔的研究前景.本文重点阐述了四种重要抗生素产生菌功能基因组学的研究现状,集中于青霉素高产的遗传机制、红霉素产生菌红色糖多孢菌基因组与转录组分析、链霉素产生菌灰色链霉菌中A因子调控网络、阿维菌素产生菌作为次级代谢物异源表达的通用宿主与超高产菌株构建以及新型天然产物的挖掘等研究内容,同时简要介绍了当前我国微生物药物产生菌基因组学的研究概况,并从基础与应用两个角度对其未来发展趋势进行了展望.     

厦门地区504株结核分枝杆菌对一线抗结核药物的耐药与耐多药情况分析

目的:分析厦门地区结核分枝杆菌对一线抗结核药物的耐药与多重耐药情况,为结核病患者合理用药提供参考.方法:收集医院2019年1月—12月住院及门诊收治的结核病患者504例病历资料,统计其痰液和气管灌洗液等样本中培养阳性的并被确定为结核分枝杆菌(MTB)感染的分布特点,分析MTB对一线抗结核药物中异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)的耐药特点.结果:504株MTB对4种一线抗结核药物的耐药率从高到低依序为 INH(17.26％)、SM(15.67％)、RFP(13.69％)、EMB(5.16％),其中 MTB 对 INH、RFP 和EMB的耐药率在复治患者中分别为24.60％、23.81％、11.11％,明显高于初治患者中的耐药率(14.81％、10.32％、3.17％)(P＜0.05);复治患者耐3种和4种一线抗结核药物的耐药率(9.52％、7.14％)明显高于初治患者(2.65％、2.65％)(P＜0.05);504株MTB对抗结核药物的单耐药、耐多药、多耐药率依次为11.31％、11.31％、2.98％;复治患者的耐多药率(20.63％)明显高于初治患者(8.20％,P＜0.05),其中复治患者的耐INH+RFP+EMB、INH+RFP+SM+EMB的耐药率明显高于初治患者(P＜0.05).结论:厦门地区复治结核病患者中MTB对抗结核药物的耐多药情况较为严重,临床应引起高度重视.     

抗结核药物的作用机制及结核分枝杆菌的耐药机理

结核病是一个严重的全球性疾病,随着艾滋病病毒及耐药结核菌的出现及播散成为结核病控制的又一个威胁。虽然我们有结核疫苗及抗结核药物,但控制结核病仍是一件很棘手的事情。多重耐药结核菌的不断出现给结核病的治疗带来很大的困难。为有效控制耐药结核病,我们必须了解结核菌的耐药机理。本文讨论了抗结核药物的作用机制及结核菌的耐药机理。结核菌耐药机理的阐明对耐药菌的快速分子诊断及新药的开发有重要的意义。     

Ser/Thr蛋白激酶信号转导系统——抗结核药物筛选的新靶点

最近的研究表明,Ser/Thr蛋白激酶不只存在于真核生物中,而且也存在于结核分枝杆菌体内.它们构成结核分枝杆菌的信号转导系统,与结核分枝杆菌在宿主体内和体外的生存密切相关.因此,这一信号转导系统可能成为研制新型抗结核药物的靶点.本文就Ser/Thr蛋白激酶信号转导系统及相关蛋白激酶的特征与功能进行了综述.     

应用RNA恒温扩增实时荧光检测技术观察抗结核药物的疗效

目的探讨应用RNA恒温扩增实时荧光检测技术检测痰液中结核分枝杆菌作为肺结核患者化疗效果监测指标的可行性和临床价值。方法 150例接受正规抗结核药物组合治疗的初治涂阳培阳肺结核患者,按照规定时间间隔同时做集菌涂片法、罗氏培养法、TB-PCR和SAT检测,总结各方法的动态变化规律,考察实时荧光核酸恒温扩增检测技术(SAT)在抗结核治疗药物效果检测方面的应用价值。结果抗结核药物治疗1月时TB-PCR法阳性率高于罗氏培养法,χ2=3.8662,P=0.0493,P<0.05;而SAT法与罗氏培养法相比,χ2=0.1730,P=0.6775,P>0.05,无统计学意义;其它时间段3种方法阳性率均无统计学意义。结论实时荧光核酸恒温扩增检测技术(SAT)在抗结核治疗药物效果检测方面的应用,虽不能直接作出药物敏感试验,但可以最快地直接判断所用药物的疗效,及时调整药物使用,可大大降低医疗成本和耐药产生的机会,大幅度减少医疗时间和费用。     

结核反击战:流行病学与基因组学的共同战役

本文叙述了加拿大一次结核爆发事件的流行病学研究成果。除了传统的流行病研究方法——社会网络调查之外,研究者还利用了分子流行病学的技术——基因组测序方法,找出此次爆发结核杆菌的流行病学特点:很可能是精制可卡因的使用增多触发了两个现存的结核分枝杆菌谱系的同时扩展,而高危社交网络的关键成员则起了维持作用。流行病学与基因组学的结合也预示着未来"分子流行病学"的发展趋势。     

噬菌体对结核病模型豚鼠免疫功能的影响

目的观察噬菌体D29对结核病模型豚鼠体液免疫功能与细胞免疫功能的影响。方法采用皮下攻击法建立敏感和耐药结核分枝杆菌感染的结核病豚鼠模型,分别将感染敏感菌和耐药菌的豚鼠随机分为对照组、噬菌体组、利福平(RFP)组和联合化疗组。对照组给予0.9%氯化钠溶液隔日灌胃;RFP组给予RFP溶液隔日灌胃,每次给药剂量为15 mg.kg-1,每周3次;联合化疗组采用RFP+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+左氧氟沙星隔日灌胃,4种药物的剂量分别为15,25,25,6 mg.kg-1,每周3次;噬菌体组采用滴鼻的方式隔日给予噬菌体,每次1×108PFU(0.5 mL),每周3次。均共治疗4~7周。观察治疗期间豚鼠血清中噬菌体中和抗体的动态变化,以及实验开始4周后豚鼠血清中白细胞介素-2(IL-2)、IL-4、γ干扰素(IFN-γ)的变化,并在电镜下观察巨噬细胞对噬菌体的吞噬情况。结果结核病模型豚鼠采用噬菌体治疗18 d后,血清中均开始出现噬菌体中和抗体,抗体滴度与时间呈正相关。电镜观察发现巨噬细胞可以吞噬、消化部分噬菌体。敏感结核分枝杆菌感染模型采用利福平或噬菌体治疗4周后,血清中IL-2含量高于对照组;耐药结核分枝杆菌感染模型中RFP组、噬菌体组和联合化疗组的IL-2含量均高于对照组,其中噬菌体组血清IL-2含量最高,与对照组比较,差异有显著性(P<0.05)。各组IL-4、IFN-γ均差异无显著性。结论噬菌体具有抗原的特性,可刺激机体产生中和抗体,同时可改善机体的细胞免疫功能,协同噬菌体杀灭机体内的结核分枝杆菌。