糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用进展

糖皮质激素用于治疗类风湿关节炎已有60余年历史,但由于其不良反应较大,风湿病学家对糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用价值一直存在不同的争议。近年来许多临床研究证实,糖皮质激素具有改善病情、抑制骨关节破坏的作用。本文就糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的疗效及不良反应作一综述。     

类风湿关节炎缓解后维持治疗方案的研究

目的: 比较不同治疗方案在类风湿关节炎（RA）缓解后维持治疗中的疗效和安全性,探讨RA缓解后的优选维持治疗方案。方法: 收集、整理经治疗达到缓解并于皖南医学院附属弋矶山医院长期随访的114例RA患者的临床资料,并进行回顾性分析。按所采用的维持治疗方案不同分为甲氨喋呤+来氟米特 (MTX+LEF）组、MTX组及LEF组,比较患者的一般临床资料、不同时间段内各组方案的复发率及药物不良反应发生率。三组间计量资料的比较采用F检验,偏态资料采用秩和检验,计数资料采用χ2检验或Fisher's确切概率,相关性分析采用Pearson相关分析。结果: 在第6个月,MTX+LEF组、MTX组及LEF组复发率分别为3.51%、8.57%、15.79%,各组间差异无统计学意义（P>0.05）。在第12、18、24个月,LEF组复发率均高于MTX+LEF组及MTX组,且差异均有统计学意义（P<0.05）,其中第24个月,MTX+LEF组、MTX组及LEF组复发率分别为34.78%、31.58%、81.82%。在各组方案维持治疗期间,MTX+LEF组、MTX组及LEF组不良反应发生率分别为37.29%、5.56%、15.79%,MTX+LEF组明显高于MTX组及LEF组。结论: 在RA缓解后维持治疗期间MTX组较LEF组复发率低,与MTX+LEF组效果相当;而MTX组较MTX+LEF组药物不良反应发生少;故MTX单独使用有可能成为缓解后病情长期稳定的RA患者安全、有效、经济的维持治疗手段。     

葡萄糖和胰岛素调节三明治肝细胞中胆酸相关转运体表达及功能

目的: 测定葡萄糖、胰岛素等糖尿病血糖中的异常因素对体外培养肝细胞中胆汁酸相关转运体表达及功能的影响。方法: 分离并用三明治法培养大鼠原代肝细胞,用不同浓度葡萄糖或胰岛素培养 72 h,使用胆盐类似物Cholyl-lysyl-fluorescein(CLF)进行摄取转运体钠/胆汁酸共转运体(Na⁺/bile acid cotransporter, ntcp)及外排转运体胆盐外排泵(Bile salt export pump, bsep)转运体功能学实验,并用荧光定量PCR法测定胆汁酸相关转运体ntcp、bsep及调节胆汁酸代谢转运的核受体(Farnesoid X receptor,fxr)的mRNA表达变化。结果: 高浓度的葡萄糖和胰岛素均使CLF的胆泡排泄减少。高糖和高胰岛素均能够降低ntcp的表达(3~4倍),增加bsep的表达(约2倍),高糖能够降低fxr的水平(约 0.5 倍),高胰岛素增加fxr的水平(约 1.5 倍)。结论: 葡萄糖和胰岛素水平异常均会对胆汁酸相关转运体表达和功能造成影响;三明治原代肝细胞可用于胆酸和药物肝胆分布研究。     

醋氯芬酸缓释片治疗类风湿关节炎有效性和安全性评价

目的: 比较醋氯芬酸缓释片和阳性对照药醋氯芬酸片治疗活动期类风湿关节炎(RA) 疗效和安全性。方法: 采用随机、双盲双模拟、平行对照方法, 选择疾病活动期RA 患者45 例(试验组22 例, 对照组23 例) ;试验药醋氯芬酸缓释片200 mg, 每天一次;对照药醋氯芬酸片100 mg, 每天2 次;4 周为一疗程。结果: 治疗4 周后, 试验组总有效率为63.6 %, 对照组总有效率69.6 %(P >0.05) 。两药均能显著改善RA 患者的症状和体征(P <0.05) 。不良反应发生率试验组为13.0 %, 对照组为12.0 %, 两组间不良反应发生率差异无统计学意义(P >0.05) 。结论: 醋氯芬酸缓释片治疗RA 的疗效和安全性与醋氯芬酸片类似, 但用药方便。     

甲氨蝶呤及其活性代谢产物在类风湿关节炎患者体内的药动学模型研究

目的: 通过模型化方法定量研究甲氨蝶呤(MTX)及其活性代谢产物(多谷氨酸结合物,MTXPG_n)在类风湿关节炎(RA)患者血浆、红细胞及骨关节液的药动学特征。方法: 使用Digitizer软件获取四篇文献中RA患者经口服、静脉、膝关节液注射三种方式给MTX后MTX及MTXPG_n在血浆、红细胞、骨关节液的时间-浓度数据,由ADAPT 5软件使用最大似然算法对这些数据同时进行非线性拟合分析,通过一个基于半生理特征的药动学模型获取MTX及MTXPG_n在RA患者体内的血液和骨关节液中的药动学参数。结果: 本文建立的PK模型可使用基本二房室模型较好描述血浆与关节液中MTX药动学特征,血浆与骨关节液中央室中的MTX可相互分布;可使用由血浆中央室以一级速率常数进入红细胞的五房室模型较好描述红细胞中MTXPG_1-5的药动学特征,这五种物质之间可相互依次转化,并以相同速率常数被清除。其中的红细胞体积参数引用了健康人生理参数。上述估计的系统参数均接近于RA患者的生理、病理报告值,显示本模型估计值合理,并且除骨关节液中的分布清除率估计精密度略大于50%(56.7%)以外,其他参数均小于50%,显示参数估计可靠。结论: 本文成功建立了MTX及MTXPG_n在RA患者体内的基于半生理的药动学模型,该模型有助于定量理解MTX及MTXPG_n在RA患者循环系统以及骨关节液药效部位之间的药动学特征。     

托珠单抗联合改善病情抗风湿药治疗中重度类风湿关节炎短期临床观察

目的:研究托珠单抗联合改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗中重度活动性类风湿关节炎（RA）12周临床疗效及不良反应。方法: 20例中重度活动的RA患者分别在0周、4周、8周接受托珠单抗8 mg/kg治疗,同时予以DMARDs治疗,在4周、8周、12周观察疗效及不良反应。观察指标为血沉、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、血红蛋白、血小板、疾病活动度评分（DAS28）、肝功能、肾功能、患者对疾病总体评价和医生对疾病总体评价及美国风湿病学会疗效评价指标（ACR20、ACR50）。结果: 与治疗前相比,20例RA患者在4周、8周、12周时血沉、CRP、RF、血小板均明显下降,差异均有统计学意义（P<0.01）;DAS28在治疗4周时明显改善,在治疗8周时进一步改善,差异均有统计学意义（P<0.01）;而血红蛋白在4周时明显上升,到12周时进一步上升,差异均有统计学差异（P<0.01）;患者和医生总体评价评分持续性下降,差异有统计学意义（P<0.01）;在8周和12周时达到ACR20者达90%、95%,达到ACR50者达80%、90%;20例患者中有1例出现上呼吸道感染,但无严重感染、肝肾损害及过敏反应发生。结论: 托珠单抗联合DMARDs治疗RA短期之内即改善患者的症状体征及炎症指标,且无明显不良反应发生。     

艾拉莫德对类风湿关节炎患者血管内皮生长因子及色素上皮衍生因子表达的影响

目的:探讨艾拉莫德对类风湿关节炎（RA）患者血清及关节滑液中血管内皮生长因子（VEGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）的影响。方法: 选择本院诊治的60例RA患者,按照随机数字表法将患者分成对照组和试验组,每组30例。所有患者均采用吡罗昔康做为基础性治疗,对照组患者在此基础上加用甲氨蝶呤治疗,试验组加用艾拉莫德治疗,共90 d,比较两组患者临床症状改善、治疗效果、血清及关节滑液中VEGF、PEDF的变化。结果: 两组患者治疗前DAS-28评分差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的DAS-28评分较治疗前均降低,但试验组患者DAS-28评分下降更低,与对照组比较有统计学差异（P<0.05）;试验组治疗总有效率为93.3%,而对照组为70%,试验组患者的治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。治疗前,两组患者在关节压痛指数、肿胀数、晨僵时间、关节疼痛数、关节肿胀指数方面无统计学差异（P>0.05）,治疗后两组患者在上述指标各维度均有所改善,但试验组的改善程度更明显,与对照组比较有统计学差异（P<0.05）;两组患者治疗前血清及关节滑液中VEGF、PEDF水平无统计学差异（P>0.05）;对照组治疗前后VEGF、PEDF水平无明显改变（P>0.05）,试验组治疗后VEGF水平显著下降、PEDF水平显著升高,与治疗前相比,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:艾拉莫德治疗RA患者疗效良好,其机制可能与抑制新生血管生成有关。     

艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效性和安全性的系统评价和Meta分析

目的: 系统分析艾拉莫德（iguratimod, IGU）联合甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的临床疗效和安全性,为IGU在RA治疗中的合理规范应用提供依据。方法: 检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国知网数据库（CNKI）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wanfang data）和中国科技期刊数据库等电子数据库。检索时间从建库至2017年6月。纳入IGU联合MTX对比MTX治疗RA的临床随机对照试验（RCT）。由2位研究者根据纳入和排除标准独立选择符合标准的RCT并提取相关数据。用Cochrane系统评价手册进行文献质量分析,运用Review Manager 5.3统计软件对各疗效指标进行系统评价与Meta分析。结果: 共纳入6篇RCT,病例数合计553例。6篇文献的整体Meta分析结果显示,IGU联合MTX治疗RA其主要疗效指标ACR20/50/70应答率均优于MTX组（ACR20：RR=1.53,95%CI：1.13～2.06,P=0.006;ACR50：RR=2.15,95%CI：1.64～2.81,P<0.001;ACR70：RR=2.93,95%CI：1.54～3.72,P<0.001）;次要疗效评价指标方面,IGU联合MTX在降低血沉（ESR）、医生评估的疾病总体状况VAS评分（Physician VAS）和DAS28方面效果均显著优于MTX组,但两组出现的不良事件比较无明显差异（RR=1.06,95%CI：0.91～1.24,P=0.46）。系统评价结果显示,IGU联合MTX治疗方案在降低CRP、TJC28、SJC28、Pain VAS、Patient VAS及HAQ效果方面不亚于MTX单用。结论: 对比单纯使用MTX,IGU联合MTX治疗RA在ACR20/50/70达标率、改善ESR、DAS28方面疗效更优,且并不增加治疗期间不良反应的发生概率,有较好的疗效和安全性,值得在RA临床治疗中推广使用。     

丹参注射液诱导类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞NF-κB表达研究

目的: 探讨丹参注射液对类风湿关节炎(RA)患者成纤维样滑膜细胞(FLSs)P65和P50表达及其在细胞内定位的影响。方法: RA患者关节液原代培养获取FLSs,终浓度为0、0.2 和 0.4 mg/mL 的丹参注射液作用 24 h 后,采用细胞免疫化学方法对P65和P50表达定位进行分析;提取核蛋白,采用免疫印迹方法检测P65和P50表达。结果: 细胞免疫化学结果显示,在无药物刺激的条件下,P65和P50均主要集中在细胞质中;当经 0.2 mg/mL 丹参注射液作用 24 h,P65和P50均有向细胞核转移趋势;当丹参注射液浓度为 0.4 mg/mL 时,P65和P50在细胞核中有明显聚集。免疫印迹结果表明,P65和P50在细胞核中表达量随丹参注射液浓度升高而增加,并当丹参注射液浓度为 0.4 mg/mL 时,二者的表达相比药物作用前显著增加,具有统计学意义(P<0.05)。结论: 丹参注射液可调节RA FLSs P65和P50从细胞质向细胞核转移。     

来氟米特治疗类风湿关节炎的临床研究

目的 比较新型抗炎免疫抑制药来氟米特(leflunomide, LEF)和阳性对照药甲氨喋呤(methotrexate, MTX)治疗活动期类风湿关节炎(RA)的疗效及安全性。方法 采用随机、单盲对照方法, 选择疾病活动期RA 患者95 例。来氟米特组用LEF 20 mg·d^-1; 甲氨喋呤组用MTX 15 mg/w k。12 wk为1 疗程。结果 LEF 与MTX 均能显著改善RA 患者的症状、体征及实验室指标。来氟米特组与甲氨喋呤组在12 wk总有效率分别为90.0 %(n =50)、95.6%(n =45)。两组疗效在12 wk时无显著差异(P >0.05)。来氟米特组有7 例(14 %)发生与药物有关的不良反应,程度较轻。甲氨喋呤组有7 例(15.6 %)发生不良反应。经χ² 检验两药不良反应发生率无明显差异(P =0.83), 但来氟米特组不良反应程度轻, 病人耐受性好。结论 LEF 对我国RA 患者有良好的治疗作用且副作用小。     

通痹汤与氨甲喋呤联合治疗类风湿性关节炎疗效观察

目的 观察通痹汤与氨甲喋呤联合治疗类风湿关节炎疗效。方法 治疗组采用中药通痹汤与氨甲喋呤联合治疗类风湿性关节炎(RA)79例,以凤湿液与氨甲喋呤联合治疗的40例RA作对照。其中治疗组18例,对照组9例。结果与结论 两组疗效均比文献所报告的单用氨甲喋呤疗效为佳。而通痹汤更具较强的抗炎镇痛及免疫调节作用,可使关节肿痛症状迅速消失,关节功能明显改善,晨僵时间消失或缩短,并随着关节炎症的减轻,使血液中IgG,IgM,IgA恢复正常,血沉下降曲线平稳,类风湿因子(RF)阴转率达67.57%。用药后撤停激素快,无反跳现象,副作用少。骨质修复作用明显,具有改善病情作用。其疗效明显优于对照组。     

Treg细胞抑制基质金属蛋白酶-9对类风湿性关节炎伴急性脑缺血损伤的研究进展

近些年的研究相继发现类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）患者较健康人群更易得急性脑缺血等心脑血管疾病,RA的发生也会进一步加重急性脑缺血的发展。其中,基质金属蛋白酶-9（matrix metaloproteinase-9,MMP-9）可降解细胞外基质,破坏血脑屏障,引发炎性细胞和致炎因子等浸润,对构建脑缺血后炎性反应的级联放大网络起到重要作用。Treg细胞,即调节性T细胞（ regulatory T cells ）,作为免疫抑制性细胞可多途径抑制MMP-9的活性,从而治疗急性脑缺血,缓解RA症状：（1）Treg细胞可通过负反馈阻断NF-κB通路,抑制MMP-9的活性;（2）Treg细胞可调控转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达抑制MMP-9的转录;（3）Treg细胞可通过转化急性脑缺血后被激活的小胶质细胞/巨噬细胞的极化类型,抑制小胶质细胞/巨噬细胞对MMP-9的促分泌作用,加强M2型小胶质细胞/巨噬细胞的免疫耐受;（4）Treg细胞可释放抑炎因子,拮抗致炎性的Th17细胞,平衡体内免疫,缓解RA和急性脑缺血所引发的炎症等。本文综述Treg细胞在RA合并急性脑缺血中通过抑制MMP-9的活性等起治疗作用,旨在为类风湿性关节炎合并急性脑缺血的有效治疗和研究提供参考。     

类风湿性关节炎缓解后的维持治疗研究进展

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节的炎症损害为主要特点的复杂、多系统自身免疫性疾病。关于RA缓解期的药物使用一直是长期以来困扰风湿病学界的难点和热点。近年随着改变病情抗风湿药的日益成熟、生物制剂的快速发展,使RA的维持治疗手段和药物选择更具灵活性, 疗效、预后和药物不良事件控制较以往均有新的突破。本文就缓解后治疗的最新研究作一综述。