他克莫司在肝移植患者中群体药动学研究进展

新型强效免疫抑制剂广泛应用于肝移植术后受体患者。其中,他克莫司在临床的应用不仅预防和治疗了肝移植患者术后抗移植排斥反应,提高移植器官的存活率,并已成为肝移植术后抗排异反应的一线用药。本文从他克莫司及其在肝移植患者中的应用、群体药动学的基本认识,以及口服他克莫司在肝移植患者的群体药动学研究等方面做一综述。     

肾病综合征患者他克莫司的群体药动学研究

目的 应用非线性混合效应模型NONMEM考察成人肾病综合征患者他克莫司的群体药动学特征。方法 回顾性收集肾病综合征患者51例,246个血药浓度监测数据。以其年龄、性别、体质量、他克莫司日剂量、肝肾功能及合并用药等为协变量,采用具有一级吸收和消除的一室模型拟合数据,并通过自举法和正态化预测分布误差法对模型进行验证。结果 他克莫司的表观清除率（CL/F）为13.9 L·h^-1,表观分布容积（V/F）为382 L,他克莫司日剂量（DD,mg·d^-1）、红细胞压积（HCT）、合并使用五酯胶囊对CL/F有显著影响。模型评价显示该模型及参数估算值可靠稳定,CL/F的最终模型为CL/F=13.9×0.668^WZ×（DD/2）^0.354×（HCT/0.394）^-0.522,其中合并使用五酯胶囊时WZ为1,反之为0。结论 建立的肾病综合征患者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的群体及个体药动学参数,可为该药的个体化给药方案设计提供参考。     

肝移植患者术后口服他克莫司群体药动学研究

目的:考察肝移植患者术后口服他克莫司的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考。方法:回顾性收集天津市第一中心医院18例肝移植患者术后口服他克莫司12 h全血药浓度监测数据145个。运用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立他克莫司群体药动学模型,并考察了年龄、性别、移植术后天数、血清肌酐等固定效应对药动学参数的影响,得到最终模型方程,最后利用Bayesian反馈得到的个体药动学参数值进行个体化给药方案设计。结果:本次研究建立起了口服他克莫司一级吸收和消除的二房室群体药动学模型,并通过NONMEM模拟程序为1例患者进行了个体化给药设计。结论:NONMEM法建立的模型能较好地估算他克莫司的个体及群体药动学参数,为临床合理使用他克莫司提供参考依据。     

成人肝移植术后他克莫司群体药动学研究

目的：应用非线性混和效应模型考察中国肝移植患者他克莫司群体药动学特征。方法：回顾收集天津市第一中心医院成人肝移患者57例,1 094个他克莫司谷浓度点,验证组患者10例,183个谷浓度点。采用一房室模型,分析处理数据,采用NPDE、Bootstrap和外部验证的方法对模型进行评估。结果：最终模型显示血红蛋白（HGB）和术后时间（POD）为影响清除率的主要因素。药动学参数的群体典型值：清除率（CL/F）估算值为19.8 L·h^-1,表观分布容积估算值为597 L。模型评价显示该模型及所估算参数稳定。结论：本研究所建立的成人肝移植受者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的个体及群体药动学参数,为今后肝移植患者个体化给药方案的制订提供相关参考。     

中国特发性膜性肾病患者他克莫司群体药动学研究

本研究建立他克莫司在特发性膜性肾病(IMN)患者中的群体药代动力学(PPK)模型,并定量考察他克莫司药代动力学的影响因素。收集96名IMN患者的610个常规检测的他克莫司谷浓度数据,采用非线性混合效应模型(NONMEM)考察CYP3A5基因型、年龄、性别、体重、肝肾功能、合用药物等对他克莫司药动学参数的影响,并建立他克莫司群体药动学模型。应用拟合优度图(GOT)、自举法(Bootstrap)和预测值校准的直观预测检验(pc-VPC)对构建的模型进行评价。采用一房室模型描述他克莫司体内变化过程, CYP3A5*1/*3型和*1/*1型表观清除率分别是*3/*3型的1.57倍和1.86倍,合用五酯胶囊患者他克莫司清除率是未合用的73.6%,合用金水宝胶囊患者是未合用的1.2倍。模型评价显示构建的模型稳定,结果可靠。本文临床试验经滨州医学院附属医院伦理委员会批准并在滨州医学院附属医院进行。建立的群体药动学模型较好地描述他克莫司在中国IMN患者体内的药动学特征,为他克莫司的个体化治疗提供依据。     

他克莫司群体药动学在儿童肝移植中的研究进展

他克莫司治疗窗窄，药动学个体差异大，临床难以建立儿童受者的个体化治疗方案。群体药动学（PPK）在个体化给药研究方面有巨大优势。为了实现他克莫司在儿童肝移植受者中的个体化治疗，国内外学者致力于儿童肝移植受者的PPK研究，但各研究的结果存在差异。本文通过检索PubMed、Web of Science及Scopus数据库中的相关文献，着重分析了既往他克莫司PPK在儿童肝移植受者中的研究，总结影响他克莫司PPK参数的主要因素，期望应用PPK方法为构建儿童肝移植受者的个体化治疗方案奠定基础。     

缬沙坦联合他克莫司治疗慢性肾小球肾炎的临床研究

目的研究缬沙坦胶囊联合他克莫司胶囊治疗慢性肾小球肾炎的临床疗效。方法选取2017年1月—2019年1月新疆医科大学第五附属医院收治的98例慢性肾小球肾炎患者为研究对象,将所有患者随机分为对照组和治疗组,每组各49例。对照组患者口服他克莫司胶囊,0.05mg/(kg·d),保持他克莫司血药浓度为10ng/mL;治疗组患者在对照组的基础上口服缬沙坦胶囊,1粒/次,1次/d。两组患者持续治疗3个月。观察两组的临床疗效,比较两组尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿β_2-微球蛋白(β_2-MG)、24 h尿蛋白定量(24 hUpro)和尿红细胞计数(RBC)水平。结果治疗后,对照组和治疗组的总有效率分别为79.59%、95.92%,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗后,两组患者BUN和Scr水平显著下降,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P0.05);且治疗组肾功能指标水平明显低于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P0.05)。治疗后,两组患者尿β_2-MG、24 h Upro和尿RBC水平显著降低,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P0.05);并且治疗组β_2-MG、24 h Upro和尿RBC水平明显低于对照组,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。结论缬沙坦胶囊联合他克莫司胶囊治疗慢性肾小球肾炎具有较好的临床疗效,能改善患者肾功能,降低BUN、Scr、尿β_2-MG、24hUpro和尿RBC水平,具有一定的临床推广应用价值。     

他克莫司在肝移植患者体内的药动学

目的:考察口服他克莫司(FK506)胶囊在肝移植患者体内的药动学特征,为临床调整个体化给药方案提供科学依据.方法:22例肝移植患者,给予FK506为基础的免疫抑制治疗,术后24 h后开始服用FK506,剂量为(0.13±0.04)mg·kg-1·d-1,每12 h服用1次.受试者在服药前(0 h)和服药后0.33,0.66,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h共12个时间点分别取外周静脉血,用MEIA法进行药物浓度测定,PKBP-N1软件计算药动学参数,并绘制血药浓度-时间曲线.结果:FK506口服后血药浓度一时间曲线为一级吸收二室开放模型,22例肝移植受者在口服FK506后,血药浓度迅速上升达到峰值,然后迅速下降,PK参数分别为t1/2a为(1.2±2.1)h,t1/2β(21.0±10.1)h,Ka(2.2±0.9)·h-1,CLs(0.64±0.3)L·h-1·kg-1,AUG0-12为(136.2±33.7)μg·h·L-1.本实验中和AUC相关性最好的是G、C4、C8,r分别为0.95,0.94,0.91.结论:肝移植患者口服FK506药动学个体差异大,用药应个体化.根据PKBP-N1分析得到的药动学参数,能较好的体现患者的药动学信息,根据单点血药浓度可以比较准确的预测AUC0-12.     

他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究

本研究旨在考察口服他克莫司(tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系。研究中回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料。患者随机分为模型建立组(41例)和模型验证组(17例)。用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation，FO)对模型建立组的数据进行分析。计算清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)的群体典型值，定量评价人口统计学指标、生化指标和合并用药等固定效应因素对药物动力学参数的影响。单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据。最终模型包含了移植术后时间(POD)、红细胞压积(HCT)、谷草转氨酶(AST)、合并使用佩尔地平(NICA)和地尔硫(DIL)等对CL/F的影响。用模型验证组数据进行验证的结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏倚，模型的稳定性和准确度较好。CL/F和V/F的群体典型值分别为21.7 L·h^-1和241 L；相应的个体间变异分别为41.6%和49.7%。观测值与预测值之间的残差SD为2.19 μg·L^-1。本文建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供一定参考。     

他克莫司在中国健康人体内的药动学特征

采用随机开放试验设计,研究了22名中国健康男性志愿者单剂量口服5mg他克莫司胶囊的药动学特征.以环孢素D为内标,建立了LC-MS/MS法测定他克莫司在全血中浓度.主要药动学参数为:T1/2(31.4±9.0)h,c max(41.3±19.6)ng/ml,T max(1.7±0.8)h,AUC (o-t),(330.3±143.5)h·ng·ml-1,AUC (o-∝)(394.9±186.3)h·ng·ml-1.所得结果与国外文献接近,他克莫司在人体的吸收代谢存在较大的个体变异,变异来源与CYP3A4/5的基因多态性密切相关.     

茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学

目的：建立茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学（PPK）模型,并获取药动学参数,为临床制定个体化给药方案提供参考。方法：收集2014年4—12月某院诊断为慢性阻塞性肺疾病应用茶碱治疗的68例老年患者的血药浓度监测数据及临床资料,运用非线性混合效应模型法（NONMEN）定量分析性别、年龄、体质量及肝肾功能等因素对药动学参数的影响,最终建立PPK模型。采用拟合优度、自举法和可视化检验对最终模型的性能进行内部验证。结果：茶碱的药动学符合一室模型,最终模型公式为：CL=θ_CL×（WT/63）^θWT×exp（η_CL）,V=θ_V×exp（η_V）,其中的协变量为体质量,模型CL和V的群体典型值分别为0.849 L·h^-1,13.7 L。拟合优度、自举法和可视化检验的评价结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。结论：建立的PPK模型能较好地描述茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的药动学特点,患者体质量对参数CL有显著性影响。     

成年患者替考拉宁群体药动学研究

目的：构建中国成年患者替考拉宁（teicoplanin,TEC）群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,探讨TEC药动学参数的影响因素。方法：收集患者的用药信息、血药总浓度、性别、年龄、血清肌酐水平等信息,采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model,NONMEM）建立替考拉宁PPK模型。用图形法、非参数自举法（bootstrap）、正态化预测分布误差法（normalized predictive distribution error,NPDE）进行模型评价。结果：共收集111例成年患者的149个替考拉宁血浆总浓度数据,建立了替考拉宁的一房室PPK模型：CL （L·h^-1）=1.26×（eGFR/82）^0.431,V（L）=83.1,协变量分析显示肌酐清除率（CKD-EPI公式）是影响替考拉宁清除率的重要因素,未发现影响替考拉宁表观分布容积的因素。经验证,最终模型具有良好的拟合优度、稳健率及预测性能。结论：临床可根据患者肌酐清除率（CKD-EPI公式）制定个体化给药方案。     

丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学

目的建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(non linearm ixed-effectmodel,NONMEM)程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型。结果建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL/F=0.959×1.04x,(x=0,1),V/F=1.35,ka=2.38 h-1,说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性。结论初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础。     

Population pharmacokinetics and bioavailability of tacrolimus in kidney transplant patients

What is already known about this subject

• In spite of its success in ensuring graft survival, therapeutic use of tacrolimus is complicated by its narrow therapeutic index and wide intra- and interpatient variability.
• Some studies of population pharmacokinetics have already been conducted in liver transplant recipients and in paediatric patients.

What this study adds

• Our work determined population pharmacokinetic parameters, in particular bioavailability, in kidney transplant recipients and the relative importance of factors influencing the disposition of tacrolimus.
• Clearance was modelled and days postoperation and corticosteroids dose were significant covariates.

Aims

The use of tacrolimus is complicated by its narrow therapeutic index and wide intra- and interpatient variability. Tacrolimus population pharmacokinetics, including bioavailability, were investigated in an adult kidney transplant cohort to identify patient characteristics that influence pharmacokinetics.

Methods

The database (drug monitoring data) included 83 adult kidney transplant recipients and analysis was performed by a population approach with NONMEM. Data were collected during the first months after transplantation. Patients were administered oral or intravenous tacrolimus as part of a triple immunosuppressive regimen that also included mycophenolate mofetil and corticosteroids. Subsequent doses were adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy and toxicity as in routine therapeutic drug monitoring.

Results

A one compartment open model with linear absorption and elimination adequately described the data. The typical value of minimal clearance was 1.8 ± 0.2 l h⁻¹. Clearance increased with time post transplantation to reach 50% of maximal value after 3.8 ± 0.5 days, with a maximal value of 5.6 l h⁻¹. Moreover clearance increased by approximately 1.6 fold (range 0.5–1.6) if the dose of prednisone was >25 mg. The typical value for volume of distribution, V, (98 ± 13 l kg⁻¹) was similar to reported values in kidney transplant patients. The oral bioavailability of tacrolimus was poor and ranged from 11.2 to 19.1%. No covariates significantly influenced V or F.

Conclusions

The number of days postoperation and corticosteroid dose were significant covariates influencing tacrolimus clearance.     

用NONMEM法估算肾移植患者术后口服普乐可复的群体药代动力学特征

目的 考察肾移植患者口服普乐可复(FK506)胶囊常规监测群体药代动力学特征，为临床调整个体化给药方案提供依据。方法 回顾性收集我院88例肾移植患者的366个FK506全血稳态浓度样本，建立FK506群体分析数据库，用非线性混合效应模型法进行模型优化，确定FK506的药代动力学模型和统计学模型。分别考察性别、年龄、体重、术后时间等因素对药代动力学参数的影响，得到模型方程并进行个体化给药方案设计。结果 FK506数据用稳态药代动力学模型进行描述，通过模型优化表明，剂量、肌酐和尿素氮对药代动力学参数有显著性影响。结论 本方法可用于临床调整给药方案。     

Population pharmacokinetics of tacrolimus in Asian paediatric liver transplant patients

AIMS: The purpose of this study was to describe the population pharmacokinetics of intravenous and oral tacrolimus (FK506) in 20 Asian paediatric patients, aged 1-14 years, following liver transplantation and to identify possible relationships between clinical covariates and population parameter estimates. METHODS: Details of drug dosage histories, sampling times and concentrations were collected retrospectively from routine therapeutic drug monitoring data accumulated for at least 4 days after surgery. Before analysis, patients were randomly allocated to either the population data set (n = 16) or a validation data set (n = 4). The population data set was comprised of 771 concentration measurements of patients admitted over the last 3 years. Population modelling using the nonlinear mixed-effects model (NONMEM) program was performed on the population data set, using a one-compartment model with first-order absorption and elimination. Population average parameter estimates of clearance (CL), volume of distribution (V) and oral bioavailability (F) were sought; a number of clinical and demographic variables were tested for their influence on these parameters. RESULTS: The final optimal population models related clearance to age, volume of distribution to body surface area and bioavailability to body weight and total bilirubin concentration. Predictive performance of this model evaluated using the validation data set, which comprised 86 concentrations, showed insignificant bias between observed and model-predicted blood tacrolimus concentrations. A final analysis performed in all 20 patients identified the following relationships: CL (l h-1) = 1.46 *[1 + 0. 339 * (AGE (years) -2.25)]; V (l) = 39.1 *[1 + 4.57 * (BSA (m2)-0. 49)]; F = 0.197 *[1 + 0.0887 * (WT (kg) -11.4)] and F = 0.197 *[1 + 0.0887 * (WT (kg) -11.4)] * [1.61], if the total bilirubin > or = 200 micromol l-1. The interpatient variabilities (CV%) in CL, V and F were 33.5%, 33.0% and 24.1%, respectively. The intrapatient variability (s.d.) among observed and model-predicted blood concentrations was 5.79 ng ml-1. CONCLUSIONS: In this study, the estimates of the pharmacokinetic parameters of tacrolimus agreed with those obtained from conventional pharmacokinetic studies. It also identified significant relationships in Asian paediatric liver transplant patients between the pharmacokinetics of tacrolimus and developmental characteristics of the patients.     

群体药代动力学研究方法

本文着重对群体药代动力学研究方法和研究过程进行介绍,使读者进一步了解非线性混合效应模型方法的特点和具体应用。