晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的一线应用

近年来，程序性死亡受体1（programmed death protein-1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂单药、PD-1抑制剂联合化疗日益广泛地用于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗，但PD-L1低表达的患者治疗反应和生存获益有限，现有治疗方案尚不能完全满足真实世界患者的临床需求。因此，研究者们仍在探索新的有效或者高效的治疗方案，以求进一步提高NSCLC不同人群的疗效和生存预后。双免疫联合治疗，如PD-1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂联合在多种肿瘤中均显示出可观的长期生存获益，在NSCLC中亦显示出广阔的应用前景。除探索不同的新兴联合方案外，如何通过生物标志物准确识别最佳获益人群、如何通过多学科协作有效管理联合方案的安全性，也是双免疫联合治疗受关注的重点。本文就双免疫联合治疗的作用机制、研究进展、疗效预测标志物及未来探索方向等作一综述。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗进展

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗发展迅速，包括新辅助单药/双药免疫治疗、新辅助化疗/放疗联合免疫治疗等；部分临床试验结果显示，在经过选择的非小细胞肺癌患者中，新辅助免疫治疗具有可观的病理缓解率并产生可观察到的临床获益，而且毒副作用可耐受。Nivolumab联合化疗已于近期被美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于非小细胞肺癌新辅助治疗。非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的长期疗效、副作用以及手术相关问题需要进一步关注。     

外泌体PD-L1在非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫疗法在当前癌症治疗领域中愈来愈受瞩目，相关研究也层出不穷。对于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者来说，近些年来，以程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）免疫抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已经成为治疗恶性肿瘤的一种最具前景的治疗方案。免疫检查点阻断治疗包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）单抗、抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗，其中最被人熟知的为PD-L1免疫疗法。目前ICIs在临床治疗中取得了很不错的治疗效果，但有效率较低，因此我们希望获得更高的治疗有效率。近几年外泌体PD-L1在NSCLC免疫治疗中发挥了重要作用。本文就肿瘤外泌体PD-L1蛋白对肿瘤微环境的影响、预测免疫治疗效果以及作为NSCLC免疫治疗的新型治疗策略作一综述。     

新辅助免疫治疗联合化疗在可手术的非小细胞肺癌的初步疗效评估

背景与目的初步研究证实新辅助免疫联合化疗对可手术非小细胞肺癌近期疗效显著，但国内相关临床试验较少。本研究回顾性分析应用新辅助免疫治疗联合化疗的可手术Ib期-IIIb期非小细胞肺癌的临床病理资料，初步评估新辅助免疫治疗联合化疗的疗效及安全性。方法回顾性分析2019年11月-2020年12月期间于首都医科大学附属北京胸科医院胸外科治疗的临床分期Ib期-IIIb期的非小细胞肺癌患者20例，术前应用免疫联合化疗新辅助治疗，根据影像学和病理学方法分别评估疗效。结果全组患者新辅助治疗后影像学评估疗效，客观有效率（objective response rate, ORR）为85.0%（完全缓解4例，部分缓解13例），疾病稳定1例（5.0%），疾病进展2例（10.0%）。其中17例后续接受手术治疗，16例达到R0（no residual tumor）切除，1例R1（microscopic residual tumor）切除。术后病理评估：主要病理缓解率（major pathologic response, MPR）为47.1%（8/17），其中完全病理缓解率（complete pathologic response, CPR）为29.4%（5/17）。主要不良反应：免疫相关性肺炎（Ⅳ级）1例，Ⅲ级及以上血液学毒性9例（45.0%）。结论新辅助免疫联合化疗对于可手术的非小细胞肺癌近期疗效显著，具有一定的安全性及有效性。但新辅助免疫联合化疗的远期疗效、最佳周期数以及理想预测免疫治疗效果的标记物仍有待研究。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的研究进展、获益人群、治疗周期和疗效预测

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现极大程度上改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的治疗前景，术前新辅助免疫治疗方案作为一种有效、安全的治疗方案逐渐受到重视。然而，新辅助免疫治疗方案相关的研究起步时间较晚，研究成果相对较少且主要集中于样本量较小的Ⅰ期、Ⅱ期研究，治疗方案本身存在也许多尚不明确的地方，在获益人群的筛选、治疗周期的选择和疗效预测等方面也尚未达成广泛的共识。本文综述了与新辅助免疫治疗相关的重要研究和新近成果，旨在以这些研究的成果为基础，从获益人群、治疗周期和疗效预测三个方面全方位探讨该类治疗的流程及存在的问题。     

EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者后线接受免疫治疗的疗效分析

背景与目的免疫检查点抑制剂单药治疗在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中疗效甚微。研究表明，部分驱动基因阳性患者靶向治疗耐药后对免疫联合治疗仍有效。国内研究甚少。本研究旨在分析人表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变NSCLC患者后线接受免疫治疗的疗效，评价真实世界免疫联合化疗在EGFR突变晚期患者后线治疗中的价值。方法收集2018年6月-2020年11月在首都医科大学附属北京胸科医院确诊的EGFR突变的初治晚期肺腺癌患者共27例，均在靶向治疗进展后接受了程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）检查点抑制剂联合化疗以及抗血管生成药物治疗。结果27例晚期NSCLC患者中，未合并T790M突变的有19例（70.4%），合并T790M点突变的有8例（29.6%）。总客观缓解率为40.7%。Kaplan-Meier生存分析显示，不同EGFR突变类型之间接受含PD-1单抗治疗的无进展生存期（progression-free survival, PFS）均无统计学差异（χ²=4.15, P=0.23）。未合并T790M突变的患者PFS较合并T790M突变的患者显著延长（9.2个月vs 3.3个月，χ²=2.81，P=0.041），两者总生存时间未见统计学差异（12.2个月vs 7.3个月，χ²=3.22，P=0.062）。未合并T790M的客观缓解率明显优于合并T790M的患者（52.63% vs 12.5%, P=0.045）。结论EGFR突变患者人群能从后线免疫联合治疗中获益，但合并T790M突变的患者后线接受免疫联合治疗疗效差。因此，这部分患者的后续治疗和全程化管理需要探索更优的治疗策略来提高获益。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗生物标志物研究进展

外科手术是早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的主要治疗手段。NSCLC的辅助治疗和新辅助治疗在预防疾病复发和控制远处转移具有重要意义。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为新的药物治疗手段已经在晚期NSCLC患者中带来长期生存获益，并在NSCLC新辅助治疗人群中显示出较高的降期率和病理缓解率。但是如何早期识别、鉴定NSCLC ICIs新辅助治疗的获益人群是当前面临的巨大挑战之一。目前，NSCLC ICIs新辅助的标志物研究尚无定论。因此，我们总结了目前已经披露的新辅助免疫治疗临床试验及相关的生物标记物的研究进展。     

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式

晚期非小细胞肺癌的治疗方案包括化疗、针对驱动基因的靶向治疗以及以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，疗效仍待进一步提高，而联合治疗是当前研究热点。抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中应用广泛，不仅能通过抑制肿瘤新生血管来抑制肿瘤的生长和转移，还能使血管正常化，调节肿瘤微环境，从而与其他抗肿瘤治疗方式协同增效，共同抑制肿瘤生长。这篇文章通过分析抗血管生成治疗与其他抗肿瘤治疗联合应用的机制，回顾关于大分子单克隆抗体、小分子抗血管生成靶向药物联合其他抗肿瘤方案的临床研究，汇总其疗效及安全性，为晚期非小细胞肺癌的治疗策略提供新的角度和思路。     

肺部肿瘤热消融联合免疫治疗现状与进展

近来的研究表明，肿瘤免疫微环境与肿瘤的进展、转移、复发以及对治疗的反应密切相关；一些免疫治疗也给肿瘤患者带来了希望。然而，肿瘤免疫治疗存在疗效的不确定性和一定的副作用，为了增强其疗效，肿瘤免疫治疗联合肿瘤热消融的研究开始出现。肿瘤热消融具有微创、恢复快、安全、并发症少、适形、效果可靠、可重复、费用低等优点，现已成为继手术、放疗、药物治疗之后的肿瘤第四大治疗手段。它可以直接杀死肿瘤细胞并通过多种机制调节免疫系统，虽然相应的机制尚不清楚，但是联合肿瘤免疫治疗已被建议用于治疗几种实体恶性肿瘤。本文对肿瘤免疫治疗、肿瘤热消融、肺部肿瘤热消融联合肿瘤免疫的现状和进展进行了简要综述，并期待对肿瘤热消融联合肿瘤免疫的有效性和安全性的进一步研究。     

LIPI及iSEND免疫评分在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中的预测价值分析

背景与目的本研究回顾性分析了肺癌免疫治疗预后指数（lung immune prognostic index, LIPI）及iSEND免疫评分系统在中国晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者免疫治疗中的应用价值，以寻找指导临床制定NSCLC治疗方案的新指标。方法回顾性分析178例应用免疫治疗的晚期NSCLC患者的临床资料。对患者分别进行LIPI及iSEND免疫评分，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）并比较两者对客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、无进展生存期（progression free survival, PFS）的预测价值。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，单因素和多因素Cox回归进行各种临床特征与PFS之间的关系分析。结果iSEND免疫评分预测ORR、DCR、PFS的曲线下面积（area under the cuever, AUC）分别为0.616、0.634、0.631；LIPI预测的AUC分别为0.789、0.750、0.732，均大于iSEND免疫评分（P < 0.05）。LIPI评分良好、中等、较差组患者的中位PFS分别为9.9个月、6.1个月、3.7个月；iSEND免疫评分良好、中等、较差组患者中位PFS分别为9.9个月、7.0个月、3.5个月，差异均具有统计学意义（P < 0.001）。在免疫联合治疗亚组中不同LIPI及不同iSEND免疫评分分组患者中位PFS差异同样具有统计学意义（P < 0.05）。Cox回归分析示衍生中性粒细胞与淋巴细胞的比率（derived neutrophil-to-lymphocyte ratio, dNLR）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）与PFS独立相关（P < 0.05）。结论LIPI及iSEND免疫评分系统均能有效预测晚期NSCLC免疫治疗疗效及预后，且LIPI较iSEND免疫评分具有更高的预测价值。     

非小细胞肺癌不同部位组织样本PD-L1表达水平比较研究

背景与目的程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）作为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）免疫治疗患者分层标志物已进入临床病理常规检测。然而PD-L1表达在肺内和肺外不同转移部位的空间异质性是困扰临床检测的难题。本研究旨在探讨NSCLC不同部位组织样本的PD-L1表达评分的差异，从而有助于晚期肺癌患者的PD-L1检测策略的制定。方法回顾性收集PD-L1（22c3抗体，Dako）临床病理连续检测的131例肺外转移性NSCLC以及同期非配对肺内肿瘤972例进行对照分析，对比肺外与肺内肿瘤组织样本检测的PD-L1肿瘤阳性比例评分（tumor proportion score, TPS）差异。结果肺外转移性NSCLC的PD-L1阳性表达率（TPS≥1%）为61.83%，TPS评分显著高于同期肺内肿瘤（P=0.03）。不同部位组织样本的PD-L1表达评分具有显著差异（P=0.007）。肝脏和肾上腺转移瘤的PD-L1阳性率高，分别为85.71%和77.78%，其TPS评分均显著高于肺内肿瘤（P < 0.05）。淋巴结、骨、脑、软组织和胸膜转移瘤的PD-L1表达率为40.00%-66.67%，TPS评分与肺内肿瘤无显著差异。组织学和样本类型分析显示，腺癌类型和手术切除的肺外样本PD-L1表达评分显著高于同类型肺内肿瘤。临床病理参数分析显示，PD-L1阳性表达和高表达均与患者男性、吸烟史以及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）野生型显著相关。结论肺外转移性NSCLC样本的PD-L1表达评分高于肺内肿瘤，且不同部位组织样本的PD-L1表达阳性率存在差异。肺外转移性肿瘤与肺内肿瘤的PD-L1检测差异可能与不同转移部位、组织学和样本类型相关。     

小细胞肺癌的免疫治疗临床进展

小细胞肺癌是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，多学科联合的综合治疗是其经典的治疗模式。长期以来，小细胞肺癌的治疗方案一直停滞不前；近些年，免疫治疗药物的初始经验使得小细胞肺癌的治疗出现了新的契机。部分免疫检查点抑制剂的临床试验已经证实了其在小细胞肺癌方面的有效性及安全性；基于Ⅲ期临床试验（Impower133和CASPIAN研究）的结果，目前美国国家食品药品监督管理局已经分别批准Atezolizumab、Durvalumab联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。包含免疫检查点抑制剂的不同治疗方案在小细胞肺癌人群的临床试验正积极广泛开展，为小细胞肺癌的治疗提供了不同的视野。本文综述目前小细胞肺癌免疫治疗的临床进展。     

非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议

背景与目的肺癌围手术期治疗（术前新辅助治疗及术后辅助治疗）作为手术的重要辅助手段，已成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）全程管理中越来越重要的环节。近年来，小规模临床研究发现免疫新辅助治疗主要病理缓解率明显提升，甚至达到完全病理缓解，有望成为NSCLC治疗的重要组成部分。然而，免疫新辅助治疗带来疗效和生存获益，同时，其相关严重不良反应（延误手术、丧失手术机会、死亡等）备受关注。本诊疗建议目的是针对免疫检查点抑制剂相关不良反应（immune-related adverse event, irAE）形成适合国内医疗现状的诊疗方案。方法本文由胸外科专家、肿瘤学专家、胸内科专家以及irAE相关科室专家（消化内科、呼吸内科、心血管内科、感染内科、血液内科、内分泌科、风湿免疫科、神经内科、皮肤科和急诊科）共同完成本诊疗意见的制定工作。专家充分参考irAE指南、胸外科公开发表的大型临床研究数据以及国内医生的临床实战经验和公开发表个案，多学科反复讨论，形成针对围手术期免疫治疗相关不良反应的诊疗建议。结果本诊疗意见涵盖irAE相关的预防、评估、检查、治疗和监测全过程，以便全面、有效的指导临床工作。结论围手术期irAE管理是肺癌免疫围手术期治疗的重要组成部分，随着免疫围手术期治疗的不断发展，未来需要更多的研究，以优化围手术irAE的诊疗。     

胸膜间皮瘤免疫治疗研究进展

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）通常预后不良，患者生存期短，且长期以来缺乏有效的治疗选择。化疗对晚期患者临床转归的改善有限，患者生存期不足1年，靶向治疗也难以觅得合适靶点。近期免疫治疗研究的发展深切改变了MPM的治疗格局，其中双免疫联合治疗在各人群亚组中均较显著改善患者生存预后，延长患者生存期，因而获批用于未经治疗、不可切除MPM患者的一线治疗。有关其他免疫联合及单药方案在MPM患者一、二线治疗中的探索亦在进行之中，如何通过预测性生物标志物筛选最佳获益人群，也是研究者关注的热点。本文将对MPM流行病学、组织学特征、发病机制、治疗策略及免疫治疗在该领域的研究进展进行解读。     

非小细胞肺癌PD-1/PD-L1的表达与EGFR突变相关性研究

背景与目的肺癌的治疗模式以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）作为EGFR突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者一线治疗；同时以程序性死亡受体1（programmed death receptor 1, PD-1）及其配体（programmed death receptor ligand 1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的免疫治疗在肺癌治疗中疗效显著。本研究旨在探讨PD-1和PD-L1在NSCLC中的表达及其与临床病理特征、EGFR突变之间的关系。方法采用免疫组化方法检测127例NSCLC PD-1和PD-L1蛋白表达，同时用定量聚合酶链反应（quantitative polymerase chain reaction, qPCR）检测EGFR基因突变，分析其与临床病理特征之间的关系，研究PD-1、PD-L1表达之间以及其与EGFR突变的关系。结果NSCLC肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞PD-1阳性表达53.5%（68/127），肿瘤细胞PD-L1表达57.5%（73/127），PD-1和PD-L1的表达在低分化癌、临床分期Ⅰ期+Ⅱ期明显高于高中分化癌、Ⅲ期+Ⅳ期（均P < 0.05）；EGFR突变率为46.5%（59/127），EGFR突变的患者中女性、无吸烟史、腺癌、高中分化组分别高于男性、吸烟史、鳞癌、低分化组患者（均P < 0.05）；NSCLC患者PD-L1与PD-1蛋白表达存在一致性（kappa=0.107, 5, P=0.487），EGFR突变与PD-1、PD-L1表达存在负相关关系（Φ=-0.209，Φ=-0.221，均P < 0.05）；对NSCLC患者随访，在 < 65岁、腺癌、高中分化癌、PD-L1表达的患者中位总生存期分别高于≥65岁、鳞癌、低分化癌、PD-L1不表达患者（均P < 0.05）。PD-L1低表达患者中位生存期明显高于高表达患者（P=0.04）。结论参照《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》检测非小细胞肺癌PD-L1表达，筛选出抗PD-1/PD-L1治疗的优势人群；同时检测出EGFR突变的患者，并且EGFR突变与PD-1、PD-L1表达存在负相关关系，依据PD-L1表达和EGFR突变状态，可能使NSCLC患者在的个体化治疗中获益，同时65岁以下、腺癌、高中分化、PD-L1低表达的患者有相对好的预后，为NSCLC预后评估提供参考。     

中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常见的病理类型。晚期NSCLC的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的变革，患者总体生存时间不断延长。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），尤其是程序性死亡分子-1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡分子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体已成为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阴性晚期NSCLC一线及二线的标准治疗和局部晚期NSCLC同步放化疗后标准治疗，并在辅助/新辅助治疗中显示出可喜的结果，改变了NSCLC整体治疗格局。随着越来越多的ICIs在国内获批肺癌适应证，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的专家，结合2019年版专家共识，参考最新国内外文献、临床研究数据及系统评价，在专家共同讨论的基础上，达成统一意见并制定、更新本共识，为国内同行更好地应用ICIs治疗NSCLC提供参考意见。     

晚期非小细胞肺癌HER2基因突变靶向治疗进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）发生率约占所有肺癌的85%。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）是ERBB/HER家族中的一种酪氨酸激酶受体，与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）等其他家族成员一起激活下游信号传导。HER2基因突变与许多上皮细胞癌症的恶化程度密切相关，HER2基因突变的肿瘤表现出较强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。目前肺癌驱动基因靶向治疗进展迅速。作为驱动基因，NSCLC中HER2基因突变频率相对于EGFR较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，将来可能成为新的标准治疗手段。本文重点讨论HER2基因突变在NSCLC治疗中的研究进展。     

免疫检查点抑制剂在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的应用

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）极大地提高了无驱动基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率。与野生型肿瘤相比，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的肿瘤在程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）等免疫微环境特征上具有更大的异质性。ICIs是否适用于EGFR突变的NSCLC患者一直存在争议。临床研究显示免疫单药对于EGFR突变的NSCLC患者无显著疗效，ICIs联合化疗和抗血管生成药物则显示了良好的生存获益。本文就EGFR突变晚期NSCLC患者ICIs单药或联合治疗的临床研究及相关机制进行综述。