CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者他克莫司代谢的影响

目的：探讨不同CYP3A5基因型对肾移植术后患者血他克莫司浓度的影响,为肾移植术后患者他克莫司个体化治疗提供依据。方法：回顾性分析115例肾移植术后患者的临床资料,根据CYP3A5基因型分为野生纯合子组（CYP3A5*1/*1型,11例）、突变杂合子组（CYP3A5*1/*3型,46例）和突变纯合子组（CYP3A5*3/*3型,58例）,记录3组患者术后不同时间点（7d、1个月、3个月、6个月、1年和2年）有效的血他克莫司浓度/剂量（C₀/D）值。结果：3组患者体质量指数（BMI）、年龄构成比和性别构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与突变杂合子组比较,野生纯合子组患者术后7d、3个月、1年和2年他克莫司C₀/D值明显降低（P=0.011,P<0.01,P=0.022,P=0.024）;与突变纯合子组比较,野生纯合子组和突变杂合子组患者术后各个时段他克莫司C₀/D值均明显降低（P<0.01）。野生纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月、1年和2年（P=0.004,P=0.049,P=0.036）;突变杂合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.006,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）,术后1个月患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月（P=0.013）;突变纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.002,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）。结论：CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者血他克莫司浓度有明显影响,且这种影响可持续至术后2年。     

CYP3A5*3多态性对合并乙型肝炎肾移植患者他克莫司代谢的影响

目的 分析CYP3A5不同基因型对携带乙肝病毒的肾移植患者术后14 d内早期(1～3 d)、中期(6～8 d)、晚期(12～14 d)他克莫司(FK506)血药浓度剂量比的影响.方法 采用DNA直接测序法对38例携带乙肝病毒的肾移植患者CYP3A5基因进行分型.采用独立样本t检验法分析CYP3A5表达组(CYP3A51...     

CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性分析

目的 对CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性进行分析,探讨其在临床肾移植患者个体化治疗中的应用意义。方法 选择2014年3月~2016年5月间,笔者医院收治的获得明确诊断、符合条件接受同种异体肾移植手术患者115例作为研究对象,对受试者展开CYP3A5基因型检测,而后对不同基因型患者的他克莫司血药浓度/剂量比值、急性排斥反应、不良反应的发生情况进行对比分析。结果 肾移植术后随访3个月,不同基因型者的他克莫司血药浓度/剂量比值差异有统计学意义,表现为*3/*3基因型患者最高（P<0.05）;术后不良反应发生率比较发现,*3/*3基因型患者的发生率高于其他基因型（P<0.05）;不同基因型患者术后急性排斥反应发生率比较,*1/*1型急性排斥反应发生率高于其他基因型（P<0.05）。结论 CYP3A5基因多态性会影响到应用他克莫司血药浓度/剂量比值,不同基因型的不良反应发生率不同,在今后的临床工作中,应对其给予足够的重视。     

IL-10和CYP3A5基因多态性对中国肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的:探讨白细胞介素10(IL-10)和CYP3A5基因多态性对中国汉族肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比(C0/D)的影响.方法:以随访的149例稳定期肾移植病人作为研究对象,采用竞争性等位基因特异性PCR检测IL-10-819 C/T、-592 C/A、-1082 G/A和CYP3A56986 A/G基因...     

CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的 探讨CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司用药剂量和血药浓度的影响,为肾移植患者合理应用他克莫司提供参考。方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的154例肾移植受者,术后均接受他克莫司、糖皮质激素、吗替麦考酚酯和五酯软胶囊治疗方案,比较不同CYP3A5基因型患者达到治疗窗时的他克莫司给药剂量及谷浓度/剂量(C₀/D)值,以及术后3个月内急性排斥反应、肝损伤发生率。结果 CYP3A5基因为*1/*1、*1/*3和*3/*3型的频率分别为6.49%、35.71%和57.79%。*3/*3型患者术后达到治疗窗时他克莫司的给药剂量为(0.076±0.019)mg·kg^-1·d^-1,低于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);*3/*3型患者的C₀/D为(150.32±49.96)[(μg/L)/(mg/d)],高于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);3组患者术后3个月内急性排斥反应、肝功能异常、糖尿病发生率基本与基因分布频率相同。结论 CYP3A5基...     

供受体CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度/剂量比的关系

 【目的】研究肝移植供受体CYP3A5和MDR1基因多态性对患者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。【方法】选取我中心32例肝移植供受体,测定患者术后1、2、4、12周体质量、他克莫司用量及药谷浓度等指标,采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性（PCR-RFLP）方法测定供受体基因分型,比较不同基因型对患者他克莫司浓度/剂量比值的影响。【结果】供体CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者术后2、4、12周他克莫司浓度/剂量比明显低于*3/*3型患者（p<0.05）;受体CYP3A5*1、*3基因型,供受体MDR1 2677GG、GA基因型各组间他克莫司浓度/剂量比差异无统计学意义（P>0.05）。联合分析供受体CYP3A5基因型,术后2、4、12周,不论受体基因型如何,供体为CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司浓度/剂量比均高于供体为CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型患者（P<0.05）;供体基因型相同时,受体组间差异无统计学意义（P>0.05）。【结论】肝移植供体CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度/剂量比明显相关,供体携带*1等位基因的患者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。     

焦磷酸测序技术快速测定肾移植受体人群CYP3A5*3基因多态性方法的建立

目的 建立基于焦磷酸测序技术(Pyrosequencing)肾移植受体CYP3A5*3基因多态性的简单、快速、准确、高通量的检测方法.方法 提取221例肾移植受体和200例健康人外周血基因组DNA,应用PyroMark ID焦磷酸测序仪进行焦磷酸测序,采用Sanger法DNA测序作为标准对照,观察分析焦磷酸测序法的可靠性,并分析肾移植受体人群CYP3A5*3多态性的分布.结果 建立了基于焦磷酸测序技术的CYP3AS*3基因多态性检测新方法,实现了DNA标本的快速、可靠、高通量检测,经重复性检测和Sanger标准法DNA测序可靠性检测,用焦磷酸测序技术检测CYP3A5*3多态性的突变检出率及重复率均达100%.221例肾移植受体CYP3AS*3基因型分布:*1/*1型为23例(10.4%),*1/*3型为89例(40.3%),*3/*3型为109例(49.3%),与正常人群比较等位基因分布符合Hardy-Weinberg平衡.结论 与传统的测序方法相比,焦磷酸测序法能够简单、快速、准确地测定肾移植受体CYP3A5*3基因型,适合临床推广应用.     

肾移植受者他克莫司和环孢素A单中心3年随访比较

目的比较近年来分别以他克莫司(tacrolimus,TAC)和环孢素A(ciclosporin A,CSA)为基础的免疫抑制方案受者随访资料,探讨TAC在肾移植受者中应用的有效性和安全性。方法回顾性分析3年间首次接受肾移植术者的临床资料,术后接受的免疫抑制方案均为CSA/TAC+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred),定期随访3年以上,观察TAC和CSA组急性排斥和慢性排斥反应发生、肾穿刺活检、人/肾3年内存活状况、血清肌酐值、肝功能、血糖及血脂水平、感染、药物不良反应。结果入选病例共315例,CSA组98例,TAC组217例,随访时间36～73个月,CSA组和TAC组在性别、年龄、体重、供肾类型、人白细胞抗原(HLA)错配、DGF、抗体诱导治疗方面差异无统计学意义,CSA组和TAC组人/肾存活率和术后1、6、12、24、36个月血肌酐水平差异无统计学意义(P>0.05),CSA组急性排斥反应事件、高脂血症发生率较高(P<0.05,P<0.01),两组肝功能损害、感染发生率、病理证实的慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)差异无统计学意义(P>0.05);但TAC组糖尿病或糖耐量异常发生率明显高于CSA组(P<0.01)。结论 TAC是一种高效的免疫抑制剂,已成为肾移植受者广泛使用的免疫抑制剂。与CSA比较,TAC治疗者不仅急性排斥反应的发生率低,更可以有效预防CAN,因此可能获得长期良好的肾功能,心血管疾病危险性也较低,但需注意肾移植术后糖尿病的发生,TAC剂量个体化非常重要。     

CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响

目的 探讨CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者将环孢素(cyclosporine A,CsA)转换为他克莫司(tacrolimus,FK506)后的初始他克莫司个体化给药的影响。方法 利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP3A5*3(A6989G)和ABCB1 3个位点exon12C1236T、exon21G(A)2677T和exon26C3435T基因型;回顾性评价CYP3A5和ABCB1 3个位点基因型及单倍体型对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者他克莫司初始血药谷浓度/剂量比(concentration/dose,C0/D)的影响。结果 对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者,在转换后的第7、14、21和28天,CYP3A5AA、AG与GG组的他克莫司C0/D之间差异有统计学意义(P<0.05);当第28天CYP3A5AA组和AG组的他克莫司日剂量D分别达到GG组的3.5倍[(0.14±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]和1.75倍[(0.07±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]时,CYP3A5不同基因型的他克莫司C0才达到同一靶浓度。对于由CsA转换为他克莫司的CYP3A5GG肾移植受者,ABCB1C1236T、G(A)2677T和C3435T基因型及其纯合子单倍体型对初始他克莫司C0/D无影响(P>0.05)。结论 对于需将CsA转换为他克莫司肾移植受者,应根据CYP3A5基因型选择他克莫司的初始给药日剂量,以期迅速达到有效免疫抑制效果。     

他克莫司缓释胶囊在CYP3A5不同基因型肾移植受者中浓度/剂量值的差异

目的 探讨他克莫司缓释胶囊在CYP3A5不同基因型肾移植受者中他克莫司浓度/剂量值(C0/D)的变化特点.方法 回顾性分析2019年8月至2020年2月在郑州大学第一附属医院行肾移植手术且术后采用免疫抑制方案(他克莫司缓释胶囊、吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙)的31例成人肾移植受者.所有受者术前均检测CYP3A5基因型,分别...     

The effect of CYP3A5 polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in adolescent kidney transplant recipients.

BACKGROUND: CYP3A5 gene polymorphism has been shown to influence tacrolimus (TAC) blood concentration and dose requirement in adult kidney transplant patients. The aim was to analyze retrospectively the modification induced by CYP3A5 gene polymorphism on TAC's pharmacokinetic parameters obtained from 26 adolescents receiving TAC as their main immunosuppressive drug. MATERIAL/METHODS: The adolescent kidney transplant patients were genotyped for CYP3A5*3 and grouped accordingly. TAC dose, blood levels, and dose-normalized TAC blood concentration and volume of distribution obtained at different post-transplant periods during the first post-transplant year were correlated with the corresponding genotype. RESULTS: During the first three months post-transplant, heterozygotes (CYP3A5*1/*3) displayed a lower TAC blood concentration than homozygotes (CYP3A5*3/*3) (at 1 month: 7.8+/-2.1 vs. 13.4+/-6 ng/ml, p=0.007) despite a therapeutic monitoring strategy. Between 3-12 months post-transplant, TAC blood concentration was comparable between the two groups, but a two-fold increase in the daily drug dose was necessary for the heterozygotes (at 6 months: 0.23+/-0.1 vs. 0.13+/-0.06 mg/kg, p=0.04). The dose-normalized TAC concentration [(ng/ml)/(mg/kg)] was significantly lower in patients displaying the CYP3A5*1/*3 polymorphism (at 2 weeks: 33+/-2.16 vs. 71.1+/-37.8, p=0.01; 6 months: 35.4+/-12.9 vs. 85.2+/-58.9, p=0.01). At the same time, the volume of distribution of the drug in the latter group was distinctly increased for the entire post-transplant year (at 6 months: 1.79+/-0.42 vs. 0.73+/-0.5 l/kg, p=0.001). CONCLUSIONS: The great influence of CYP3A5 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of TAC in young transplant recipients suggests the need for pre-transplant screening of this polymorphism to improve TAC therapy.     

湖南省汉族肾移植受者CYP3A5基因及MDR-1基因的分布

目的: 了解湖南省汉族肾移植人群中细胞色素P450 3A5基因(cytochrome P450 3A5,CYP3A5)与多药耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDR-1)的多态性分布情况,并分析与中国其他11省份汉族肾移植受者是否存在差异。方法: 收集在中南大学湘雅三医院行肾移植手术及复诊的598例来自湖南省的汉族肾移植受者的血液样本进行基因检测,并经测序验证,然后与中国其他11省份汉族肾移植受者基因多态性的分布进行两独立样本的检验。结果: 湖南省汉族肾移植受者CYP3A5^*1/^*1型为58例(9.7%),CYP3A5^*1/^*3型为251例(42.0%),CYP3A5^*3/^*3型为289例(48.3%);MDR-1 3435CC型为238例(39.8%),MDR-1 3435CT型为263例(44.0%),MDR-1 3435TT型为97例(16.2%)。湖南省汉族肾移植受者CYP3A5^*1/^*1和^*1/^*3频率较全国其他11省份高,且突变基因^*3频率较全国其他11省份低;MDR-1 3435CC和3435CT较全国其他11省份高,且突变基因T频率较全国其他11省份低。结论: 湖南地区的汉族肾移植受者CYP3A5及MDR-1基因多态性分布及基因变异频率与中国其他11省份汉族肾移植受者有明显的差异,这对肾移植术后初期的钙调磷酸酶抑制剂类药物的应用具有一定指导意义。     

他克莫司与环孢素A在肾移植术后应用的综合评价

目的通过比较他克莫司（FK506）与环孢素A（CsA）在肾移植术后应用的有效性和安全性,指导临床免疫抑制剂的使用。方法选择山西省第二人民医院2008年3月至2010年3月所行150例同种异体肾移植手术患者,回顾性分析FK506与CsA免疫抑制的有效性及安全性。结果①FK506组与CsA组有效性比较：1年人/肾存活率差异无统计学意义（P〉0.05）,FK506急性排斥发生率明显降低（P〈0.05）,急性排斥转归率差异无统计学意义（P〉0.05）。②FK506组与CsA组安全性比较：肺炎发病率差异无统计学意义（P〉0.05）,药物性中毒肝损害发生率、药物性中毒肾损害发生率、高脂血症发病率及高血压发病率降低（P〈0.05）,但是移植后糖尿病发病率升高（P〈0.05）。结论与CsA相比,FK506是一种更高效、更安全的免疫抑制剂。     

乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司和环孢霉素A的临床研究

目的 比较他克莫司和环孢霉素A在乙型肝炎病毒携带者肾移植术后的疗效和安全性.方法 符合入选标准的109例肾移植患者,随机分成他克莫司(FK506)治疗组(52例)和环孢霉素A(CsA)治疗组(57例),随访2年,比较两组的人肾存活率、急性排斥反应(AR)发生率、肝功能异常发生率和药物转换率等.结果 CsA和FK506组的2年人肾存活率分别为86.0%/73.7%和94.2%/90.3%(P＜0.05).AR发生率分别为10.5%和9.6%(P＞0.05).CsA组和FK506组的肝功能异常发生率分别为26.3%和15.4%(P＜0.05).CsA组有21.1%的患者接受静脉护肝药物治疗,而FK506组为9.6%(P＜0.05).CsA组有14.4%的患者转换为FK506,而FK506组没有病人转成CsA(P＜0.05).转换后,谷丙转氨酶/谷草氨酶在10～50 d内由[(255.13±31.38/201.88±21.25)U/L)]降至[(31.25±11.50/25.13±9.68)U/L](P＜0.01).结论 对乙型肝炎病毒携带者肾移植患者,FK506比CsA有更好的疗效和更高的安全性,可作为首选的基础免疫抑制剂.     

CYP3A4 genetic polymorphisms predict cyclosporine-related clinical events in Chinese renal transplant recipients

Background  Cyclosporin A (CsA) is a substrate of both cytochrome P450 3A (CYP3A) and P-glycoprotein (P-gp), some of the single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes are associated with interindividual variations in CsA pharmacokinetics. We studied the influence of these SNPs on the incidence of rejection and CsA nephrotoxicity, as well as pneumonia within one year after renal transplant and post-transplantation diabetes mellitus (PTDM), in order to find whether genetic evaluation may help to identify patients at risk and to modulate CsA therapy to optimize graft and patient outcomes.

Methods  A total of 208 renal transplant recipients receiving CsA were genotyped for ABCB1 (C1236T, G2677T/A, and C3435T), CYP3A4*1G, and CYP3A5*3 by direct sequencing method. Retrospective case control study was utilized to identify the association between CYP3A4*1G, CYP3A5*3, ABCB1 genetic polymorphisms and CsA-related outcomes.

Results  The patients with a CYP3A4*1G/*1G genotype were found to have a higher incidence of acute rejection compared with those with CYP3A4*1/*1.

Conclusion  CYP3A4*1G/*1G genotype predict increased risk of acute rejection, so genetic evaluation may partly help to identify patients at risk and to modulate CsA therapy to optimize graft and patient outcomes.

     

用地尔硫卓提高他克莫司在肾移植中的应用效能

目的探讨应用钙拮抗剂地尔硫卓(diltiazem,Dil)减少肾移植受者他克莫司(tacrolimus,Tac)用量并改善肾功能的可行性。方法肾移植术后3周,将Dil用于31例服用Tac的肾移植受者(Dil组),以未用Dil的22例为对照,检测Dil应用前和用后1周两组Tac血浓度谷值、受者淋巴细胞对供体树突状细胞的反应强度(LR);调整两组Tac血浓度在治疗窗范围内,观察两组术后6个月时LR,24个月时肌酐清除率(Ccr)降低值,两组急性排斥(AR)发生率和Tac用量。结果用Dil后1周,Dil组Tac血浓度平均升高57.2%,LR明显降低(7 709±1 257与9 965±1 908,P<0.01),与对照组上述指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。术后6个月时两组LR差异无统计学意义(P>0.05)。术后24个月,Dil组Ccr降低值明显低于对照组为〔(27.5±9.2)mL/min与(34.7±8.2)mL/min,P<0.05〕。两组AR发生率差异无统计学意义(P>0.05),Dil组每例Tac总用量平均较对照组少443mg。结论Dil可显著提高肾移植后Tac免疫抑制效能并明显减少受者Tac用量;长期应用对移植肾功能具有保护作用。