不同细胞来源外泌体在肝星状细胞中作用的研究进展

目的 总结不同细胞来源外泌体在肝星状细胞(HSCs)中作用的研究进展.方法 检索不同细胞来源外泌体对HSCs作用的基础和临床应用研究的相关文献并对此做一综述.结果 在肝纤维化发生、发展的病理生理过程中,HSCs的活化、增殖、迁移、凋亡在肝纤维化的发展中起着重要的作用.近年来的研究发现,不同细胞来源外泌体可携带含有活性的...     

肝星状细胞在肝癌发生发展中的研究进展

1876年kupffer从肝脏中鉴定出一种非实质性细胞,称其为肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC),后来的文献中又将其称之为Ito细胞、脂细胞、窦周细胞等.此后的一百多年时间里,随着生命科学技术的飞速发展,HSC被进一步验明正身并分离提纯.分离纯化人肝脏星状细胞的技术,为研究其生物学特性奠定了实验基础.HSC是一种具有多向分化潜能的基质细胞,体积介于窦内皮细胞和kupffer细胞之间,其激活和增殖导致肝纤维化的发生在学术界已是不争的事实[1-2].近年来研究发现,HSC能通过多种机制参与肝癌的发生发展,在肝癌的演变过程中扮演重要角色.     

肝星状细胞的激活和Rho-ROCK信号通路在纤维化大鼠小肝移植中的作用

目的在建立大鼠纤维化肝移植模型的基础上，检测肝星状细胞的激活，探讨Rho-ROCK信号通路及血管内皮生长因子（VEGF）的表达在小肝移植后供肝损伤中所起的作用。方法建立大鼠纤维化肝移植模型；分全肝移植组和小肝移植组。观察两组7d生存率；移植后不同时间点取样本，应用α-SMA抗体进行免疫组织化学染色以测定肝星状细胞（Hepatic Stellate Cell）的激活程度；Western blot检测Rho、ROCKⅠ及VEGF的表达。结果成功建立大鼠纤维化肝移植模型；全肝移植组和小肝移植组7d生存率分别为58．3％（7／12）和8．3％（1／12，P〈0．05）；在同一组内不同时间点上，α-SMA的表达呈上升趋势；在各时间点上，小肝移植组α-SMA的表达均高于同一时间点全肝移植组，表明小肝移植组HSCs激活的程度总体上高于全肝移植组；小肝移植组Rho、ROCKⅠ和VEGF的表达均高于同一时间点的全肝移植组。结论由于Rho-ROCK信号通路导致的肝星状细胞激活在大鼠纤维化肝移植中小体积供肝损伤有显著意义。     

大鼠肝星状细胞和库普弗细胞的分离培养及鉴定

目的 应用改良的方法同步分离、培养和鉴定原代大鼠肝星状细胞(HSC)和库普弗细胞(KC).方法 采用Ⅳ型胶原酶肝脏灌注消化及Percoll密度梯度离心体外同步分离、纯化及培养HSC和KC,并用光学显微镜、免疫组织化学染色、电子显微镜等方法进行鉴定.结果 每只大鼠HSC和KC的细胞获得率分别为(1.8～2.9)×107和(0.8～1.4)×107,平均纯度分别为94.7%±1.7%和95.2%±1.5%,活力分别为95.5%±1.3%和96.4%±2.4%.结论 Ⅳ型胶原酶肝脏灌注消化及Percoll密度梯度离心体外同步分离培养HSC和KC方法简单,细胞获得率、活力和纯度高.     

肝脏星状细胞与免疫系统

肝星状细胞(hepatic stellate cells)是一种非实质性肝细胞,分布于Disse间隙,占肝非实质细胞总数的5%～10%[1].其有静止和活化两种表型,正常情况下呈静止状态,主要参与维生素A代谢,其胞浆中含有类视黄醇物质的脂滴,贮存体内80%的维生素A,并通过自身的收缩调节血管和肝窦血流:肝脏损伤时,其被激活表现出细胞因子的增殖和分泌、基质金属蛋白酶及其抑制物的产生、大量细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成等功能[2].     

活化的肝星状细胞在肿瘤微环境中的免疫调节作用

目的 研究活化的肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)在小鼠肝细胞癌发生发展中的免疫调节作用及肿瘤微环境的免疫功能变化.方法 于体外,用Brdu细胞增殖实验检测HSCs上清对肿瘤增殖的影响,用混合淋巴实验检测HSCs的免疫调节作用.体内实验采用皮下移植瘤模型,分为H22单纯注射组与H22+HSCs联合注射组.20 d后对荷瘤小鼠行瘤组织解剖测量移植瘤大小;用免疫组化法观察两组肿瘤中T细胞亚群浸润变化情况和接种肿瘤PD-L1的表达变化;用流式细胞术分析脾脏中T细胞亚群变化.然后,通过Tunel检测肿瘤组织单核细胞凋亡情况.结果 在体外实验,Brdu检测显示HSC:条件培养基(HSCs-CM)能明显诱导H22细胞的增殖,而混合淋巴实验则显示HSCs对T细胞增殖有明显的抑制作用.在体内实验,HSCs+H22组小鼠皮下移植瘤的形成时间与生长速度明显快于单纯接种H22组;肿瘤组织免疫组化检测显示HSCs+H22组浸润的T细胞及其亚型较单纯H22组有不同程度降低;HSCs+H22组脾脏亦显示T细胞及其亚型出现不同程度降低.TUNEL试剂盒检测显示HSCs+H22组肿瘤组织中单核细胞的凋亡数量增加,免疫组化分析显示HSCs+H22组肿瘤组织中PD-L1表达增加.结论 HSCs可通过免疫抑制作用在肿瘤微环境中促进肿瘤的发生、发展,这一发现可能为肝癌的治疗提供新的思路.

Abstract：

Objective To determine immune modulatory activity of activated hepatic stellate cells( HSCs) in hepatocellular carcinoma and immune response in tumor microenvironment. Methods Cell proliferation was measured by BrdU incorporation with a microtiter plate reader at 450 nm. The effect of HSCs on T cell proliferation was measured by MLR. Mouse hepatic cancer cell line H22 were implanted on the backs of BALB/c mice to establish the subcutaneous transplanted tumor model. Then the mice were sacrificed after 20 days for anatomical and size determination. Furthermore, Paraffin-embedded tissue was removed by serial tissue sectioning and immunohistochemically examined for expression of T lymphocyte subsets. T lymphocyte subsets in splenocytes were detected by FCM. Apoptotic mononuclear cells were evaluated by FITC-labeled Tunel assay. Results We determined that HSCsCM promoted hepatocellular carcinoma(HCC) cell line proliferation and HSCs inhibit T cell proliferation by MLR in vitro. We also examined normal immune mice to assess the immunosuppression of HSCs in the development of HCC. In the co-transplantation with HSCs group, T cells and their subtypes decreased obviously in the tumors and the spleen. The results showed that co-transplanted HSCs can induce more PD-L1 expression and more mononuclear cell apoptosis in tumor tissue. Conclusion Our results demonstrated that HSCs promote HCC progression partially because of their immune regulatory activity. Our data supply new information to support an integral role for HSCs in promoting HCC progression and suggest that HSCs may serve as a therapeutic target for HCC.     

肝纤维化时星状细胞激活的分子生物学机制

本文就肝纤维化时星状细胞激活的分子生物学机制作一综述.肝纤维化时星状细胞初始活化和持续活化主要表现在肝星状细胞的表型改变上.肝纤维化时星状细胞的活化涉及多基因、多因子的表达变化.     

血小板衍生生长因子促进肝星状细胞活化在肝癌肿瘤微环境中的作用

肝星状细胞(HSC)在肝纤维化中的作用已被公认,近年来HSC在肝脏肿瘤微环境中的作用也逐渐引起人们重视.血小板衍生生长因子(PDGF)是HSC最重要的有丝分裂原,其在HSC的活化中具有极为重要的作用.HSC既是PDGF的作用靶细胞,同时也可分泌PDGF,从而形成PDGF激活HSC的双向循环模式.PDGF可通过MAPK、PI-3K、Ca2+、JAK等信号通路激活HSC.研究PDGF激活HSC在肝脏肿瘤微环境中的作用机制,寻找靶向抑制PDGF及肝星状细胞的相应方法,有望为肝脏肿瘤的治疗提供新的方向.     

肝星状细胞对肝脏微循环调节机制的研究进展

肝脏具有独特的血液供应,接受肝动脉和门静脉的双重血供。肝脏重量占体重的2.5％,却接受了25％的心输出量,所以,其血管系统具有高容量和低灌注压的特点,这个特点被认为与肝窦结构有关。 肝脏微血管结构包括小门静脉、肝小动脉、肝窦、中央静脉和淋巴管等。小门静脉由终末前、终末和输入部分组成。肝小动脉由毛细血管前小动脉、小动脉和小动脉窦支组成。肝内血流由上述每     

干扰素α对实验大鼠肝内纤维组织及肝星状细胞的影响

目的探讨干扰素(IFN)α防治肝纤维化作用机制.方法雄性SD大鼠54只分成A组(正常对照组)6只、B组(模型对照组)12只、C组(IFNα预防组)12只、D组(IFNα治疗组)12只和E组(生理盐水对照组)12只.分别于实验6～12周末处死,取肝组织行病理组织学与电镜下同步观察.结果B组大鼠肝内纤维组织广泛增生,假小叶形成,活化的肝星状细胞(HSC)明显增多,C组和D组肝内纤维组织明显减轻,活化HSC数量减少,凋亡数目明显增多.结论IFNα通过抑制HSC活化并诱导其凋亡防治肝纤维化形成.     

胆红素浓度对肝星状细胞活化增殖和凋亡的影响

目的 探讨低浓度胆红素( bilirubin)对活化态肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)增殖、活化、凋亡的影响.方法 从肝脏分离纯化培养HSCs,DCFH-DA法检测不同浓度胆红素对HSCs中活性氧的影响.通过CCK-8比色法检测胆红素对HSCs增殖的影响.Western blot检测HSCsα-肌动蛋白(d-SMA)的表达.流式细胞仪检测胆红素对HSCs凋亡的影响.PCR检测胆红素对HSCs纤维化相关基因表达的影响.结果 分离并培养HSCs,低浓度胆红素浓度(0、1、10、20 mg/L)抑制HSCs中活性氧的产生,明显抑制HSCs的增殖(0.624±0.092,0.536±0.127,0.407±0.033,0.399±0.022,F=13.454,P＜0.05)及α-SMA的表达(339 ±2,336±10,246±7,242±5,3.7±0.3,F=191.107,P＜0.05),促进HSCs的凋亡(2.69±0.07％,2.95±0.10％,4.41±0.22％,4.91±0.86％,F=34.731,P＜0.05),改变HSCs纤维化相关基因的表达,TIMP-1 mRNA/MMP-2 mRNA的比值呈降低趋势(54±2,65±2,47 ±2,44±2,F=73.400,P＜0.05).结论 低浓度胆红素具有抑制HSCs活化增殖,促进凋亡的潜能.胆红素的作用可能与其抗氧化功能有关.     

特异性siRNA抑制肝星状细胞Smad2表达

目的构建Smad2特异性siRNA表达克隆,探讨其在肝星状细胞(HSCs)中是否能够有效地抑制Smad2的表达。方法利用生物软件进行Smad2mRNA二级结构模拟,选择合适的靶位点,使用pBSKU6载体表达Smad2特异性siRNA,在体外转染HSC鄄T6细胞株,应用RT鄄PCR和Western鄄blot技术检测Smad2mRNA和蛋白的表达情况。结果成功构建siRNA表达克隆,转染后Smad2在基因和蛋白的表达水平均受到了明显抑制。在构建成功的4个克隆中,CR4抑制mRNA表达最为显著,达90%以上;抑制蛋白表达率也达到80%左右。同时CR1和CR4能有效地下调HSC分泌Ⅲ型胶原。结论在体外实验中,载体表达的特异性siRNA可有效地抑制HSCs中Smad2的表达,并可对激活的HSCs分泌细胞外基质产生有益的影响。     

Synchronized expressions of hepatic stellate cells and their transactivation and liver regeneration during liver injury in an animal model of cholestasis

Background

There is much known about hepatic stellate cells (HSCs) during liver injury. However, some aspects remain unclear, such as the natural expression levels of HSCs during the days to weeks after liver injury. Does liver regeneration start the same time as the injury process?

Methods

Fifty-four male Wistar rats aged 7 to 8 weeks, weighing 200 to 320 g each were subjected to bile duct ligation (BDL). After surgery, they were killed at different times post-BDL. Collagen deposition was analyzed, and immunohistochemical staining of α-smooth muscle actin (α-SMA), vimentin, matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), tissue inhibitor matrix metalloproteinase-1, and proliferating cell nuclear antigen antibody (PCNA) was performed to evaluate HSCs and liver regeneration.

Results

The expression of α-SMA was seen as early as day 3 post-BDL, which started from peribiliary to perisinusoidal, and was seen throughout the whole liver sections on day 28 post-BDL. Similar expression patterns were seen in MMP-2 staining. The PCNA expression was strongest around the perisinusoidal area. These expression patterns were not observed in the sham-operated rats.

Conclusions

The activation of HSCs showed a synchronized fibrogenic process and liver regeneration from days to weeks after liver injury. Matrix degradation was thus found to increase in accordance with chronic liver injury, which thus led to an excessive collagen deposition.     

熊胆对肝星状细胞免疫学特性的影响

目的通过研究熊胆对肝星状细胞免疫学特性的影响,以便从免疫学角度探讨熊胆与肝癌等多种慢性肝病的作用机制。方法从C57BL/6(B6;H2b)小鼠肝脏分离出肝星状细胞,加入熊胆水溶液处理3天后,用流式细胞仪检测肝星状细胞表面分子的表达、用蛋白芯片(mouse cytokine array panel)检测肝星状细胞分泌的细胞因子,以及用Brdu细胞增殖检测试剂盒检测T细胞增殖。结果熊胆下调了肝星状细胞表面分子的表达、影响了肝星状细胞对多种细胞因子的分泌、熊胆处理过的肝星状细胞对T细胞增殖有促进作用。结论熊胆能抑制肝星状细胞的免疫学特性,增强免疫反应,这可能是熊胆与肝癌等多种慢性肝病的作用机制之一。     

白藜芦醇抗肝星状细胞活性和抗肝纤维化的实验研究

目的 探讨白藜芦醇调节肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)活性及其抗肝纤维化作用.方法 从大鼠肝脏分离纯化培养HSCs;DCFH-DA法检测不同浓度白藜芦醇对HSCs中活性氧的影响;通过CCK-8比色法检测白藜芦醇对HSCs增殖的影响.Western blot检测HSCs的α-肌动蛋白(α-SMA)表达.通过PCR检测白藜芦醇对HSCs活性相关基因表达的影响.给大鼠肝纤维化模型经腹输注白藜芦醇,检测肝组织病理切片,肝纤维化指标.结果 从大鼠活体分离培养HSCs.白藜芦醇可抑制HSCs中活性氧的产生;明显抑制HSCs的α-SMA表达(103 ±7,90 ±7,63 ±4,53 ±3,F=62.179,P ＜0.05)与增殖(0.536±0.052,0.411±0.047,0.327±0.063,0.312±0.032,F=12.776,P＜0.05);抑制HSCs活性相关基因(大鼠生肌调节因子、胶原蛋白Ⅲ及胶原蛋白Ⅰ)的表达(122 ±.5,96±3,68 ±3,60 ±3,F=180.600,P ＜0.05) (100 ±8,82±3,53±3,51 ±2,F =77.451,P＜0.05) (170±3,147±4,92 ±3,90 ±2,F=462.878,P＜0.05).大鼠活体实验显示白藜芦醇可降低肝羟脯氨酸含量及血清胶原蛋白Ⅲ和透明质酸水平(358.3 ±20.2,320.5±15.3,290.3±24.5,F=23.929,P ＜0.05) (32.8±3.1,28.9±1.3,25.3±1.8,F=20.050,P＜0.05)(276.3±17.8,225.3±28.3,195.4±11.2,F=18.585,P＜0.05).结论 白藜芦醇能够抑制大鼠HSCs的活化增殖,对活体肝纤维化具有一定的抑制作用,这可能与白藜芦醇的抗氧化及抑制MyoD的表达作用有关.     

siRNA干扰ADAMTS2基因对肝星状细胞的影响

目的 探讨siRNA干扰大鼠含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶2(ADAMTS2)基因后对大鼠肝星状细胞(HSC)生物学特性的影响及其机制,评估ADAMTS2基因作为一种新的靶向基因在抗肝纤维化治疗中的应用前景.方法 设计并化学合成3对针对大鼠ADAMTS2 mRNA 2237、2597及690位点的siRNAs.用筛选出的抑制效率最高的siRNA体外转染HSC-T6,应用实时PCR、Westem blot及MTT等方法研究沉默ADAMTS2基因对大鼠HSC活化、增殖等生物学特性及对基因ADAMTS2、α-SMA、COL1α1、COL(I)、TGF-β1、MMP-2和TIMP-3表达的影响.结果 在相同注射剂量(50 nmol/L)及时间(48 h)下,2237位点的siRNA-ADAMTS2具有最高的抑制效率;能显著抑制ADAMTS2基因mRNA和蛋白表达(抑制率80％以上);显著抑制COL(I)、α-SMA和TGF-β1在HSC中的表达.HSC的增殖能力显著降低.结论 化学合成的siRNA-ADAMTS2干扰载体能有效抑制ADAMTS2基因在大鼠HSC-T6细胞系中的表达,抑制HSC的活化和增殖,同时显著降低COL(I)、α-SMA和TGF-β1的表达,具有潜在的阻止甚至逆转肝纤维化的作用.ADAMTS2可能是抗肝纤维化治疗的有效靶位,抑制ADAMTS2在肝脏的表达可能是一种有效的抗肝纤维化治疗策略.     

小RNA干扰DDR2基因表达对肝星状细胞的影响

目的 探讨siRNA干扰大鼠盘状结构域受体2(discoidin domain receptor2,DDB2)基因对肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)的影响,评估DDR2在肝纤维化发生中的作用.方法 (1)化学合成3对针对DDR2基因的siRNAs,转染肝星状细胞株(HSC-T6),筛选抑制效率最高的siRNA用于干扰实验;(2)将肝星状细胞株HSC-T6分为3组:正常组(normal,N组)、阴性对照组(negative control,NC组)和干扰组(siRNA-DDR2,SI组).将筛选的抑制效率最高的siRNA以脂质体法转染HSC-T6细胞株,以RT-PCR检测其DDR2,α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和I型胶原(collagen-Ⅰ)的mRNA表达,Western blot检测DDR2蛋白表达变化;同时四唑盐(MTT)法检测细胞增殖情况.结果 (1)868位点的siRNA抑制效率最高;(2)与正常组相比,siRNA-DDR2转染组DDR2和α-SMA的mRNA表达均显著下降(分别t=6.43,t=7.34,均P<0.01),DDR2蛋白的表达亦显著降低(t=4.49,P<0.01),同时HSC的增殖能力也显著降低(t=18.32,P<0.01);相反,阴性对照组与正常组相比,DDR2、α-SMA的mRNA表达以及DDR2蛋白和HSC的增殖能力则无明显改变.结论 siRNA-DDR2能显著抑制HSC的活化与增殖,进而抑制纤维化发生,具有潜在的抗纤维化作用.     

前列腺素E1抑制血吸虫病家兔肝脏星状细胞活化研究

目的　探讨血吸虫病家兔肝纤维化形成过程中 ,静脉应用前列腺素 (PG)E1对肝脏星状细胞 (HSCs)活化和胶原含量的影响。方法　血吸虫尾蚴皮肤敷贴法感染家兔 ,构建肝脏纤维化模型 ,其中 7只家兔在感染后 60d开始给予PGE1(2 .5 μg/kg .d-1)。至 12 0d透射电镜比较HSCs超微结构变化 ,免疫组织化学检测肝窦周围平滑肌肌动蛋白 (α SMA)表达 ,苦味酸天狼星红染色测定Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维含量。结果　血吸虫病家兔肝脏纤维化形成过程中HSCs活化增加 ,收缩特性相关的α SMA表达增强 ,胶原纤维含量增高。外源性PGE1可以抑制HSCs活化 ;显著降低肝窦周围α SMA表达 (P <0 .0 1) ;肝窦周围胶原纤维含量显著降低 ,模型组和干预组Ⅰ、Ⅲ型胶原显色面积与单个偏振光显微镜视野面积比例 (% )分别为 3 7.2 5± 9.71和 13 .3 8± 4.2 4(P <0 .0 1) ;9.66±3 .5 2和 6.2 3± 1.81(P <0 .0 5 )。结论　HSCs活化是血吸虫病家兔肝纤维化形成的重要环节。PGE1可以有效地抑制血吸虫家兔肝纤维化形成 ,这种作用至少部分地是通过抑制HSCs活化实现的。     

不同途径制备的中药复方"肝纤方"含药血清对大鼠肝星状细胞的不同影响

目的观察通过两种不同途径制备的中药复方"肝纤方"含药血清对大鼠肝星状细胞(HSC)在各个水平上的作用,以明确其抗肝纤维化的分子学机制和研究有关中药抗肝纤维化的血清药理学实验方法.方法采用血清药理学方法制备两种含药血清-门静脉血清和外周静脉(体静脉)血清,作用于离体培养的大鼠传2代HSC,以氚标胸腺嘧啶([3H]TdR)和氚标脯氨酸([3H]Pro)核素掺入试验、流式细胞仪、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)等方法检测HSC增殖及其胶原合成量、细胞增殖周期、Ⅰ型前胶原mRNA表达水平等指标.结果门静脉血清组[3H]TdR和[3H]Pro的掺入量分别为 (569.2± 19.8)cpm/孔和 (907.3± 10.3)cpm/孔,与对照组相比均减少 (P< 0.05),外周静脉血清组的为 (592.8± 10.9)cpm/孔和 1 025.2± 54.0cpm/孔,与对照组相比前者减少 (P< 0.05)而后者差异无显著性;门静脉含药血清提高HSC的G0/G1期的比例和降低G2/M及S期的比例 (P< 0.05),而外周静脉血清对各细胞周期无影响 (P> 0.05);I型前胶原mRNA的PC-mRNA/GAPDH-mRNA比值为门静脉血清组 0.42± 0.09和外周静脉血清组 0.72± 0.05,与对照组相比均降低,而门静脉血清组则更低 (P< 0.05).结论肝纤方抗肝纤维化的部分作用机制可能是通过阻断G0/G1期向S期的转变来抑制HSC增殖、通过下调Ⅰ型前胶原mRNA的表达水平来减少胶原的合成;由门静脉和外周静脉采得的含药血清在血清药理学实验中有不同的药理作用.     

Cellular and molecular functions of hepatic stellate cells in inflammatory responses and liver immunology

The liver is a central immunological organ. Liver resident macrophages, Kupffer cells (KC), but also sinusoidal endothelial cells, dendritic cells (DC) and other immune cells are involved in balancing immunity and tolerance against pathogens, commensals or food antigens. Hepatic stellate cells (HSCs) have been primarily characterized as the main effector cells in liver fibrosis, due to their capacity to transdifferentiate into collagen-producing myofibroblasts (MFB). More recent studies elucidated the fundamental role of HSC in liver immunology. HSC are not only the major storage site for dietary vitamin A (Vit A) (retinol, retinoic acid), which is essential for proper function of the immune system. This pericyte further represents a versatile source of many soluble immunological active factors including cytokines [e.g., interleukin 17 (IL-17)] and chemokines [C-C motif chemokine (ligand) 2 (CCL2)], may act as an antigen presenting cell (APC), and has autophagy activity. Additionally, it responds to many immunological triggers via toll-like receptors (TLR) (e.g., TLR4, TLR9) and transduces signals through pathways and mediators traditionally found in immune cells, including the Hedgehog (Hh) pathway or inflammasome activation. Overall, HSC promote rather immune-suppressive responses in homeostasis, like induction of regulatory T cells (Treg), T cell apoptosis (via B7-H1, PDL-1) or inhibition of cytotoxic CD8 T cells. In conditions of liver injury, HSC are important sensors of altered tissue integrity and initiators of innate immune cell activation. Vice versa, several immune cell subtypes interact directly or via soluble mediators with HSC. Such interactions include the mutual activation of HSC (towards MFB) and macrophages or pro-apoptotic signals from natural killer (NK), natural killer T (NKT) and gamma-delta T cells (γδ T-cells) on activated HSC. Current directions of research investigate the immune-modulating functions of HSC in the environment of liver tumors, cellular heterogeneity or interactions promoting HSC deactivation during resolution of liver fibrosis. Understanding the role of HSC as central regulators of liver immunology may lead to novel therapeutic strategies for chronic liver diseases.