胃食管反流病并发Barrett食管及食管腺癌的分子生物学基础

胃食管反流病(GERD)是非常常见的消化道动力障碍性疾病，它并发的Barrett食管(BE)、食管腺癌(EA)的发病率近年明显升高，已引起国内外广泛重视。GERD食管炎→BE→异型增生→恶变是公认的EA发病过程，但其确切机理目前尚未完全明了，可能与多种基因的改变及异常表达造成食管上皮细胞增殖与分化失常有关。本文对此系列疾病发生的分子生物学基础方面的研究进展作一综述。     

胃食管反流病及其并发Barrett食管、食管腺癌机制研究

胃食管反流病（GERD）是消化系常见病,可引起严重症状并导致Barrett食管及食管癌等并发症,近年此类疾病的发病率显著升高,但GERD发病机制及并发Barrett食管、食管腺癌的机制仍未阐明,导致GERD诊治和并发症防治困难,国内研究更是欠缺。本项目通过临床研究及动物实验两大方面,在不同层次对GERD及其并发Barrett食管、食管腺癌的机制进行全面、系统、深入的研究。     

Barrett食管的诊断与治疗

Barrett食管(BE)是目前所知的唯一的食管腺癌癌前病变,近20年来,尤其在西方国家,食管腺癌的发病率逐年升高,因此Barrett食管越来越受到关注。普遍认为,在致病因素的作用下(如胃食管反流病),从正常食管发展到食管腺癌要经过Barrett食管-异型增生-腺癌3个阶段,因此对Barrett食管早发现、早治疗十分重要。     

环氧合酶-2表达与Barrett食管及食管腺癌的相关性

目的探讨环氧合酶-2(COX-2)表达在Barrett食管(BE)及食管腺癌(EA)发生发展中的作用及COX-2抑制剂在预防与治疗BE及EA中的作用。方法170只SD大鼠分为无反流组、铁剂组、反流组、反流铁剂组、塞来昔布组5组,手术制作胃食管反流模型。术后铁剂组、反流铁剂组与塞来昔布组大鼠腹腔注射右旋糖苷铁(50mg/kg,每周2次,共22周),同时塞来昔布组予以塞来昔布(20 mg.kg-1.d-1)灌胃,共22周。24周后取得食管标本,病理检查大鼠食管BE及EA的发生情况,应用SP免疫组织化学染色检测COX-2的表达活性。结果无反流组与无反流铁剂组未发生BE、异型增生和EA,反流铁剂组BE、异型增生及EA的发生率高于反流组与塞来昔布组(P<0.05)。反流铁剂组免疫组织化学染色COX-2阳性率及阳性程度高于其他组(P<0.05),塞来昔布组与反流组比较差别无统计学意义(P>0.05)。COX-2在肿瘤中表达最高,异型增生中次之,正常黏膜表达最低。结论COX-2表达的增加可能与BE及EA的发生发展有关;选择性COX-2抑制剂能减少动物模型BE及EA的发生率。     

反流性食管炎、Barrett食管和食管腺癌中P38的表达特点

目的:观察反流性食管炎(RE)、Barrett食管(BE)、食管腺癌(EA)中食管上皮细胞的P38表达与细胞增殖凋亡的变化特点.方法:胃镜下取食管黏膜活检,免疫组化法和免疫印迹法测定RE组、BE组、EA组及正常对照组的P38和Ki-67的蛋白表达,TUNEL法测定细胞凋亡.结果:免疫组化法测定正常对照组、RE组、BE组、EA组的Ki-67表达率分别为10％、55％、60％、83.3％.TUNEL法测定正常对照组、RE组、BE组、EA组的细胞凋亡指数分别为(1.51±1.06)％、(8.12±1.55)％、(7.25±1.87)％、(3.63±1.70)％.免疫印迹法测定RE组、BE组的磷酸化P38蛋白吸光度比值分别为0.09±0.03、0.11±0.04,EA组和正常对照组无磷酸化P38蛋白表达.结论:与食管腺癌组相比,反流性食管炎、Barrett食管的细胞增殖率下降,细胞凋亡指数增加,伴随着磷酸化P38蛋白的表达增加,提示P38信号通路可能参与了反流性食管炎、Barrett食管发病过程中细胞增殖凋亡的调控.     

反流性食管炎与Barrett食管和食管早期腺癌的现状和研究进展

食管癌是消化系统高发的肿瘤,本文介绍了胃食管反流病（GERD）的全球定义及其发病机制。Barrett食管一直被认为是食管腺癌的癌前病变,这里介绍了几种内镜诊断方法和镜下分型,是研究诊断和治疗Barrett食管的最新方法。早期食管癌内镜治疗是提高患者生活质量和生存率切实可行的方法,文中介绍了3种微创治疗技术。最后,对于反流性食管炎、Barrett食管和食管早期腺癌发生发展的相互关系,文中提出了两种比较活跃的基因,提示了三者的联系。     

Barrett食管的诊断

1概况 Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux Disease，GERD）最重要的一种并发症，其与食管腺癌的发生有着密切的关系。大量流行病学和病理学研究表明，食管下段腺癌唯一公认的癌前病变是BE，BE发展到食管腺癌的年发病率为0．5％～1．0％。     

幽门螺杆菌感染和 Barrett 食管的相关性 Meta 分析

目的：探讨幽门螺杆菌(Hp)感染与Barrett食管发生发展的关系。方法采用计算机检索和手工检索相结合的方法搜索 Pubmed、CNKI、OVID、Wiley InterScience、万方数据库、Embase 数据库,时间从建库到2014年1月,纳入分析 Hp 感染与Barrett 食管相关性的病例对照研究。使用 RevMan 5.2及 Stata 12.0进行 Meta 分析,采用 I 2检验判断各研究间的异质性,敏感性分析评估其结果稳定性,应用 Begg′s 漏斗图和 Egger′s 回归图评价发表偏倚。结果共纳入14篇文献,病例组2103例,对照组内镜检查健康者7009例,胃食管反流性疾病(GERD)患者2213例。Barrett 食管患者的 Hp 感染率及 CagA 阳性的 Hp 感染率,与健康者比较(OR=0.60,95%CI ：0.52~0.68;OR=0.24,95%CI ：0.11~0.52);Barrett 食管患者的 Hp 感染率及 CagA 阳性的 Hp 感染率,与 GERD 患者比较(OR=0.02,95%CI ：0.06~0.02;OR =0.44,95%CI ：0.14~1.45)。结论 Hp 尤其是 CagA阳性的菌株可能对 Barrett 食管的发生有保护作用。     

解偶联蛋白2在反流性食管炎、Barrett食管和食管腺癌黏膜中表达差异的研究

目的胃食管反流病的发病率呈逐年增加的趋势,但其发病机制和疾病的演变过程仍不明确。文章探讨反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)、Barrett食管(Barrett esophagus,BE)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)中解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,UCP2)表达水平及意义。方法分别用硫代巴比妥酸显色法和黄嘌吟氧化酶法测定对照组和各实验组患者血浆中丙二醛(malondialdehyde,MDA)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)的含量。经胃镜取材,免疫组织化学方法分别检测各组患者食管黏膜组织中UCP2蛋白的表达。结果对照组、RE组、BE组和EAC组血浆MDA表达量呈增加趋势,各组差异有统计学意义(P<0.05),血浆SOD表达量逐渐降低,对照组和各实验组差异有统计学意义(P<0.05),但RE组和BE组以及BE组和EAC组差异没有统计学意义(P>0.05)。对照组无UCP2蛋白表达,RE组、BE组和EAC组UCP2蛋白的表达量逐渐增加,各组差异有统计学意义(P<0.05)。结论反流性食管炎和Barrett食管黏膜组织中UCP2蛋白的表达程度和食管腺癌的发生有一定的关系。     

Barrett食管患者10年随诊队列研究的最终结果：观察性研究

目的 :了解对Ｂａｒｒｅｔｔ食管患者进行内镜随诊的益处。设计 :观察性研究单位 :大学教学医院参加者 :1984至 1994年间被诊断为Ｂａｒｒｅｔｔ食管的 4 0 9例患者 ,其中 14 3例参加了每年 1次的内镜随诊。主要结果比较 :发生不典型增生、癌症及死亡率的比例。结果 :平均随诊期为 4 4年。至1994年仍有 5 5例患者参加再次评估 ,但是到 1999年仅剩 8例。失访原因有死亡(并非因为食管癌 )、患其他疾病或过于虚弱。随诊中 5例食管癌患者 ,仅有 1例是在内镜随诊时发现的 ,其余则是症状出现变化时 ,通过内镜诊断出的。在不适宜做内镜随诊的 2 6…     

Barrett食管的非内镜筛查——可能有助于确定可预测癌变高风险的生物标志物

Barrett食管是以单层柱状食管黏膜形成为特点的一种癌前状态，其食管腺癌的发病风险增加30～40倍。食管腺癌的5年生存率较差（0％～13％）。在过去的30年中，英格兰和威尔土地区的男性食管腺癌发病率从7．6／10万增加到12．8／10万，女性发病率从4．2／10万增加到5．7／10万，而在美国。其发病率则从0．7／10万增加到3．2／10万。队列研究表明，     

胃食管反流病：症状、内镜表现及食管pH监测关系分析

目的：比较及分析不同症状与黏膜损伤、病理性酸反流的关系。方法：选取2007年3月至2010年12月间于我院就诊、同时接受RDQ问卷调查、胃镜及动态食管pH监测的患者300例,分析症状、食管炎与食管pH变化三者的关系。结果：1. 男性、体重指数、食管裂孔疝是反流性食管炎的危险因素;年龄与重度反流性食管炎相关;2.问卷、内镜及食管pH监测结果缺乏一致性,但反流性食管炎患者重度黏膜损伤与病理性酸反流相关;3.胸痛症状与反流性食管炎及病理性酸反流未见明显相关性。结论：男性、高龄、体重指数、食管裂孔疝可能是食管炎的危险因素;内镜及食管pH监测各有其特点,在诊断中互相补充;与其他症状相比,胸痛患者食管炎或病理性酸反流的发生率下降。     

Barrett氏食管、反流性食管炎、非糜烂性食管病患者反流的对比研究

现已明确Barrett氏食管（BE）与食管腺癌和部分贲门癌的发生密切相关，是一种癌前病变。BE在人群中发病率的增长已成为近年西方国家食管腺癌和贲门癌发病率大幅度增高的直接原因，因此近几十年来BE的研究在国外备受关注，在我国近年也有食管腺癌和贲门癌的发病率增高的报道。目前普遍认为胃食管反流是BE形成的主要原因，然而近年有学者提出，十二指肠液中的胆盐在BE的发生和发展中更重要。因此本实验采用24h食管内pH和Bilitec同步监测技术，对BE、反流性食管炎（RE）、非糜烂性反流性疾病（NERD）和对照组患者进行监测，比较各组患者的反流发生特点，并探讨影响BE黏膜长度的因素。     

评估Barrett食管和重度不典型增生及建议接受内镜下切除的黏膜内腺癌患者：常规超声内镜与超声内镜引导细针穿刺的临床意义

背景与研究目的：内镜下黏膜切除术和光动力治疗的发展令人鼓舞，这种微创技术是治疗Barrett食管及食管重度不典型增生或黏膜内腺癌患可供选择的一种外科手术方式。但是，在术前对患采用何种方式评价其分期却并无统一意见，甚至有研究还怀疑在术前进行分期的必要性。在此作报道了使用常规超声内镜在术前分期诊断中的经验。患与方法：在2002年3月至2004年11月间，连续25例被诊断为重度不典型增生或黏膜内腺癌的Barrett食管患参与此次研究，在芝加哥大学接受内镜治疗前的术前评估。所有25例患均应用重复诊断内镜和常规超声内镜检查。所有可疑淋巴结都行超声内镜引导下细胞穿刺术进行取材确诊。结果：25例患（平均70岁，极差49～85）的常规病理结果显示：12例为重度不典型增生，13例为黏膜内腺癌。     

Barrett食管的内镜表现及临床分析

Barrett食管（BE）特指食管末端的正常鳞状上皮被胃粘膜柱状上皮取代的病理现象。为长期慢性胃食管反流病（GELID）的严重并发症。其中部分患者可发展成食管鳞状细胞癌。由于BE位置结构的特殊性,临床上易漏诊、误诊。为了总结经验,吸取教训,现就我院2000年1月～2003年1月经内镜及病理组织学诊断的26例BE的临床及内镜表现分析如下：     

使用氩离子凝固术治疗Barrett食管的护理

Barrett食管（Barrett＇s esophagus,BE）是一种常见的胃食管反流病的并发症,是食管下端的鳞状上皮被特殊肠化生的柱状上皮所替代的一种病理改变。大量流行病学和病理学研究表明,BE是食管下端腺癌,是日前唯一公认的癌前病变,其发生食管癌的危险性较一般人群高30～60倍,约10％的BE患者可能发展为食管腺癌。然而,临床上无论是抑酸治疗还是抗反流折叠术都不能完全阻断粘膜上皮化生。     

症状量表、食管24h pH及阻抗监测对Barrett食管、反流性食管炎和非糜烂性反流病的诊断价值

目的 比较GerdQ量表、24 h pH-DeMeester(pH-DeM)及阻抗-pH联合监测3种方法在Barrett食管(BE)、反流性食管炎(RE)和非糜烂性反流病(NERD)的阳性诊断率以及胃食管反流事件特点.方法 参考蒙特利尔共识意见纳入2009年6月1日至2010年9月30日于北京大学第三医院就诊的胃食管反流病(GERD)患者205例,胃镜检查将患者分为BE、RE和NERD 3组.患者均接受GerdQ量表调查、食管24 h pH及阻抗监测.结果 共纳入GERD患者205例.其中BE患者10例,RE 28例,NERD 167例.(1)24 h阻抗-pH法对GERD患者的阳性诊断率为74.1%,显著高于GerdQ(51.7%)和24 h pH-DeM法(29.2%)(P<0.05).(2)GerdQ及24 h pH-DeM法对BE及RE患者阳性诊断率高于NERD患者,而24 h阻抗-pH法在3种类型GERD的阳性诊断率均在较高水平(70.0%、82.1%及73.1%).(3)GerdQ量表得分值与pH-DeM积分及阻抗-pH酸反流分值呈正相关(r=0.242,P=0.000及r=o.182,P=0.009);pH-DeM积分与阻抗-pH酸反流分值呈显著正相关(r=0.632,P=0.000).(4)阻抗-pH监测对GerdQ问卷及pH-DeM积分法具有较强的补充诊断能力:GerdQ问卷阴性者,阻抗-pH的阳性诊断率为58.4%(59/101);pH.DeM积分法阴性者,阻抗-pH监测的阳性诊断率为74.5%(108/145).GerdQ问卷及pH-DeM积分法漏诊的患者均以弱酸反流为主.(5)RE患者酸反流事件检出率及积分均显著高于NERD[53.6%比23.4%,45.6(35.0～67.5)比23.1(9.3～35.0),均P

Abstract：

Objective To compare the diagnostic values of GerdQ questionnaire,24-h pH monitoring and 24-h impedance-pH monitoring for gastroesophageal reflux disease(GERD)and to analyze the reflux patterns of Barrett's esophagus(BE),reflux esophagitis(RE)and non-erosive disease(NERD).Methods From June 1,2009 to September 30,2010,205 GERD patients were included according to the Montreal consensus.All were surveyed by a GerdQ questionnaire and underwent 24-h impedance-pH monitoring The diagnostic sensitivities of GerdQ,24-h pH-DeM and 24-h IMP-pH were compared and the reflux pattern of BE,RE and NERD analyzed.Results A total of 205 GERD patients including 10 BE,28RE and 167 NERD were recruited.(1)The diagnostic rate of 24-h IMP-pH was 74.1%.It was significantly higher than that of GerdQ(51.7%)and 24-h pH-DeM(29.2%).(2)The diagnostic sensitivities of GerdQ and 24-h pH-DeM for BE and RE were higher than that for NERD.But there were no significant differences of 24-h IMP-pH for three types of GERD(70.O%,82.1%and 73.1%).(3)There were positive correlations among the scores of GerdQ,pH-DeM scores and acid scores in IMP-pH(r=0.242,P=0.000;r=0.182.,P=0.009 and r=0.632,P=0.000).(4)Added diagnostic values of IMP-pH were 58.5%and 74.5%respectively in patients who would have been missed by GeraQ and pH-DeM.(5)The detection rate and score of acid reflux in RE patients were higher than that of NERD [53.6%vs 23.4%,P<0.05;45.6(35.0-67.5)vs 23.1(9.3-35.0),P<0.05].But gas score and separate acid reflux were lower than that in NERD[17(0-194)vs 30(0-500),P<0.05;57.4%VS 28.6%,P<0.05].Conclusions Acid reflux plays an important role in RE.The value of GerdQ and 24-h pH-DeM and 24-h IMP-pH monitoring were similar for the diagnosis of RE.Weak acid may be more important for BE and NERD patients than separate acid reflux.And 24-h IMP-pH monitoring has a distinct advantage in diagnosing these two types.     

胃食管反流病外科治疗的进展

胃食管反流病包括食管裂孔疝、反流性食管炎、Barrett食管以及作为胃食管反流病后期严重并发症的消化性食管狭窄和短食管。在西方国家,胃食管反流病是一种常见病,其不仅给患者造成严重的痛苦,而且被认为是形成食管腺癌的主要危险因素,因而对胃食管反流病的研究目前成为西方国家上消化道疾病研究的一个重点。在我国有大量的胃食管反流病患者,其发病率也呈逐年增加的趋势。