FDA仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍

美国FDA于2009年4月16日颁布了<仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则>,规范了仿制药申请提交生物等效性资料和相关研究数据的要求,这对我国的现实国情比较有借鉴意义,可资业内同仁参考.     

美国FDA生物等效性指导原则的修订与仿制药一致性评价

目的 介绍中国药学会翻译的美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中涉及289目录的185个品种，从2016年6月至今的BE试验指导原则的更新情况，作为对已发布的中文翻译稿的补充。方法 在FDA网站上对相关品种逐一进行检索，研究和分析有修订的10个品种和新增的2个品种的BE试验指导原则发生更新的可能原因。结果与结论 美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》一直处于持续更新状态。在我国开展仿制药质量与疗效一致性评价的工作中，业内人士应密切关注其更新情况，及时获得最有价值的参考信息。     

仿制药人体生物等效性试验的若干问题

对于仿制药的人体生物等效性试验虽然已有相关指导原则对其加以指导和规范,但随着国内仿制药研究和评价实践的不断拓展和深入,仍然有一些问题需要进一步探讨和明确,例如立体异构体问题、代谢物问题、高变异药物、长半衰期药物等。本文旨在对这些问题进行初步汇总和探讨。     

我国特定药物生物等效性研究技术指导原则汇总及思考

生物等效性试验是评价仿制药与原研药质量和疗效一致性的重要方法,试验方法的科学性、评价标准的适用性、数据资料的规范性直接影响对仿制药质量和疗效评价的准确性。对中国2020年8月以来累计发布的48个特定药物生物等效性研究技术指导原则（含征求意见稿16个）进行逐个汇总、梳理,从多个维度对已发布的特定药物生物等效性研究技术指导原则的发布情况进行概括,结合美国、欧盟及日本等国际先进监管机构相关工作经验,对中国特定药物生物等效性研究技术指导原则的发布情况提出一般考虑,以期提高仿制药质量和疗效,进一步满足临床需求的同时减轻患者用药负担。     

口服抗肿瘤仿制药生物等效性研究的考虑要点

以我国生物等效性研究相关指导原则为主要依据,参考国际监管机构相关要求,旨在从科学、伦理及审评的角度,以细胞毒、小分子靶向类口服抗肿瘤药为例,对口服抗肿瘤仿制药生物等效性研究考虑要点进行综述.     

EMA用于胃肠道局部并作用于局部的仿制药或改剂型药的治疗等效性研究指导原则介绍

欧洲药品局（EMA）于2017年3月公布了"证明用于局部并在胃肠道局部起作用的产品治疗等效性的等效性研究指导原则（草案）",提出了对这类等效性研究的一般要求,详细地介绍了对作用于口腔和（或）咽喉、胃、肠道以及直肠等胃肠道不同部位的药物等效性研究的要求,重点介绍了临床试验替代方法-体外等效性试验和药动学生物等效性研究。介绍该指导原则主要内容,期望对我国这类仿制药和改剂型药疗效一致性评价思路和方法有启发。     

仿制药质量与疗效一致性评价的生物豁免原则及各国及国际组织的生物等效性豁免品种

目的 为我国仿制药质量与疗效一致性评价的生物等效性试验,提供可豁免药物品种的参考。方法 以《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》为基础,以我国一致性评价的首批药物为前提,简要介绍和归纳美国食品药品管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）、欧洲药品局（EMA）的生物等效性试验豁免的标准和可申请豁免的药物品种。结果 对比FDA,289个一致性评价药物品种中可申请豁免的有59个,不可申请豁免的有19个;对比WHO,可豁免的药物有10个,EMA中有1个。结论 目前,我国生物等效性试验豁免的具体药物名单尚未公布,企业应该对比参考国内外的相关标准和具体药物,以加快一致性评价工作的进展。     

美国FDA《仿制药开发的个药指导原则》中局部外用药的生物等效性评价方法介绍和分析

为了明确国外先进监管机构对皮肤局部外用仿制药生物等效性评价的要求,该文汇总了美国FDA截至2021年4月发布的《仿制药开发个药指导原则》中收录的局部外用药生物等效性评价方法,介绍和分析了美国FDA评价局部外用仿制药生物等效性的常用研究方法和相关规定,以期为我国局部外用仿制药的开发、评价,以及制定适合我国国情的局部外用药...     

以药效学参数为终点指标的生物等效性评价方法

生物等效性是仿制药一致性评价的重要阶段。以药效学参数为终点指标评价生物等效性方法逐渐引发关注。在药动学方法无法实施或药动学参数无法灵敏地体现两药差异的情况下,选择合理的药效学参数作为终点指标可有效地评价药品之间的差异。参考相关指南、法规及文献,系统地阐述药效学方法的适用条件,根据量效曲线选择终点指标,终点参数分析以及具体药物方法设计等,为相关研究提供参考和帮助。     

吸入剂生物等效性评价方法介绍与比较

吸入剂相较于普通制剂在剂型、装置及作用方式等方面有其特殊性,吸入剂生物等效性评价若按照普通制剂的评价方法进行,可能导致所得结果的准确度降低,故吸入剂的生物等效性评价具有挑战性。目前,随着市场需求的不断增加,国内对于吸入制剂的研究也呈现上升趋势,但国内尚未正式出台吸入剂生物等效性评价的相关指南,这给相关研究带来一定局限。本文主要通过对美国、欧洲以及加拿大药品管理机构关于吸入制剂生物等效性评价的指南及修订稿进行介绍,并与我国国家药品监督管理局药品审评中心于2019年8月发布的关于公开征求《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》征求意见稿进行比较的基础上,结合具体案例进行分析,以期为国内相关吸入制剂生物等效性研究提供科学参考。     

窄治疗指数药物人体生物等效性研究的几点考虑

窄治疗指数（NTI）药物的定义与特点决定此类药物仿制药的生物等效性研究需建立更加科学、规范的研究设计与评价标准。对NTI药物的定义与特点进行了梳理,对不同监管机构公布的NTI药物进行整理,列出此类药物生物等效性研究具体要求;结合中国发布的《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》相关内容,对NTI药物口服固体制剂生物等效性试验的审评提出几点考虑,以期为开展此类药物的生物等效性研究提供科学依据与参考。     

浅析以体外结合试验作为评价指标的仿制药生物等效性评价方法

研究美国食品药品监督管理局（FDA）对以体外结合试验作为生物等效性评价指标的仿制药品种,分析其关键质量属性及生物等效性试验的要求及相关指导原则,并结合文献数据和FDA审评情况总结了需要关注的问题,以期为此类产品的开发提供有益的参考,为我国该类仿制药研发和正在开展的仿制药质量和疗效一致性评价提供技术支持。     

中国鼓励仿制药品目录（第二批）品种特征及生物等效性研究要求

为及时满足国内临床用药需求，国家卫生健康委员会分别于2019年10月、2021年2月发布2批《鼓励仿制药品目录清单》。检索并整理了《鼓励仿制药品目录（第二批）》纳入品种的适应证、批准文号数量、临床试验登记等信息，结合美国食品药品监督管理局（FDA）发布的生物等效性研究个药指南，对目录中涉及的相关品种生物等效性研究要求进行梳理，结合品种特征与生物等效性研究要求进行了初步分析，以期为国内研究机构及企业开展相关研究提供科学依据与参考。     

人体生物等效性研究中受试者的选择和安全性考虑

人体生物等效性研究是仿制药研发中的一个重要环节。虽然这些药物本身有较完整的安全性数据和较长的临床应用经验,它们会因为自身的药理作用,可能在健康受试者身上引起副作用。讨论了健康受试者的选择标准、在人体生物等效性研究中可能出现的副作用和相应的预防策略,以及临床检验中异常值的处理方法。

     

仿制药一致性评价的背景、实施及结局

我国是仿制药大国,开展仿制药质量和疗效一致性评价是国际惯例,也是我国经济、技术水平进步的必然结果。仿制药一致性评价适应国家新政,选择合适终点指标进行研究,目的是提高社会认可、实现仿制药与原研药的真正互换。仿制药一致性评价从简单的体外溶出度试验到系统的药学评价再到生物等效性评价,评价方法正在逐步完善,同时明确化学仿制药参比制剂遴选原则以减少仿制过程中的质量差异。仿制药一致性评价不仅能够提升我国制药行业的整体发展水平,促进医药产业升级和结构调整,同时可以节约医疗费用,保证患者用药安全。     

对提高人体生物等效性试验安全性策略的探讨

人体生物等效性试验虽然相对简单,但安全性却不容忽视。结合美国食品药品监督管理局(FDA)对仿制药单品种生物等效性(bioequivalence,BE)试验的研究指南,我们在完成多项仿制药人体生物等效性试验的过程中,在保护受试者安全方面总结了一些经验和体会。针对特殊药物,充分考虑到药物的药理活性可能给受试者带来的安全性问题,科学审慎地从试验方案设计、试验用药、受试者筛选、临床监护到生物样品采集等诸多环节均将受试者的安全和权益考虑在内,尽可能降低受试者的风险,保护受试者安全。文章旨在通过对人体生物等效性试验中安全性策略的探讨,为我国人体生物等效性试验的规范设计操作和提高安全性提供一些建设性意见。     

我国鼓励仿制药品目录清单（第一批）品种特征及口服固体制剂生物等效性研究要求分析

为及时满足国内临床用药需求，2019年10月，国家卫生健康委员会正式发布《关于印发第一批鼓励仿制药品目录的通知》。检索并整理了全部纳入品种的适应症、批准文号数量、临床试验登记等信息，结合美国食品药品管理局（FDA）发布的生物等效性研究个药指南，对目录中涉及的固体口服制剂生物等效性研究要求进行梳理，并结合涉及品种的相关特征与生物等效性研究要求进行分析，以期为国内研究机构及原研企业开展相关研究提供科学依据与参考。     

Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers

AIMS

There are concerns about the quality of generic drugs in the postmarketing setting. The aim was to establish whether two generic formulations of amoxicillin, available on the Italian market, fulfil the criteria for clinical pharmacokinetic bioequivalence vs. the branded drug.

METHODS

Two generic amoxicillin products (generic A and B) were selected among four fast-release tablet formulations available on the Italian market. Twenty-four healthy adult volunteers of either sex participated to a single-dose, randomized, three-treatment, crossover, single-blind bioequivalence study designed to compare generic A and B with branded amoxicillin. Plasma samples were collected at preset times for 24 h after dosing, and assayed for amoxicillin levels by high-performance liquid chromatography.

RESULTS

Ninety percent confidence intervals of AUC ratios were 0.8238, 1.0502 (ratio 0.9302) and 0.8116, 1.1007 (ratio 0.9452) for generic A and B vs. branded amoxicillin, respectively. Ninety percent confidence intervals of C_max ratios were 0.7921, 1.0134 (ratio 0.8960) and 0.8246, 1.1199 (ratio 0.9610) for generic A and B vs. branded amoxicillin, respectively. The mean pharmacokinetic profiles showed that the AUC value of branded amoxicillin was 8.5 and 5.4% greater than that estimated for generic A and B, respectively. Few adverse events were recorded; these were not serious and occurred without apparent relationship to any specific amoxicillin formulation.

CONCLUSIONS

These results indicate that one of the two marketed amoxicillin generics analysed in the present study is not bioequivalent to the brand leader product for C_max on the basis of single-dose pharmacokinetic assessment.