西罗莫司治疗肾移植受者术后蛋白尿的临床经验

目的总结并评价西罗莫司为基础的免疫抑制方案在治疗肾移植术后发生蛋白尿的效果及经验。方法 2009年4月至2011年4月,85例行肾移植手术的患者,并随机分为2组(类固醇/CNI/霉酚酸酯,N=43)和(类固醇/西罗莫司/霉酚酸酯,N=42),CNI组发生蛋白尿后转换为西罗莫司治疗。对这些患者随访1年进行回顾性分析,主要观察移植后蛋白尿的发生率,同时观察移植肾急性排斥反应、感染、DGF、药物不良反应等。结果蛋白尿1年发生率分别为37.2%(16例)和11.9%(5例)(类固醇/CNI/霉酚酸酯和类固醇/西罗莫司/霉酚酸酯)。转化后发生蛋白尿的好转率为56.2%(9/16)。两组发生急性排斥反应、感染、DGF无统计学意义,西罗莫司组高血脂症发生率高于CNI组。结论肾移植术早期应用西罗莫司能较好预防蛋白尿发生。发生蛋白尿后转化西罗莫司治疗时机是逆转蛋白尿治疗的关键。     

西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响

目的探讨西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响。方法 45例肾移植术后服用西罗莫司治疗的患者,采用高效液相色谱法(HPLC法)检测西罗莫司的血液浓度,比较分析不同血药浓度下肝肾指标的变化情况。结果西罗莫司血药浓度≤8 ng/ml组患者的天门冬氨酸肌转酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(DBIL)分别为(65.26±12.68)U/L、(70.19±13.66)U/L、(11.05±9.64)μmol/L,显著低于>8 ng/ml组,差异均具有统计学意义(P<0.05);西罗莫司血药浓度为4~8 ng/ml组患者的内生肌酐清除率(Ccr)为(82.64±17.32)ml/(min·70 kg),显著高于<4 ng/ml组、>8 ng/ml组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论肾移植术后采用西罗莫司行免疫抑制治疗时,血药浓度控制在4~8 ng/ml最佳。     

西罗莫司洗脱支架治疗糖尿病患者冠状动脉狭窄病变的临床研究

目的探讨西罗莫司洗脱支架治疗糖尿病患者冠状动脉狭窄病变的临床效果。方法对84例糖尿病合并冠心病患者分别给予西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架治疗。结果两组患者对比无显著差异,P>0.05,无统计学意义。结论西罗莫司洗脱支架治疗糖尿病患者冠状动脉狭窄病变是一种安全性高、效果好的治疗方法。     

西罗莫司用于肾移植难治性排斥的挽救治疗

本文对肾移植后具有急性排斥反应的患者选用西罗莫司和麦考酚酸酯进行比较研究。得出本品与环孢素合用具有协同免疫抑制作用。以及通过减少lgE生成而达到的更好的免疫抑制作用。仍需更多的临床研究以证实本品的确切疗效。     

免疫功能低下肾移植受者的免疫抑制治疗策略

肾移植术后的免疫抑制治疗管理是提高患者生存率和移植肾存活率的关键,但是免疫抑制治疗是一把双刃剑,免疫抑制不足会增加排斥反应的风险,过度免疫抑制可能会导致免疫功能受损.由于术后长期免疫抑制治疗的影响,移植受者发生免疫功能低下的情况越来越常见.目前对处于免疫功能低下状态的患者尚未有最佳的免疫抑制治疗方案推荐,如何选择免疫抑...     

肾移植受者环孢素A治疗窗浓度研究

目的 :寻找环孢素A(CsA )在肾移植受者三联免疫抑制用药方案中的理想治疗窗浓度。方法 :用特异性荧光偏振免疫法测定268例患者全血CsA谷值浓度 ,并按术后时间及临床诊断分组比较。结果 :CsA理想治疗窗浓度为 :术后1mo内300～400μg/L ,2mo～3mo内250～350μg/L ,4mo～6mo内150～250μg/L ,7mo～12mo内100～200μg/L ,12mo以后100～150μg/L。结论 :CsA在理想治疗窗浓度内 ,既能达到满意的免疫抑制效果 ,又能减少CsA毒性反应和排斥反应     

西罗莫司用于肾移植患者的临床前瞻性研究

目的 探讨西罗莫司(雷帕鸣)应用于肾移植的临床疗效和安全性。方法 来自我院的首次尸肾移植患者共23例。给予本品联合环孢素和糖皮质激素的三联免疫抑制治疗。移植后48小时内开始服用本品,首次负荷剂量为6mg,维持剂量为2mg。结果 22例完成6～12个月的随访。6和12个月时急性排斥(AR)发生率分别为13．6％(3例／22例)和15．8％(3例门9例）;XAR患者经甲泼尼龙冲击治疗后逆转,继续随访半年以上。未见AR复发。主要不良反应为高脂血症(56．5％,13例／23例),减少本品用量或应用降脂药后,患者血脂降至正常或略高于正常水平。随访至今移植物血管病和心血管并发症未见增加。结论 本品联合环孢素和糖皮质激素可有效降低肾移植后AR发生率,其长期疗效有待进一步观察和研究。     

人工神经网络模型在肾移植患者西罗莫司个体化给药中的应用

目的:建立人工神经网络用于估算西罗莫司血药浓度的方法。方法:收集56例肾移植患者口服西罗莫司的182份全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络,并对测试数据进行处理,验证测试结果。结果:人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对误差(MAE)分别为(0.31±1.14)、(0.89±0.77)ng·mL-1,32例/次(88.9%)血药浓度数据绝对预测误差≤2.0ng·mL-1。人工神经网络模型准确性及精密度优于多元线性回归及非线性混合效应模型。结论:人工神经网络模型可用于预测西罗莫司血药浓度,指导个体化给药。     

临床肾移植的免疫抑制方案

近10年来,新型免疫抑制药物的临床应用改善了肾脏移植的临床效果。钙调神经磷酸酶(CN)抑制剂和糖皮质激素作为临床基础免疫抑制药物,其毒副作用日益受到关注,寻找新的免疫抑制药物和制定更加合理的免疫抑制治疗方案,提高移植物长期存活率,是近年来的研究热点。     

HPLC法检测肾移植病人全血中西罗莫司的药物浓度

目的 :建立测定全血中西罗莫司含量的方法。 方法 :采用HPLC法 ,色谱柱为 :YMC PackODS A(15 0mm× 4 .6mm ,5 μm) ,预柱为AlltimaC18(7.5mm× 4 .6mm ,5 μm)。流动相为乙腈∶四氢呋喃∶水 =5 5∶5∶4 0 ;检测波长为 2 78nm ,流速为 1.5ml/min ,柱温 :5 0℃。 32 去甲氧基西罗莫司为内标。 结果 :西罗莫司及内标 32 去甲氧基西罗莫司的保留时间分别为 10 .1、12 .1min ,全血定量线性范围 :2 .4 9～ 76 .36ng/ml,最低检测浓度为 1.98ng/ml,方法回收率为 99.93%～ 10 5 .90 % ,日内、日间RSD <7.4 0 %。 结论 :本方法准确、可靠 ,适用于临床对西罗莫司的血药浓度监测。     

联苯双酯对肾移植患者环孢素血药浓度的影响

目的 观察肾移植术后环孢素(CaA)与联苯双酯滴丸(BFD)合用时对CsA血药浓度的影响.方法 肾移植术后(30±15)d,肝损伤患者40例,常规使用CaA 麦考酚吗乙酯(MMF) 泼尼松(Pred)抗排斥.当患者出现肝功能受损时开始服用BFD,首剂量为45 mg·d-1.待肝功能正常后,BFD进行梯度减药(由45 mg·d-1减至4.5 mg·d-1),减药间隔时间为15 d.BFD用药期间,CaA用量(6.5±1.0)ms·kg-1·d-1不变.肾移植患者在保肝治疗前,每次更改BFD用药方案前及停BFD 15 d后测定CsA血药浓度,并行尿常规及肝、肾功能检测.结果 40例肾移植患者保肝治疗前CsA血药浓度为(312.6±13)μg·L-1,服BFD首次剂量15 d后,CsA药浓度降至(158.3±14)μg·L-1;经1～4次递减BFD后,CsA血药浓度分别为(161.2±13)、(188.1±16)、(204.1±15)、(221.7±11)μg·L-1;停服BFD 15 d后CsA血药浓度为(258.4±13)μg·L-1.总胆红素(TB)由(30±5.0)μmol·L-1降至(17±3.0)μmol·L-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT)由(100±50)U·L-1降至(30±10)U·L-1,尿量、尿常规、肾功能无明显变化.结论 CsA与BFD合用,可导致CsA血药浓度下降.临床用药需注意监测,及时调整用药剂量,避免浓度过低,导致严重的移植肾排斥.     

LC-MS/MS法测定全血中西罗莫司的药物浓度

目的建立测定人全血中西罗莫司(免疫抑制剂)浓度的LC-MS/MS的方法。方法全血样品经硫酸锌乙腈混合液沉淀后,用Zobox XDB-CN色谱柱,0.1 mmol.L-1乙酸水-0.1 mmol.L-1乙酸乙腈(60∶40)为流动相,流速0.45 mL.min-1,通过电喷雾离子化电离源,经多反应监测模式检测。结果全血中西罗莫司的线性范围为1.12～33.47μg.L-1,日内、日间RSD均小于10%,提取回收率为81.4%～92.4%。结论本法灵敏、准确、快速,可用于人全血中西罗莫司浓度监测和药代动力学研究。     

Sex differences in response to cyclosporine immunosuppression in experimental kidney transplantation

1. Female donors and recipients have increased risk of acute rejection and subsequent chronic allograft nephropathy (CAN), especially when cyclosporine A (CsA) is used. Decreased renal nitric oxide (NO) production is associated with chronic kidney disease. In the present study, we investigated the impact of gender, CsA dose and renal NO synthase (NOS) on CAN. 2. Kidneys from male and female F344 rats were transplanted into same-sex Lewis allograft or F344 isograft recipients and recipient rats were treated with 1.5 or 3 mg/kg per day CsA for 10 days. Grafts were removed at 22 weeks post-transplantation. Normal two-kidney F344 rats were investigated as age-matched controls. 3. Low-dose CsA was associated with accelerated CAN in female rats compared with male rats; however, with high-dose CsA, allograft females had similar pathology/function to allograft males. Isograft females (similar to isograft males) had no graft failure and only slightly, albeit significantly, greater injury than age-matched controls. Isograft females had higher renal cortical neuronal (n) NOS but lower medullary endothelial (e) NOS than isograft males. There was no difference in renal eNOS and nNOS between allograft groups. 4. In conclusion, 1.5 mg/kg per day CsA is not sufficient to prevent early graft loss in females. When the dose of CsA is doubled, allograft females and males have similar post-transplant survival. Renal NOS expression was unremarkable in any transplant group.     

西罗莫司的药理学作用研究进展

西罗莫司（sirolimus）又名雷帕霉素（rapamycin）是一种大环内酯抗生素,目前作为免疫抑制剂已在临床上广泛使用。作为国内外研究的热点,研究发现西罗莫司具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗衰老和神经保护等多种生物活性。本文综述了其近十多年来西罗莫司药理学作用的研究进展,并对其发展前景做了展望。     

酶法测定肾移植患者血浆总霉酚酸的浓度

目的通过测定次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶Ⅱ(IMPDHⅡ)酶活性,建立一种简便、快速、准确且适用于多种常规生化仪检测的人血浆总霉酚酸(MPA)浓度的测定方法。方法采集分离70例肾移植患者术后稳态浓度的血浆样品,用总霉酚酸诊断试剂盒(TMPA),同时在分别产于美国、瑞士、日本的3台不同的生化仪上进行检测,并对结果进行统计分析。结果霉酚酸浓度在0.4～15.0μg.mL-1内,线性关系良好,最低检测限为0.3μg.mL-1。3台不同生化仪上测得的MPA浓度都在控制范围内,并且三者之间无显著差异(P<0.05)。以瑞士产生化仪检测结果(Y)对美国与日本产生化仪测定结果(X)作Passing-Bablock线性回归,相关系数r分别为0.9989和0.9982;并对其进行Bland-Alt-man一致性分析,3台仪器测得的MPA平均浓度偏差在±0.02μg.mL-1,三者一致性非常好。结论总霉酚酸诊断试剂盒操作简便、快速,准确,对测定仪器没有严格要求。     

巴利昔单抗在预防肾移植后排斥反应中的应用

目的:探讨巴利昔单抗诱导治疗预防肾移植后急性排斥反应的有效性和安全性。方法:在使用环孢素、霉酚酸酯及激素三联抗排斥的基础上,将42例肾移植受者随机分2组,每组各21例,试验组术前30min及术后d4各给予巴利昔单抗20mg+氯化钠注射液100mL,静脉滴注,对照组只使用氯化钠注射液静脉滴注。评价急性排斥反应的发生率、严重程度以及巴利昔单抗治疗的安全性。结果:试验组急性排斥反应发生率10%(2/21),发生时间(2.8±s0.8)mo;对照组发生率29%(6/21),发生时间(1.1±0.7)mo,早于试验组(P<0.01)且严重程度高于试验组。血肌酐恢复正常的时间试验组(4.0±0.7)d,对照组(7.8±1.6)d,P<0.01。不良反应发生率2组间差异无显著意义,P<0.05。结论:巴利昔单抗联合环孢素、霉酚酸酯和激素预防肾移植后急性排斥反应安全有效。     

肾移植术后环孢素血药浓度监测指标的探讨

目的探讨肾移植受者环孢素(CsA)满意的血药浓度监测指标。方法采用荧光偏振免疫(FPIA)法,对136例肾移植受者进行全血中CsA谷浓度(ρ0)及服药后2 h血药浓度(ρ2)监测,并对数据进行归纳分析。结果肾移植术后2 a内ρ0均值为(221.54±100.41)μg.L-1,ρ2均值为(963.91±379.43)μg.L-1,ρ0 ρ2均值为(1 185.44±433.14)μg.L-1,ρ2/ρ0均值为(4.80±2.29)。结论ρ0 ρ2和ρ2/ρ0作为CsA血药浓度监测指标,能更全面反映CsA体内药物暴露情况和监测CsA肝肾毒性,作为环孢素A血药浓度监测指标是合理的。     

他克莫司原研药与仿制药在肾移植术后早期患者中的浓度、有效性与安全性对比评价

目的:评价他克莫司原研药和仿制药的浓度、有效性和安全性在中国肾移植术后早期患者中的一致性。方法:通过筛选纳入2015年1月到2021年1月肾移植术后使用他克莫司原研药(普乐可复)、仿制药(赛福开)的病例。采用倾向性得分匹配2组体质量及CYP3A5基因分型后,比较术后3,7,14d的剂量校正谷浓度(dose-adjusted trough concentration,C₀/D)、有效性和安全性的差异。结果:最终初步纳入137例患者(411个C₀点),其中普乐可复58例(174个C₀点),赛福开79例(237个C₀点)。倾向性得分匹配后共纳入96例患者(288个C₀点),每组各48例。2组患者在第3天,第7天,第14天的C₀/D和C₀达标率的差异无统计学意义(P＞0.05)。有效性方面,2组患者6个月的存活率均为100%,普乐可复组急性排斥反应发生率为3.3%,赛福开组为1.7%,2组间差异无统计学意义(P＞0.05)。安全性方面,普乐可复组和赛福开组在肾移植术后6个月内的肝功能异常均为1例、院内感染分别为3例和1例、院外感染分别为3例和6例、总感染事件分别为6例和7例,血糖异常分别为31例和33例,2组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论:他克莫司原研药普乐可复和仿制药赛福开在肾移植术后早期患者中的C₀/D、C₀达标率、有效性和安全性具有一致性。     

A comparison of the effect of ciclosporin and sirolimus on the pharmokinetics of mycophenolate in renal transplant patients

AIM: To compare the pharmacokinetics of mycophenolic acid when given with either ciclosporin or sirolimus, and investigate in vitro the potential effect of ciclosporin, sirolimus, tacrolimus and everolimus on mycophenolic acid metabolism. METHODS: In renal transplant patients given mycophenolate mofetil in combination with ciclosporin (n = 19) or sirolimus (n = 12), concentration-time profiles of mycophenolic acid, mycophenolic-acid-phenyl-glucuronide, mycophenolic-acid-acyl-glucuronide and mycophenolic-acid-phenyl-glucoside were determined at one month post-transplant. The effect of immunosuppressive drugs on mycophenolic acid glucuronidation and glycosylation was investigated in vitro using human liver microsomes. RESULTS: The mean mycophenolic acid AUC(0-9 h) in the sirolimus group was 44.9 mg h(-1) L(-1) (95% CI: 34.7-55.1), vs. 30.5 mg h(-1) L(-1) (95% CI: 25.4-35.6) in the ciclosporin group, corresponding to 1.5-fold dose-normalized difference (95% CI: 1.1-1.9; P < 0.05). In addition, the metabolite/mycophenolic acid AUC(0-9 h) ratios were significantly higher in patients cotreated with ciclosporin than with sirolimus, giving values of 1.8-fold (95% CI: 1.3-2.3; P = 0.0009), 2.6-fold (95% CI: 2.0-3.3; P < 0.0001) and 4.3-fold (95% CI: 2.6-6.0; P = 0.0016) for mycophenolic-acid-phenyl-glucuronide, mycophenolic-acid-acyl-glucuronide and mycophenolic-acid-phenyl-glucoside, respectively. In vitro, none of the immunosuppressive drugs tested inhibited mycophenolic acid metabolism. CONCLUSION: Patients taking mycophenolate mofetil and sirolimus experience a higher exposure to mycophenolic acid and a lower exposure to mycophenolic acid metabolites than those being treated with mycophenolate mofetil and ciclosporin. This interaction is probably not caused by inhibition of mycophenolic acid glucuronidation or glycosylation, but is more likely to be due to the influence of ciclosporin on the excretion of mycophenolic acid metabolites into bile.