肌萎缩侧索硬化研究进展及面临的挑战

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种由于大脑皮质、脑干、脊髓的运动神经元进行性变性,导致肌肉无力、萎缩,言语、吞咽、呼吸功能障碍的神经变性疾病.尽管患者的临床表现和病情的进展速度存在相当程度的个体差异,但无一例外呈进行性加重,60％以上患者在起病3年内死亡,约有10％生存期可达8年以上[1].有5％～10％的ALS患者是家族性ALS(familial ALS,fALS),而另外90％ ～95％的患者无家族史,为散发性ALS(sporadic ALS,sALS)[1].大约20％的fALS和1％的sALS与超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变相关[2],但大部分ALS患者的遗传病因不明,ALS的发病机制也尚未明确.近年来,随着全基因组关联研究(GWAS)和第2代测序技术的广泛应用,以及分子生物学的飞速发展,在ALS的遗传学、发病机制、生物标志物等方面都有了长足的进展,与此同时也迎来了新的挑战,我们拟就这些方面作一综述.     

氧化还原活性铁在肌萎缩侧索硬化发病和治疗中的作用

肌萎缩侧索硬化(amyotrophie lateral sclerosis,ALS)是一种进行性、致死性疾病,以大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元变性为特征.ALS发病率约1/10万,分为散发性ALS ( sporadic ALS,sALS)和家族性ALS( familial ALS,fALS),其中fALS约占全部病例的10％.目前,该病发病机制不明,缺乏有效的治疗方法,患者一般于发病后3～5年死亡.目前证据表明ALS运动神经元变性是由于一些复杂的相互作用的机制所致,包括氧化应激、兴奋性毒作用、线粒体功能不良、细胞骨架异常、蛋白聚集以及遗传因素等[1-2].研究表明这些机制之间并不是相互排斥的,在导致运动神经元死亡的不同机制中氧化应激可能起中心作用.     

A Familial Phenotypic and Genetic Study of Mutations in PFN1 Associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis

Dear Editor,Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)is a progressive and fatal neurodegenerative disease that prominently affects both upper and lower motor neurons.The prevalence of ALS has been estimated at 2.6-3.0 per 100,000 in Europe,5.2 per 100,000 in the USA,and 1.9-9.9 per 100,000 in Asia[1-3].ALS is classified as sporadic(sALS)or familial(fALS),but only 5%-10% of cases are identified as familial[4,5].     

血管生成素基因与肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种同时累及上、下运动神经元的神经系统变性疾病,多数患者病情进展较快,于3～5年内死于呼吸衰竭.ALS可分为散发性ALS(sporadicALS,SALS,约占90％)和家族性ALS(familialALS,FALS,约占10％).尽管ALS确切的发病机制仍未明确,越来越多的证据表明血管生成因子可能参与其中.Lambrechts等[1]发现北欧ALS患者中血管内皮生长因子基因启动子的两个单体型与SALS的易患性之间存在相关性.2004年,Greenway等[2]发现血管内皮生长因子的下游效应物——血管生成素(angiogenin,ANG)的编码基因的单核苷酸多态(single nuleotide polymorphism,SNP)rs11701与ALS的疾病易患性相关.随后,Greenway等[3]又在fALS和sALS患者中检测出ANG基因的突变,ANG成为第2个与ALS相关的血管生成因子,ANG基因也被确认为ALS致病相关基因(ALS9)[4].我们就ANG基因与ALS的关系作一综述.     

Nrf2-ARE通路与肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化（ALS）是以选择性上、下运动神经元丢失为特征的慢性进行性神经系统变性疾病,目前发病机制不清,无有效治疗方法。ALS大部分为散发性,5～10％为家族性,两者临床表现相似。SOD1是首个发现与ALS相关的突变基因,约占家族性ALS的10～20％,其他引起ALS的突变基因包括FUS（fusedinsarcoma）／TLS（translocatedinliposareoma）、     

肌萎缩侧索硬化的基因及其分子机制研究进展

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的成人运动神经元疾病,以进行性上、下运动神经元变性和死亡为主要特征。ALS平均发病年龄为55岁,临床表现为进行性骨骼肌无力和萎缩、延髓性麻痹及锥体束征,多数患者于发病后3～5年内死于呼吸衰竭。ALS按起病方式可分为散发性ALS(sporadic ALS,sALS)和家族性ALS(familialALS,fALS),二者具有相似的病理及临床特征。约5%～10%的ALS患者     

对肌萎缩侧索硬化发病机制的新认识

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)为一种累及皮质、皮质脊髓束、脑干、脊髓运动神经元的神经变性病,临床表现为四肢及躯干肌肉萎缩,导致运动功能严重障碍甚至呼吸肌麻痹,患者多于3～5年内死亡.据统计其发病率为(1.5～2.5)/10万,5%～10%为家族性ALS(fALS),其余90%以上为散发ALS(sALS).     

短讯

Al-ChalabiA等报道,目前与ALS相关的基因突变有5个,相关的突变位点有6个,还有几个基因可能与散发性ALS有关,这些发现为基因治疗和RNA沉默技术提供了新的治疗靶点。Brugman等报道spastin基因突变在散发性痉挛性截瘫中较常见,但原发性侧索硬化患者很少发生。仅在1例快速进展并确诊为ALS的患者发现spastin突变,提示该基因突变对ALS发病仍有一定作用。Valsmanis等报道在ALS患者中,存在编码囊泡相关膜蛋白(VAPB)基因的突变,且发生在散发性患者中,研究该蛋白突变与ALS发病间的关系有助于阐明疾病的发病机制。Greenway等报道Tau的基因…     

肌萎缩侧索硬化全基因组关联分析及单核苷酸多态性研究进展

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是由于上下运动神经元进行性退变引起的致死性疾病.目前惟一治疗有效的药物是利鲁唑,但仍无法完全阻止疾病的进展,仅可使其延缓 [1].有5%～10%的ALS患者是家族性ALS(familial ALS,FALS) [2],已知其与超氧化物歧化酶1(SODl) [2]、Alsin、囊泡相关蛋白B(VAPB)、血管生成素(ANG) [3]等基因突变有关.而人们对在全部ALS患者中占90%的散发性ALS(sporadic ALS,SALS)的病因却知之甚少.目前认为SALS属于复杂疾病 [4].此类疾病不同于孟德尔单基因遗传,受多个基因、环境因素的共同影响,如糖尿病、心血管疾病、肿瘤等.复杂疾病易患因素的研究策略是检测其单核苷酸多态性(SNP)与疾病的关系.     

Strategies to promote the maturation of ALS-associated SOD1 mutants: small molecules return to the fold

<正>(Cu)~Ⅱ ATSM (CuATSM) promotes the proper folding of familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS)-associated copper, zinc superoxide dismutase (SOD1):ALS is a progressive neurodegenerative disease that affects motor neurons in the cortex and spinal cord, resulting in paralysis and ultimately death. The majority of cases are sporadic and the remainder are fALS where a subset of     

神经胶质细胞在肌萎缩侧索硬化发病机制中的作用研究进展

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)又称Charcot 病或Lou Gehrig病,是一种致命性的运动神经元变性疾病.该病以成人为主,有家族性倾向,起病隐袭,逐渐进展,平均生存期为3～5年,最终多因呼吸衰竭而死亡.ALS的发病机制至今尚未完全清楚,可能与谷氨酸的兴奋毒性、基因突变、氧化应激、神经营养因子缺乏、重金属中毒、线粒体功能异常等有关.大约10%的该病患者为家族性,近年研究发现,该病与8种主要基因相关,其中研究最多的是铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因,另外有ALS2 (即Alsin)、ALS3～6、FTDP(即tau)以及FTD基因.     

家族性ALS的临床特征及基因分析

目的探讨肌萎缩侧索硬化症(ALS)家系的临床特点及SOD1基因突变规律。方法详细分析一个FALS大家系的临床特征、肌电图改变、遗传方式,用PCR-SSCP法检测SOD1基因的突变。结果该家系有6代、237人,其中13人患病,8人死于ALS,具典型ALS症状,但起病前有较长一段时间肌肉纤颤期。PCR-SSCP法检测SOD1基因未发现突变,为非SOD1基因突变的ALS家系。结论(1)对于家族性肌跳的患者,宜动态观察其肌电图的改变,注重临床随访;(2)该家系可能存在一个非SOD1基因的、新的FALS致病基因。     

中国家族性肌萎缩侧索硬化患者超氧化物歧化酶1基因突变分析

目的 肌萎缩侧索硬化(ALS)是上、下运动神经元退变引起的一种进行性致死性疾病,家族性ALS占10%～20%,铜锌SOD1基因突变存在于20%的家族性患者和少数散发性患者,某些突变还具有地域分布和特殊临床表型的规律性.我们旨在分析我国3个家族性ALS家系SOD1基因突变特点,并与不同国家和地区SOD1突变比较,分析其临床表型的特征性.方法 提取患者外周血基因组DNA,采用SOD1基因的5对引物对其5个外显子进行PCR扩增,产物直接测序.归纳整理患者临床表型资料,进行表型-基因型关联分析.结果 家系1中SOD1基因外显子2的H46R杂合突变,即CAT→CGT,使得46位由编码组氨酸变为编码精氨酸.先证者48岁,女性,43岁起病,主要表现为肢体无力和萎缩.家系中其他3例患者首发症状与先证者相似,病情进展均较缓慢,生存期较长.家系2中先证者20岁,男性,临床表现为延髓性麻痹,病程进展快速,生存期1年,位于3号外显子的杂合突变,即G72C突变.其父亲也出现同样的突变,但无ALS临床表现,其姑姑也有类似病史.家系3中5例患者5号外显子的E133V杂合突变,先证者中年起病,病程逐渐进展,生存期5年.结论 H46R的杂合突变国内未见报道,国外日本人曾多次报道及巴基斯坦有1个家系报道,欧美均未见报道,推测此突变可能为亚裔所特有.G72C突变的家系,临床表型为较早发病,病程进展迅速,生存期1年,突变外显率低导致家族成员不发病,常被诊断为散发病例,因此对于散发性患者及其家族成员同时检测SOD1基因突变十分必要.E133V突变的家系为国际首先报道.     

肌萎缩性侧索硬化发病的分子生物学机制及治疗进展

肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种进展较快的大脑和脊髓运动神经元退行性疾病,可引起肌肉萎缩、无力和进行性痉挛性麻痹,最终患者因呼吸衰竭而死亡.ALS是最严重的运动神经元病之一,发病率为1/10万～2/10万,多数为散发,5％ ～ 10％为家族性.散发性患者的发病与兴奋性氨基酸的毒性、免疫异常及染色体22q 12.1 ～13.1处的神经纤维丝重链基因突变有关[1].到目前为止,尽管ALS的发病机制仍没有完全探明,但遗传学与分子生物学的飞速发展极大的促进了ALS的研究,不仅对运动神经元的凋亡有了更深入的认识,而且直接推动了ALS治疗方法的发展.     

铜/锌超氧化物岐化物1突变致肌萎缩侧索硬化一家系分析并文献复习

目的探索一肌萎缩侧索硬化(ALS)家系基因突变位点并进行文献复习。方法对已知常见的ALS致病基因进行检测,进而对国内铜/锌超氧化物岐化物1(SOD1)基因突变型ALS进行文献复习。结果该家系患者平均起病年龄为(37.8±11.6)岁,均以肢体症状起病,平均病程约1.3年,死于呼吸衰竭。该家系SOD1基因4号外显子第305位存在AG突变(D102G)。目前国内报道的SOD1突变基因有26种。起病年龄最早者20岁,最晚者67岁;病程最短者仅1月,最长者达14年。86.4%的患者以肢体症状起病,4.5%以延髓症状起病,7.7%的患者以肢体和延髓症状起病。SOD1基因可表现为完全外显或不完全外显。结论 D102 G为国内首次报道的ALS疾病相关突变。不同SOD1基因突变位点临床症状具有异质性。     

直面肌萎缩侧索硬化的早期诊断:从临床研究出发

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)为进行性神经变性疾病,累及脊髓、脑干、大脑皮质运动神经元.由于发病模式及疾病不同阶段的症状群组合不同,又缺乏生物学标志,其早期诊断、正确诊断仍有一定困难.本期发表的"中国肌萎缩侧索硬化诊断治疗指南"综合近年来国内外的经验,制定了明确的诊断标准,以规范ALS的诊断和治疗[1];刘明生等[2]明确了ALS诊断中电生理指标的正确应用和解释;徐迎胜等[3]的研究有助于认识ALS亚型及鉴别诊断的重要性;张华纲等[4]为国人过氧化物歧化酶1(SOD1)相关的家族性ALS(FALS)的基因突变与临床表型的关系提供了较为详实的资料;廖琴和樊东升[5]总结了4例ALS患者合并干燥综合征的临床特点.上述文章从不同角度强调了ALS正确诊断、早期诊断的几个核心问题.     

锌指蛋白512B基因变异的肌萎缩侧索硬化1例报告

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)是运动神经元病中最常见的类型,以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。随着分子生物技术的飞速发展,对该病的研究取得了突破性进展。在FALS的遗传学研究中,许多诱发ALS发病的易感基因已被确定,11种基因可以描述FALS的致病突变,包括SOD1、ALS2、VAPB、SETX、ANG、DCTN1、TARDBP、NEFH、FUS、DAO和OPTN。关于SALS的易感基因已有数十篇来自候选基因的相关研究报道,包括NEFH、ANG、APEX、HFE、PON、SMN1、SMN2和VEGF,对于SALS的基因研究极为重要。     

Fibrosis as a common trait in amyotrophic lateral sclerosis tissues

Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)is a highly aggressive adult-onset neurodegenerative disease caused by the progressive loss of upper and lower motor neurons.Clinically,it causes irreversible muscle atrophy and spasticity,leading to death due to respiratory failure,usually within 2–5 years after the first symptom onset.Approximately 85%of ALS cases are classified as sporadic,while the remaining 15%are of familial origin,but the overall clinical and molecular features of the disease are almost undistinguishable in the two forms.The majority of familial ALS cases are caused by pathogenic variants of C9orf72,SOD1,TARDBP,FUS,ANG and OPTN genes that are inherited by a Mendelian pattern and display high penetrance(Kiernan et al.,2020).     

中国家族性肌萎缩侧索硬化患者超氧化物歧化酶1基因突变与临床表型

目的 通过对43个中国家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)家系先证者进行铜、锌超氧化物歧化酶(SOD)1基因突变检测,分析其与临床表型的关系,探讨中国FAIS患者SOD1基因的突变分布谱及其与临床表型之间的关联性.方法 采集2008-2011年确诊的43个FALS家系的临床资料.利用PCR技术和直接测序方法,检测先证者SOD1基因突变,进一步与临床表型做关联分析.结果 43个FALS家系均呈常染色体显性遗传,先证者男女比例为1∶0.6,起病年龄(48.1±11.8)岁,上肢起病23例,占53.5％,下肢起病18例,占41.9％,延髓部起病2例,占4.6％.在10例先证者中共发现9种SOD1突变类型,其中2种为未报道的新突变.9种突变类型中8种为错义突变,1种为缺失突变.SOD1基因突变总检出率为23.3％.结论 中国FALS患者SOD1基因突变类型由原来的11种增加到19种.具有SOD1突变的FALS患者以下运动神经元损害为主.大多数SOD1突变的临床表型在不同的家系甚至同一家系中变异均较大.     

经颅重复磁刺激对肌萎缩侧索硬化的治疗作用

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral scleroBis,ALS)是一种以中枢神经系统运动神经元变性为特征的致命性疾病,其年发病率约为(0.86～2.40)/10万[1],患者多于发病后3～5年内死亡.谷氨酸介导的兴奋性毒性被认为是ALS的主要发病机制之一.目前除利鲁唑(rilugole)外,尚无特异性治疗方法或药物,因此找到更为有效的治疗方法,延缓疾病进展显得尤为迫切和重要.