CYP2C9 VKORC1基因多态性指导对非瓣膜性心房颤动患者华法林剂量的影响

目的 探讨CYP2C9、VKORC1基因多态性对非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者华法林应用剂量的影响。方法 选择合肥市第二人民医院2017年11月至2019年10月收治的214例NVAF患者,采用随机数字表法分为基因指导组（69例）与对照组（145例）,基因指导组检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,对照组按常规剂量给予华法林,比较两组患者华法林起效剂量、有效剂量、起效时间及第14、21天达稳定剂量患者比例等指标。结果 基因指导组患者在华法林应用初始剂量为（1.67±1.63）mg、稳定剂量为（2.02±0.94）mg,均低于对照组,起效时间为（7.62±2.87）d,短于对照组短,差异有统计学意义（P<0.05）。CYP2C9、VKORC1组华法林应用初始剂量、稳定剂量均低于对照组,起效时间短于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。基因指导组第14、21天达稳定剂量患者比例（76.44%、98.27%）高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 VKORC1、CYP2C9基因多态性检测结合NVAF患者临床特点可为临床精准合理应用华法林提供参考。     

综合 CYP2C9、VKORC1 基因型和 INR 值建立华法林个体化剂量公式

目的分析华法林给药剂量变化与国际标准化比值（INR）变化值的相关性,结合患者基因型建立个体化剂量公式。方法统计华法林每日剂量以及每日测得的INR值,同时测定患者细胞色素氧化酶2C9（CYP2C9）×3和VKORC1基因型,以INR值为因变量,每日华法林剂量为自变量,建立回归方程。结果由逐步线性回归,建立了剂量调整公式,通过分析结果建立第3～5天INR预测方程如下：（1）INR3=1．68×INR2—0．63;（2）INR4=1．52×INR2—0．35×VKORC1—0．58×VKORC2＋0．26×WAR2—0．007×体质量＋0．26×吸烟史一0．10×WAR3—0．19;（3）INR5=0．88×INR2—0．14XWAR4—0．38×VKORC1—0．59×VKORC2＋0．58×CYP＋0．64。结论综合CYP2C9和VKORC1基因型与INR值建立华法林个体化剂量公式,为临床华法林剂量调整提供科学依据。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9和VKORC1 基因多态性与华法林抗凝剂量的相关性研究

目的:探讨细胞色素P450 酶2C9基因 (CYP2C9) 和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)多态性对华法林临床应用剂量的影响.方法:收集南通地区临床口服华法林患者70例,对照组70例,应用限制性片段长度多态性分析(RFLP)方法检测CYP2C9-1061A/C 和VKORC1-1639 G/A 基因多态性,并比较不同基因型间平均华法林剂量.结果:华法林组检出CYP2C9-1061A/C AA、AC、CC 型分别有59例(80.8%)、12例(16.4%)及2例(2.8%),患者华法林剂量分别为(26.25±11.36)mg/周、(17.38±7.20)mg/周及(13.57±7.10)mg/周,变异型(AC型和CC型)较野生纯合型AA型华法林需求剂量减少,差异有统计学意义(P<0.05).VKORC1-1639G/A AA、GA、GG型分别有56例(76.7%)、14例(19.2%)及3例(4.1%),需求剂量分别为(12.46±7.42)mg/周、(16.67±7.46)mg/周及(24.75±11.68)mg/周,变异型(GA型和AA型)较野生纯合型GG型华法林需求剂量减少,差异有统计学意义(P<0.05).结论:在南通地区汉族人群中,存在CYP2C9-1061A/C和VKORC1-1639G/A的基因多态性,且不同基因型患者间华法林用量存在差异.     

基因多态性对HVR患者华法林起始抗凝效果的影响

目的：观察心脏瓣膜置换术后患者基线信息和CYP2C9＊3、VKORC1-1639A／G基因多态性与术后华法林初始抗凝效果的关系。方法：收集患者的遗传信息和人口统计学信息,同时记录测得的INR值、华法林剂量、达标天数等。结果：纳入的172例患者中,VKORC1-1639AG型患者达到目标INR的时间与AA型相比约延长79．6％;CYP2C9＊1／＊3型患者达到目标INR的时间与＊1／＊1型相比约缩短50．9％;大部分VKORC1-1639AA（77．6％）和CYP2C9＊1／＊1（68．2％）基因型患者能够在术后第7日达到目标INR值;VKORC1-1639AG突变杂合子患者只有23％术后第7日达到目标INR值,且无抗凝过度现象;CYP2C9＊1／＊3突变杂合子患者全部达到目标INR值,且较易引起抗凝过度。结论：华法林起始抗凝阶段,VKORC1-1639AG突变型患者更难达到目标INR值,CYP2C9＊1／＊3突变型患者更易达到目标INR值。患者用药前可进行基因型检测,预测华法林用药剂量。     

基于连接酶反应快速检测华法林相关基因VKORC1、CYP2C9多态性

目的：建立基于连接酶反应检测华法林相关基因分型分布的新方法。方法：设计多重PCR体系,构建多重PCR/连接酶检测方法检测华法林相关基因（VKORC1、CYP2C9）多态性,并用本方法检测207份北方汉族人血样DNA。结果：本研究检测结果未发现rs1799853（CYP2C9＊2）突变。CYP2C9＊3,VKORC1：1173C〉T,VKORC1：3730G〉A,VKORC1：-1639G〉A等4个SNP位点的发生率分别为4.35%、5.80%、5.31%、6.76%。位于CYP2C9第三个内含子的rs4086116发生率为10.14%。结论：本方法可靠、迅速,自动化程度高,检测结果与既往报道相符。     

心房颤动患者CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林药物敏感度的关系

目的分析心房颤动(AF)患者CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林药物敏感度的关系。方法根据华法林给药累计剂量,将27例AF患者分为低起效剂量组和高起效剂量组;根据达标时间,分为短起效时间组和长起效时间组。比较高、低起效剂量组和长、短起效时间组CYP2C9、VKORC1不同基因型华法林的起效剂量和起效时间。结果高、低起效剂量组rs1057910(CYP2C9*3)及长、短起效时间组VKORC1 rs9923231基因构成差异有统计学意义(P<0.05)。与AA基因型比较,CYP2C9 rs1057910 AC基因型华法林起效剂量降低,VKORC1 rs9923231 GA基因型华法林起效时间缩短(P<0.05)。华法林药物敏感度可分为低度敏感、中度敏感和高度敏感3种。结论应结合临床实际对口服华法林行抗凝治疗的AF患者进行CYP2C9、VKORC1基因多态性检测,以便从基因类型角度合理分配华法林剂量。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响

目的:观察CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响。方法:选择行心脏瓣膜置换术并首次服用华法林的少数民族患者100例,于每日16:00时给予华法林,起始剂量2.5mg/d,3d后根据国际标准化比值(INR)调整剂量。应用基因芯片法检测其CYP2C9、VKORC1-1639AG、VKORC1+1173CT基因多态性,并记录患者使用华法林的初始剂量和INR达标时间,观察患者发生INR>3.0以及严重出血或栓塞等不良事件的发生率。结果:100例患者中,VKORC1-1639AA(VKORC1+1173TT)型患者39例,VKORC1-1639AG(VKORC1+1173CT)型患者51例,VKORC1-1639GG(VKORC1+1173CC)型患者10例;CYP2C9基因*1*1型74例,*1*2型9例,*1*3型14例,*3*3型3例。CYP2C9基因*1*1和*1*2型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于CYP2C9基因*1*3和*3*3型患者,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639AG和GG基因型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于VKORC1-1639AA基因型患者(P<0.05);仅VKORC1基因变异的患者的INR首次达标时间和用药剂量显著多于两个基因均无变异和仅CYP2C9基因变异的患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性是影响华法林抗凝效果的重要因素,新疆维吾尔族和哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,在服用华法林前进行基因检测具有重要意义。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

目的:分析探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响,为进一步指导临床精准合理化用药提供参考.方法:通过医院电子病历系统收集昆明市某三甲医院2019年1月至2020年9月住院期间患者服用华法林抗凝治疗的184例临床信息,并根据是否进行CYP2C9(1075A>C)、VKORC1(1639 G>A)基...     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性的华法林个体化用药临床研究分析

华法林是目前临床上使用广泛、效果确切的抗凝药,但其治疗时间窗较窄、个体差异较大,故提高华法林个体化用药的合理性具有重要的临床意义。CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林的代谢及敏感性有重要影响。CYP2C9和VKORC1等位基因突变影响华法林抗凝治疗的有效性和安全性。临床基因型检测可用于检查是否存在CYP2C9和VKORC1突变等位基因,预测患者的代谢表型及用药敏感性,并可能有助于指导临床医师调整抗凝治疗方案。经过临床基因检测,可使得达到国际标准化比值的时间明显缩短且出血频率明显降低。本研究综述了基于CYP2C9和VKORC1基因多态性的华法林个体化药物治疗现状,整理了相关指导意见,为抗凝治疗策略的优化提供参考。     

VKORC1、CYP2C9、CYP4F2、EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响

目的:探讨中国汉族人群VKORC1、CYP2C9、CYP4F2和EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响。方法:采用限制性片段多态性技术和碱基淬灭探针技术检测197名心脏机械瓣膜置换术后患者的VKO RC1-1639G>A、CYP2C9 1075A>C、CYP4F2 rs2108622和EPHX1 rs2292566的基因多态性,结合患者的临床特征,分析各因素对华法林剂量的影响。结果:VKO RC1-1639G>A、CYP2C9 1075A>C、CYP4F2 rs2108622、EPHX1 rs2292566基因多态性以及体重和年龄分别解释了30.2%、7.0%、2.8%、3.6%、1.9%和1.7%的华法林个体剂量差异,多因素联合可解释46.7%的华法林个体剂量差异。结论:VKORC1-1639G>A和CYP2C9 1075A>C基因多态性是影响华法林稳定剂量重要的遗传因素;CYP4F2 rs2108622和EPHX1 rs2292566基因多态性以及年龄、体重对华法林的稳定剂量有影响,但较小。     

Effect of CYP2C9 and VKORC1 genetic variations on warfarin dose requirements in Indian patients

BackgroundWarfarin, an oral anticoagulant is used in patients who are at increased risk of developing blood clots. The management of warfarin therapy is challenging because it shows large inter and intra individual variability in patient response due to factors like age, gender, diet, concurrent drug interactions and variations in CYP2C9 and VKORC1 genes. Studies implicate that polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 genes are associated with reduced doses of warfarin. The aim of our current study was to characterize the effects of VKORC1 and CYP2C9 gene variations that contribute to variability in warfarin dosing in Indian patients.MethodsGenomic DNA was extracted from 103 patients undergoing warfarin therapy. Their mean daily warfarin dose, INR and demographics were recorded and genotyping of VKORC1 and CYP2C9 gene was performed by PCR-RFLP method.ResultsIndividuals with wild type genotypes required highest mean warfarin dosage of 4.72 mg/day while VKORC1 variants required 3.6 mg/day to maintain their therapeutic INR. CYP2C9*2 genotype was not found to affect the warfarin maintenance dosages. The odds ratio for developing supra therapeutic INR in patients carrying VKORC1 variant allele when compared to wild types was 13.96 (95% CI; 4.85 – 44.65. Other factors affecting warfarin dosages were age and weight.ConclusionInclusion of pharmacogenetic data along with clinical parameters would help better predict warfarin doses in Indian patients.     

SYBR Green I实时荧光PCR检测VTKORC1和CYP2C9基因型

目的 建立一种检测维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)基因型的SYBR GreenI实时荧光PCR法.方法 提取134例心脏瓣膜置换术患者的外周血基因组DNA.针对VKORC11173C>T和CYP2C9 1075A>C两个单核苷酸多态性(SNP)位点,分别设计一套等位基因特异性引物.PCR反应体系中加入荧光染料SYBR Green I,样本经扩增后结合熔解曲线分析,确定每个样本的基因型.结果 VKORC1 1173C>T和CYP2C9 1075A>C两个SNP位点的不同基因型具有不同的熔解曲线峰型.134例患者中,VKORC1 1173C>T基因型TT、TC和CC分别有111例、21例和2例,各占82.8%、15.7%和1.5%;CYP2C9 1075A>C基因型*1/*1和*1/*3分别有121例和13例,各占90.3%和9.7%,未检出纯合子*3/*3基因型.结论 基于荧光染料SYBR Green I的实时荧光PCR分型方法操作简便、价格低廉、结果准确可靠,适于临床实验室对VKORC1 1173C>T和CYP2C9 1075A>C的基因分型.     

Investigation of allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 in Iran

Research has shown that there are significant ethnic variations in the frequency of highly functional mutations in genes coding for metabolic enzymes. However, few studies have examined the frequency distribution of major allelic variations within the population of Iran. The present study focused on the genotype profile of southern Iranians in order to compare the allelic frequencies of CYP2C9, CYP2C19, and VKORC1 -1639G>A (all of which have been shown to have significant roles in the metabolism of warfarin) with those of other populations. Therefore, genotyping was carried out on 150 subjects (50 healthy volunteers and 100 outpatient subjects) by polymerase chain reaction- restriction length polymorphism (PCR-RFLP). Findings indicated both similarities and differences in the distribution of polymorphic alleles of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 between southern and northern Iranians. For example, the frequency of CYP2C9*3 among southern Iranians (9.8%) was found to be similar to the frequency found among Caucasians (in this case, Italians) (9.7%) but was higher than the frequency found among Africans (1%), Japanese (2.3%), and northern Iranians (0%). These findings confirmed significant inter-ethnic differences in CYP2C9 frequencies between southern and northern Iranians The reported frequency of CYP2C9*2 in our subjects (25.3%) was different from the frequencies seen in Caucasian (10-13%), African (2%) and Asian (0%) populations. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 allelic frequencies were similar to the Caucasian population. For VKORC1, the allelic frequency of -1639A (55.6%) was in accordance with Caucasian, but different from Chinese (96%) and African-American populations (13%). The findings confirmed some important interethnic differences in the metabolic capacity for drug clearance. Because the population of Iran consists of several ethnicities, this type of analysis can help explain the genetic diversity between the populations of northern and southern Iran. In addition, the results of this study will be useful for understanding clinical pharmacokinetics and drug dosage recommendations for Iranians.     

CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响

目的:探讨CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响。方法:采用PCR-RFLP法检测157例口服华法林抗凝治疗房颤患者CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性,登记并计算患者INR稳定在1.5~3.0时一周的平均日剂量。比较不同基因型房颤患者华法林日用量的差异。结果:INR稳定在1.5~3.0时,CYP2C9*1/*1个体使用华法林剂量[(2.73±0.80)mg·d^-1]显著高于*1/*3使用量[(1.83±0.51)mg·d^-1];VKORC1TT基因型携带者使用剂量[(2.56±0.79)mg·d^-1]显著低于CT基因携带者使用量[(3.31±0.75)mg·d^-1];CYP4F2 CC基因型使用剂量[(2.58±0.78)mg·d^-1]显著低于TT基因携带者使用量[(3.21±1.04)mg·d^-1];GGCX CC基因型使用剂量[(2.49±0.89)mg·d^-1]显著低于GG基因型使用量[(3.04±0.75)mg·d^-1]。多因素回归分析结果显示CYP2C9、VKORC1和GGCX与个体华法林剂量有关。结论:CYP2C9、VKORC1和GGCX基因多态性可能与个体华法林使用剂量差异有关。