影响恶性胶质瘤生存预后的临床因素分析

目的 探讨与大脑半球恶性胶质瘤生存预后相关的临床因素. 方法 选择中山大学附属第一医院神经外科自2004年1月至2009年12月收治的194例恶性胶质瘤患者,其中间变性星形细胞瘤120例,胶质母细胞瘤74例,随访其生存状况,Kaplan-Meier生存分析与Cox多元同归分析患者无进展生存时间与总生存时间的影响因素. 结果 间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者的无进展生存时间分别为18、10个月,总生存时间分别为21、12个月;Kaplan-Meier生存分析法显示年轻、KPS评分高、肿瘤无强化、术前有抽搐症状及间变性星形细胞瘤患者无进展生存时间及总生存时间均较长,差异有统计学意义(P＜0.05); Cox多元回归分析显示患者年龄、KPS评分、有无抽搐、病理分级是无进展生存时间、总生存时间的影响因素,年轻、KPS评分较高、有抽搐症状、间变性星形细胞瘤患者无进展生存时间与总生存时间较长. 结论 年龄较小、高KPS评分、间变性星形细胞瘤及术前有抽搐症状被提示是恶性胶质瘤患者获得较长生存期的保护因素,而性别、肿瘤部位、大小和手术切除程度对预后无影响,肿瘤强化与预后的关系有待进一步研究证实.     

脑胶质瘤的临床治疗方向

胶质瘤是神经系统最常见的原发性肿瘤,广义是指所有神经上皮来源的肿瘤,而组织病理学上则狭义地指来源于各类胶质细胞的肿瘤。在目前的技术条件下,胶质瘤特别是恶性胶质瘤的预后还很不乐观。虽然以手术为主的综合治疗使胶质瘤的疗效有了明显提高,低级别的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者的平均生存时间可达6-10年,但间变性星形细胞瘤(WHOⅢ级)和胶质母细胞瘤患者的平均生存时间只有30-36个月和12-15个月。美国最新资料显示,在所有胶质细胞瘤中占半数的胶质母细胞瘤患者1年生存率约为30%,五年生存率不足5%。     

脑星形胶质细胞瘤CPE的表达及其与病人预后的关系

目的 探讨脑星形胶质细胞瘤羧肽酶E(CPE)的表达及其病人预后的关系。方法 选取2011年3月至2012年3月手术切除并经术后病理证实的脑星形胶质细胞瘤86例,免疫组织化学染色检测组织CPE表达水平,根据染色强度分为高表达和低表达。随访截止2022年3月,记录总生存时间（OS）。结果 86例中,毛细胞型（WHO分级Ⅰ级）20例,弥漫型（WHO分Ⅱ级）22例,间变型（WHO分Ⅲ级）26例。WHO分级Ⅲ级星形细胞瘤CPE高表达率[65.00%(13/20)]明显高于WHO分级Ⅰ级[45.45%(10/22)]、Ⅱ级[34.62%(9/26)]星形细胞瘤（P<0.05）。多因素Cox回归分析显示,CPE低表达是星形胶质细胞瘤患存预后不良的独立影响因素（HR=3.000;95%CI 1.274～4.462;P<0.001）。生存曲线分析显示CPE低表达组中位OS[12个月（9～38个月）]明显低于高表达组[18个月（14～44）;P<0.05]。结论 随WHO分级升高,星形胶质细胞瘤CPE表达水平逐渐降低,CPE低表达与脑星形胶质细胞瘤不良生存预后有关。     

幕上大脑半球高级别星形细胞瘤预后的影响因素分析

目的探讨与幕上大脑半球高级别星形细胞瘤生存预后相关的临床因素。方法回顾接受手术与术后辅助性放疗及化疗的97例高级别星形细胞瘤的临床资料,其中间变性星形细胞瘤(AA)60例,胶质母细胞瘤(GB)37例。随访其生存状况,用Kaplan-Meier单因素生存分析与COX多元回归分析作统计学处理。结果间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的无进展生存时间(PFS)分别为18和10个月,两者总生存时间(OS)分别为21和12个月;年龄“≤40岁”与“>40岁”者PFS各为18和10个月,OS各为21和13个月;治疗前“KPS≥80”与“<80”PFS各为15和10个月,OS为18和12个月;术前有抽搐症状与否的PFS各为21和11个月,OS为24和14个月;术前MR检查肿瘤强化与否的PFS各为11和18个月,OS为14和21个月。单因素分析显示,上述各因素与病人PFS和OS相关(P<0.05)。性别、肿瘤直径、肿瘤部位、肿瘤切除程度与病人PFS、OS关系无统计学意义(P>0.05)。COX回归分析显示年龄大小、肿瘤级别的高低、治疗前KPS评分、术前有无抽搐症状是影响预后的显著因素。结论年龄较小、高KPS评分、低病理级别及术前有抽搐症状被提示是高级别星形细胞瘤患者获得较长生存期的保护因素,而性别、肿瘤部位、肿瘤大小和手术切除程度对预后影响无统计学意义。肿瘤强化与预后的关系有待进一步研究证实。     

弥漫性半球胶质瘤临床病理特征及分子病理特征分析

目的 探讨弥漫性半球胶质瘤（DHG）的临床病理特征及分子病理特征。方法 选取 2021 年 1 月— 2023 年 5 月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科接受手术切除或立体定向活检 的 27 例 DHG 患者为研究对象,收集患者临床资料并进行随访。采用苏木素 - 伊红染色及免疫组织化 学染色检测肿瘤细胞特征性的蛋白表达;采用二代测序 + 焦磷酸测序的方法检测肿瘤分子病理学特征。 结果 27 例 DHG 患者的中位发病年龄为 22.5 岁;男性占 59.3%（16/27）;24 例肿瘤主要位于单侧额、顶、 颞叶,仅 3 例位于双侧大脑半球。组织病理学结果显示,27 例肿瘤形态学上 5 例呈星形细胞瘤形态, 17 例呈胶质母细胞瘤形态,1 例呈胶质母细胞瘤伴节细胞样分化,4 例呈原始神经外胚层肿瘤形态。免 疫组化染色结果显示,27 例肿瘤胶质纤维酸性蛋白染色均为弥漫阳性,少突胶质细胞转录因子 2 蛋白阴 性表达,α- 地中海贫血 / 精神发育迟滞综合征 X 染色体相关基因表达缺失,p53 蛋白呈错义突变或无义 突变表达,异柠檬酸脱氢酶 1 R132H、异柠檬酸脱氢酶 2 R172K、H3K27M、BRAF V600E 蛋白均呈阴性 表达,24 例肿瘤细胞核不同程度地表达 H3.3G34R 蛋白,3 例肿瘤弥漫性表达 H3.3G34V 蛋白。Ki67 增殖 指数 3%～80% 不等。分子病理学检测结果显示,所有肿瘤均出现H3F3A基因H3.3 G34（35）突变,23 例 伴ATRX缺失,27 例均伴TP53突变。随访 2～24 个月,其中 5 例在确诊 10～24 个月后死亡,中位无进展 生存期为 6.5 个月,中位总生存时间为 11 个月,5 例失访。结论 DHG恶性程度高,尽管全切或近全切 病变加放疗或化疗,患者仍很快复发进展或死亡。因此,对于DHG进行免疫组化及分子病理检测是必 要的,更有利于对DHG患者的积极治疗和预后评估。     

恶性胶质瘤的治疗:综合方案的进展

第一部分 中枢神经系统肿瘤（central nerous system tumors） 一、流行病学特征（epidemiological features） 中枢神经系统原发肿瘤，从高度恶性胶质瘤和原始神经外胚层肿瘤到良性脑膜瘤、神经瘤及垂体腺瘤，可表现出不同的生物学行为。根据来自美国脑肿瘤注册中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）的最新报告，每年新诊断的原发脑恶性肿瘤的人数为7．30／10万人。美国脑肿瘤注册中心2005年报告新诊断的中枢神经系统原发肿瘤患者为21690例，死亡12760例。胶质瘤占神经系统原发肿瘤的42％，占恶性肿瘤的77％。胶质瘤起源于不同的组织类型，包括少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、混合型少突星形细胞瘤，表现为不同的恶性程度，而且均具有向高度恶性转化的趋势，其中多形性胶质母细胞瘤（glioblasto mamultiforme，GBM）为成人中最常见的并具有浸润性的原发脑肿瘤。     

星形细胞瘤恶性进展与P16蛋白表达

目的 研究细胞周期负性调控蛋白在星形细胞瘤中的表达与肿瘤病理分级的关系,探讨纠正P16蛋白缺乏做为胶质瘤基因治疗策略的可行性。方法 SP免疫组化方法对41例不同级别星形细胞瘤的P16蛋白表达进行观察,评价染色强度和阳性细胞百分数与星形细胞瘤恶性度的关系。结果 随着星形细胞瘤恶性度的增高,P16蛋白表达阴性例数增多,阳性染色细胞呈减少趋势。结论 星形细胞瘤P16蛋白表达水平与其分级呈负相关,P16蛋白表达异常是影响星形细胞瘤发生发展的重要因素。     

CREPT在人脑胶质母细胞瘤组织中的表达及其与病人预后的关系

目的 探讨人脑胶质母细胞瘤（GBM）组织肿瘤高表达细胞周期相关蛋白（CREPT）的表达水平及其与病人预后的关系。方法 收集2010年1月至2011年1月手术切除的GBM组织104例和2018年1~12月颅脑损伤内减压术中切除的正常脑组织40例,采用免疫组织化学染色法检测CREPT的表达,根据染色情况将GBM分为高表达组和低表达组。GBM病人术后随访截止时间为2019年4月,记录总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。采用多因素Cox比例回归风险模型分析GBM病人生存预后的影响因素。用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用Log-rank检验。结果 GBM组织CREPT高表达率（73.08%,76/104）明显高于正常脑组织（10.00%,4/40;P<0.05）。多因素Cox比例回归风险模型分析结果显示CREPT高表达是GBM病人OS和PFS较短的独立影响因素（P<0.05）。低表达组OS和PFS均明显高于高表达组（P<0.05）。结论 人脑GBM组织CREPT呈高表达,与病人不良生存预后和肿瘤进展有关。     

脑胶质瘤的分子靶向治疗

间变星形细胞瘤或间变少枝胶质细胞瘤与胶质母细胞瘤,统称为高级别胶质母细胞瘤。其中,恶性度最高的,即恶性多形性胶质母细胞瘤(简称:恶性胶母瘤),其发病率约占所有颅内肿瘤的12%～15%、占所有星形细胞肿瘤的50%～60%。恶性多     

星形细胞瘤FLI-1蛋白表达及其与病人预后的关系

目的 探讨星形细胞瘤Friend白血病整合素1转录因子（FLI-1）表达水平及其与病人预后的关系。方法 选取2015年6月~2018年6月手术切除的术后病理检查确诊的星形细胞瘤标本112例和颅脑损伤内减压术获得非肿瘤脑组织59例（对照组）,采用免疫组织化学染色法检测FLI-1表达情况。术后随访3年,记录无进展生存、总生存情况,其中无进展生存为预后良好,肿瘤进展或病人死亡为预后不良。结果 112例星形细胞瘤中,预后良好62例,预后不良50例。星形细胞瘤FLI-1表达阳性率[66.96%（75/112）]明显高于对照组[16.95%（10/59）;P<0.05]。星形细胞瘤FLI-1表达与IDH1表达呈明显负相关（r=-0.682,P<0.001）,与p53表达呈正明显相关（r=0.711,P<0.001）。多因素logistic回归分析显示FLI-1表达阳性是星形细胞瘤预后不良的独立危险因素（OR=3.758 ;95% CI 1.439~9.814 ;P=0.009）。生存曲线分析显示,FLI-1表达阴性病人3年累积无进展生存率（75.68%）、3年累积总生存率（81.08%）均明显高于FLI-1表达阳性的病人（分别为45.33%、49.33%;P<0.05）。结论 星形细胞瘤FLI-1呈高表达,与病人的不良预后有关。     

水孔蛋白AQP—1，4在脑胶质瘤的表达及意义

目的探索水孔蛋白AQP-1,4与脑胶质瘤性水肿的关系。方法本实验应用免疫组化方法检测了30例脑胶质瘤(星形细胞瘤25例,胶质母细胞瘤5例)AQP-1,AQP-4的表达,并分析了其表达与脑胶质瘤性水肿的关系。结果AQP-1随脑胶质瘤级别升高而升高,而AQP-4随脑胶质瘤级别升高,总的趋势是降低的。AQP-1,4表达在低级别肿瘤(Ⅰ,Ⅱ级)组和高级别肿瘤(Ⅲ,Ⅳ级)组之间有显著性差异(P<0.05)。结论AQP-1表达的升高与AQP-4表达的降低与瘤性水肿有关。     

MMP-2、TIMP-2在脑胶质瘤中的表达及其意义

目的 分析MMP-2、TIMP-2的表达与脑胶质瘤恶性程度和侵袭性之间的关系。方法 采用免疫组化和原位杂交的方法,检测42例人脑胶质瘤和8例正常脑组织中,MMP-2 mRNA、MMP-2和TIMP-2蛋白表达。结果 MMP-2蛋白表达水平(LI)与肿瘤的分级呈正相关(r=0.872,P<0.01);Ⅲ、Ⅳ级与正常脑组织、Ⅰ～Ⅱ级之间均有显著的差异(P<0.01)。MMP-2mRNA表达与肿瘤的分级同样呈正相关(P<0.01);Ⅲ、Ⅳ级与正常脑组织、Ⅰ～Ⅱ级之间均有显著的差异(P<0.01)。MMP-2蛋白表达增高时TIMP-2蛋白表达也增高;但随着肿瘤恶性程度的增加,TIMP-2表达强度增加的幅度较MMP-2明显减缓。结论 MMP-2的高表达与脑胶质瘤恶性程度呈正相关;TIMP-2与MMP-2间的平衡失调与脑胶质瘤的侵袭性和恶性程度密切相关。     

N-cadherin、E-cadherin及β-catenin在胶质瘤中的表达及意义

目的 探讨神经-钙粘素(N-cadherin),上皮-钙粘素(E-cadherin)及β-catenin在人脑胶质瘤中的表达及意义.方法 采用S-P免疫组化方法检测N-cadherin、E-cadherin、β-catenin在42例不同级别胶质瘤及8例正常脑组织中的表达.结果 N-cadherin,E-cadherin及13-catenin的表达在正常脑组织与胶质瘤之间以及胶质瘤的高低级别组间存在显著差异(P＜0.05),并且在生存时间＞2年组与生存时间≤2年组间差别显著(P＜0.05);N-cadherin与β-catenin的表达随着肿瘤级别的升高而增高.且二者在胶质瘤中的表达呈正相关(P＜0.05,r=0.778).E-cadherin的表达随着肿瘤级别的升高而下降,E-cadherin与N-cadherin、β-catenin的表达呈负相关(P＜0.05,r1=-0.747,r2=-0.783);结论 提示N-cadherin与β-catenin的过度表达和E-cadherin的表达下调在胶质瘤的侵袭及恶性进展中起着重要作用.N-cadherin与β-catenin的表达可能与胶质瘤患者的预后密切相关,提示可作为反映胶质瘤恶性程度与预后的指标.     

The Clinical Features of Spinal Leptomeningeal Dissemination from Malignant Gliomas

Objective

The incidence of leptomeningeal dissemination from malignant glioma is rare, so the clinical features of this are not well documented yet. We attempted to determine the clinical features of leptomeningeal dissemination from malignant gliomas.

Methods

We retrospectively analyzed 11 cases of leptomeningeal dissemination of malignant glioma, who were treated at our institution between 2006 and 2009. We investigated the clinical features of these patients by considering the following factors : tumor locations, the events of ventricular opening during surgery and the cerebrospinal fluid (CSF) profiles, including the cytology.

Results

The group was composed of 9 males and 2 females. The histological diagnosis of their initial intracranial tumors were 4 primary glioblastoma, 3 anaplastic astrocytoma, 1 anaplastic oligoastrocytoma, 2 ganglioglioma and 1 pleomorphic xanthoastrocyotma with anaplastic features. The mean age of the patients at the time of the initial presentation was 42.8±10.3 years. The mean time between surgery and the diagnosis of spinal dissemination was 12.3±7.9 (3-28) months. The mean overall survival after dissemination was 2.7±1.3 months. All our patients revealed a history of surgical opening of the ventricles. Elevated protein in the CSF was reported for eight patients who had their CSF profiles checked.

Conclusion

We propose that in the malignant gliomas, the surgical opening of ventricles can cause the spinal leptomeningeal dissemination and the elevated protein content of CSF may be a candidate marker of leptomeningeal dissemination.     

CD44s和MT1—MMP mRNA在人脑胶质瘤中的表达及其意义

目的分析MT1-MMPmRNA和CD44蛋白的表达与脑胶质瘤恶性程度的关系。方法采用原位杂交和免疫组化方法检测42例人脑胶质瘤和8例正常脑组织中,CD44s蛋白和MT1-MMPmRNA的表达。结果①CD44s蛋白表达在Ⅲ-Ⅳ级脑胶质瘤与在正常脑组织、Ⅰ～Ⅱ级脑胶质瘤之间有显著的差异(P<0.01);②MT1-MMPmRNA的表达水平与肿瘤的级别呈正相关(P<0.01);在Ⅲ-Ⅳ级脑胶质瘤与在正常脑组织、Ⅰ～Ⅱ级脑胶质瘤之间其表达均有显著性差异(P<0.01)。③CD44s蛋白表达与MT1-MMPmRNA表达呈正相关(r=0.895,P<0.01),二者均与肿瘤的恶性程度呈正相关(P<0.01)。结论CD44s和MT1-MMP与脑胶质瘤的发生发展密切相关。     

侵袭性垂体腺瘤组织中PTTG、bFGF蛋白的表达及意义

目的探讨垂体肿瘤转化基因（PTTG）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）蛋白在垂体腺瘤组织中的表达及其意义.方法应用免疫组化PV-9000二步法检测38例侵袭性垂体腺瘤、17例非侵袭性垂体腺瘤和6例正常垂体组织中PTTG和bFGF蛋白的表达,并用CD34免疫组化染色计数肿瘤间质血管数量.结果侵袭性垂体腺瘤组织中PTTG蛋白表达率为86.8%,显著高于非侵袭性垂体腺瘤中表达率23.5%及正常垂体组织的阴性表达（P＜0.05）.侵袭性垂体腺瘤组织中PTTG蛋白表达与bFGF蛋白表达及微血管密度呈明显正相关（P＜0.01）.结论PTTG、bFGF蛋白在侵袭性垂体腺瘤组织中呈现高表达,PTTG可能通过激活bFGF蛋白的表达促进微血管形成而在垂体腺瘤的侵袭性中起重要作用.     

尿激酶型纤溶酶原激活因子及其受体在人脑胶质瘤中的表达和意义

目的探讨尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator，uPA)及其受体(uPAR)的表达与人脑胶质瘤恶性程度的关系。方法采用免疫组化法，对58例人脑胶质瘤手术切除标本，10例内减压术中切除的正常脑组织标本的uPA、uPAR蛋白表达水平进行检测。结果随着胶质瘤恶性度的升高，其uPA、uPAR蛋白表达率和表达水平逐渐增高，而在正常组织中均无uPA和uPAR表达。结论uPA／uPAR蛋白高表达反映了胶质瘤的恶性生物学行为。     

P53蛋白在脑胶质细胞瘤中的表达

用SP免疫组化方法检测79例脑胶质细胞瘤中P53蛋白的表达,总阳性率为21.52%.其中星形细胞瘤及室管膜瘤阳性率分别为26%及25%,且Ⅲ、Ⅳ级肿瘤阳性率及表达量均显著高于Ⅰ、Ⅱ级肿瘤.表明P53蛋白的表达与这两型肿瘤的恶性程度密切相关.但临床上恶性程度很高的髓母细胞瘤反而未见表达.     

缺氧诱导因子-1α、增殖细胞核抗原表达与脑胶质瘤预后相关性的研究

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、增殖细胞核抗原(PCNA)表达对人脑胶质瘤预后的影响。方法采用免疫组织化学方法检测63例脑胶质瘤HIF-1α、PCNA的表达状况,并将结果与随访结果进行综合分析。结果HIF-1α总阳性表达率为71.4%(45/63)。其强表达16例(25.4%),中度表达14例(22.2%),弱表达15例(25.4%),阴性表达18例(28.6%)。与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达水平与胶质瘤恶性程度呈正相关(r=0.467,P<0.01)。HIF-1α主要表达于肿瘤边缘或与正常组织交界处的细胞及坏死的肿瘤组织中。不同组织学分级的脑胶质瘤标本肿瘤细胞均有PCNA表达,脑质瘤Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ-Ⅳ级PCNALI分别为1.8±1.2、2.9±1.1、4.2±1.0,组间比较有显著性差异(P<0.01)。PCNA表达与HIF-1α表达水平呈正相关(r=0.847,P<0.01)。结合随访结果提示,HIF-1α阳性表达患者的生存时间明显短于阴性表达者。结论脑胶质瘤PCNA与HIF-1α表达有一定的相关性。HIF-1α与脑胶质瘤的恶性程度有关。HIF-1α、PCNA联合检测可能用于判断患者的预后。     

人脑胶质瘤中CD15、Ki-67的表达及其临床意义

目的研究细胞粘附分子CD15及Ki-67抗原在人脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法应用免疫组化S-P法检测例正常脑组织和858例人脑胶质瘤组织中CD15和Ki-67的表达。结果CD15和Ki-67在正常脑组织中均不表达,而在各级别的人脑胶质瘤中均有表达差异极显著,(P<0.01)。CD15和Ki-67的表达在高级别胶质瘤中均显著高于低级别胶质瘤(P<0.01),且CD15和Ki-67的表达呈显著正相关(P<0.05,r=0.462)。结论Ki-67可以作为评估胶质瘤细胞增殖的良好指标,CD15和Ki-67的表达可为判断胶质瘤的恶性程度和临床病理分级提供有意义的依据。