XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究

目的探讨DNA损伤修复基因XRCC1和XPD单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)对铂类药物化疗敏感性的关系。方法以聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,检测166例以顺铂(DDP)为基础药物化疗的晚期NSCLC患者XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态基因型,并比较不同基因型与化疗敏感性的关系。结果化疗总有效率(CR PR)为31.3%,其中CR2例,PR50例,SD70例,PD44例。携带至少1个XRCC1第194位密码子Trp等位基因患者化疗敏感性是携带Arg/Arg基因型患者的4.3倍(OR=4.32,95%CI=2.10~8.87,P=0.000);携带XPD第312位密码子Asp/Asp基因型患者化疗敏感性是携带至少1个Asn基因型患者的3.5倍(OR=3.49,95%CI=1.76~6.96,P=0.000)。联合分析这两个遗传多态性发现,尚不能认为XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态性在NSCLC对铂类药物敏感性中存在联合作用(P>0.05)。结论XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn单核苷酸多态性可能与NSCLC铂类药物敏感性有关。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系

目的研究X线修复交叉互补基因1（XRCC1）和着色性干皮病基因（XPD）单核苷酸多态性与老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗敏感性关系。方法应用聚合酶链反应结舍限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法检测81例以铂类药物为主要化疗方案的NSCLC患者XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gin基因型多态性，采用非条件Logistic回归分析不同基因型与化疗疗效的关系。结果81例患者化疗总有效率为35．8％，其中完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）患者分别为0、29、31、21例。携带至少1个XRCC1 399Arg等位基因的患者化疗敏感性是携带Gln／Gln基因型患者的4.52倍（OR=4．52，95％CI=1.11—18．38）。未发现XPD Lys751Gin遗传多态与化疗敏感性相关。结论XRCC1 Arg399Gln多态可能与晚期NSCLC铂类药物化疗敏感性有关。     

XPD基因遗传多态性与晚期结直肠癌患者对铂类药物敏感性关系的研究

目的 探讨核苷酸切除修复系统基因XPD遗传多态性与晚期结直肠癌(CRC)患者对铂类药物化疗敏感性的关系.方法 对晚期CRC患者96例进行含奥沙利铂的联合化疗,以影像学方法判定其疗效.在治疗前抽血检测XPD Asp312Asn和XPD Lys751Gln基因多态性,比较不同基因型患者的化疗敏感性.结果 患者化疗后部分缓解(PR)20例,稳定(SD)59例,进展(PD)17例,有效率(RR)为20.8%.多因素分析表明,携带Gln/Gln基因型患者的疾病进展风险是至少携带一个Lys等位基因(Lys/Lys和Lys/Gln基因型)个体的7.8倍(OR＝7.813,95%CI=1.834～33.277,P＜0.05),但未观察到XPD Asp312Asn多态与化疗敏感性相关,未发现XPD基因多态在影响铂类药敏感性中存在联合作用.结论 XPD基因遗传多态与晚期CRC对铂类化疗的敏感性相关.     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性与肺癌易感性和化疗敏感性关系

大量的研究已经证实,吸烟及大气污染等与肺癌的发生关系密切。但同时,未暴露在这些环境危险因素的个体也会罹患肺癌,说明肺癌的发生除了上述环境危险因素参与外,遗传因素可能也在其发生中有相当重要的作用^[1]。流行病学研究表明,肺癌患者的亲属和后代的发病率明显高于普通人群,提示肺癌的发生具有遗传易感性^[2]。     

肺癌铂类药物化疗敏感性与基因多态性的研究进展

铂类药物是非小细胞肺癌最常用的化疗药物。研究表明不同个体间对铂类药物化疗敏感性有显著性差异,这可能与个体遗传基因的多态性有关。因此,探讨非小细胞肺癌患者铂类药物化疗敏感性与基因多态性关系的研究对于临床个体化疗方案的制定具有重要的意义。     

BIM基因多态性对NSCLC行铂类药物化疗的观察

目的探讨BIM基因多态性对晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)行铂类药物化疗预后的影响。方法选取晚期NSCLC患者84例,均采用铂类药物开展化疗,对其BIM基因多态性采用多聚酶链反应方法进行检测,探讨BIM多态性与NSCLC患行铂类药物化疗预后的相关性。结果 (1) 84例中,共检测出70例BIM基因无多态性患者(即野生型)和14例BIM有多态性患者(12例混合型和2例缺失型)。(2)相较于BIM基因混合、缺失型患者,野生型患者在化疗后的CA125、CEA指标进一步降低(P 0. 05),且其客观缓解率明显提高(47. 14%vs 14. 29%,P 0. 05),但疾病控制率无明显差异(80. 00%vs71. 43%,P 0. 05)。(3)相较于BIM基因混合、缺失型患者,BIM基因野生型患者的中位生存期明显延长(P0. 05),且1年、2年、3年生存率亦明显提高(P 0. 05),化疗后的KPS评分亦显著高于前者(P 0. 05)。(4) BIM基因野生型患者的不良反应发生率为24. 29%显著低于BIM基因混合、缺失型患者的42. 86%,差异有统计学意义(P 0. 05)。(5)通过Cox比例风险回归模型分析,BIM基因多态性对晚期NSCLC患者化疗后的中位无进展生存期具有显著影响(P=0. 005)。结论 BIM基因多态性可对晚期非小细胞肺癌行铂类药物化疗预后产生明显影响,对BIM基因多态性开展检测,可有效评估患者的疾病预后。     

胸苷酸合成酶基因多态性与晚期非小细胞肺癌化疗敏感性的关系

目的探讨胸苷酸合成酶（TS）基因多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对铂类为基础的化疗敏感性的关系。方法 101例晚期NSCLC患者采用顺铂或卡铂为主的方案化疗,2~3个周期后进行临床疗效评价。应用PCR方法分析患者TS 5′-非翻译区（UTR）基因多态性,以非条件logistic回归模型分析不同基因型与化疗敏感性的关系。结果 101例患者的总有效率为30.7%。携带TS 5′-UTR 2R等位基因患者的化疗敏感性是携带TS 5′-UTR 3R/3R基因型患者的1.54倍（95%CI=0.65~3.68,P=0.331）,但无统计学差异。携带3R/3R基因型患者粒细胞减少和恶心、呕吐的化疗毒性反应程度低于3R/2R和2R/2R基因型患者（P〈0.05）。结论 TS 5′-UTR基因可能不是NSCLC铂类药物化疗的独立敏感性预测因子。     

XPD基因单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物敏感性的关系

目的 研究DNA修复基因着色性干皮病基因(XPD) Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因多态性与非小细胞肺癌化疗铂类敏感性的关系.方法 收集经病理学确诊的晚期非小细胞肺癌87例,所有病例化疗前抽静脉血,提取DNA,用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术检测XPD Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因型,比较不同基因型与铂类化疗疗效的关系及与无进展生存时间的关系.结果 总有效率43.7%,CR 3例(3.45%),PR 35例(40.23%),SD 20例(22.99%),PD 29例(33.33%),携带XPD751Lys/Lys、Lys/GIn基因型的患者,客观有效(CR+PR)分别为36例(48.6%)、2例(15.4%)二者相比差异有统计学意义(P=0.026).携带XPD 312Asp/Asp、Asp/Asn基因型的患者,客观有效(CR+PR)分别为35例(40.23%)、3例(30.0%)二者相比差异无统计学意义(P=0.556).携带XPD751 Lys/Lys、Lys/Gln与XPD312 Asp/Asp、Asp/Asn基因型的患者无进展生存时间(PFS)分别为6.7和5.9个月、6.5和6.4个月,无统计学意义(P=0.170、P=0.674).Cox回归模型分析显示XPD751位点基因型为Lys/Gln的患者疾病进展风险是基因型为Lys/Lys的患者的2.383倍(P=0.006).XPD751位点基因型为Lys/Gln可能是疾病进展较早的因素.结论 XPD Lys751Gln单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物耐药有关.未发现XPD基因单核苷酸多态性与无进展生存时间相关,但XPD751位点基因型为Lys/Gln可能是疾病进展较早的危险因素.     

XPA、XPC、XPD、XRCC1基因单核苷酸多态性与急性淋巴细胞白血病易感性的关系

目的 研究中国人群DNA修复基因XPA A23G、XPC C499T和A939C、XPD T751G、XRCC1 G399A和C194T单核苷酸多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)遗传易感性的关系。方法 采用病例-对照研究方法,以Mass-ASSAY平台的基质辅助激光解吸电离飞行时间串联质谱(MALDI-TOF-MS)技术对114例确诊的ALL病例和169例年龄、性别相匹配的正常对照者进行多态性检测,比较不同基因型与ALL风险的关系。结果 与携带XPA 23AA基因型者相比,携带至少1个23G等位基因(即23GG和23AG基因型)的个体ALL风险是其2.02倍(95％CI1.08 ～3.78),而同时有XPAA23G和XPC C499T 2个位点突变者ALL风险是其5.60倍(95％ CI 1.57～19.90)。XPD T751G、XRCC1 G399A和C194T多态性与ALL易感性之间无显著相关性。结论 XPA A23G和ⅪC C499T 多态性可能与中国人群ALL遗传易感性有关,且存在显著的协同效应。     

晚期非小细胞肺癌ERCC1 XRCC1基因多态性与铂类化疗疗效研究

以铂类为基础的两药化疗是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗手段,有效率约为30%。然而不同个体对化疗疗效和耐受性的差异巨大。机体的损伤修复系统可以修复铂类药物引起的DNA损伤,影响化疗疗效,DNA修复基因的单核苷酸构象多态性(SNP)是导致这种差异的重要原因和分子基础,ERCC1和XRCC1分别在核苷酸切     

谷胱甘肽S转移酶基因多态性与NSCLC化疗疗效的关系

59例非小细胞肺癌（NSCLC）患者,均采用以顺铂为基础的化疗方案治疗,用聚合酶链反应-连接酶检测反应（PCR—LDR）检测其GSTM1、GSTPiA313G基因多态性,并分析其与化疗疗效的关系。结果本组患者GSTM1基因缺失28例,基因未缺失31例;GSTP1基因A／G、G／G和A／A型分别有20、7、32例。GSTM1基因缺失者化疗有效率为42．86％,明显高于基因未缺失者的32．26％,P〈0．05。携带GSTPiA／A基因型者化疗有效率为31．25％,明显低于携带A／G、G／G基因型者的40．00％和51．74％,P均〈0．05。认为GSTM、GSTPi基因多态性与铂类药物治疗NSCLC的化疗疗效相关,可作为预测其化疗疗效的指标。     

NSCLC患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物化疗疗效的关系

目的探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物短期化疗疗效的关系。方法对61例晚期NSCLC患者，采用顺铂（DDP）为主的化疗方案治疗，2～3个周期后进行临床疗效评价。以PCR—RLFP方法进行XPGC3507G、MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T的基因型分析，比较不同基因型患者的化疗效果。结果MDR1C3435T型为C／C者的化疗有效率为59．3％，显著高于至少含有一个T等位基因者的26．5％（OR=0．442，95％CI=0．133～1．467，P〈0．05）；MDR-1G2677A／T位点至少一个T等位基因者的化疗有效率13．0%，要显著低于其他基因型者的57．9％（OR=0．384，95％CI=0．187～0．789，P〈0．01）；XPGC3057位点各基因型化疗有效率差异无统计学意义。结论MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T位点多态性可降低铂类药物治疗治疗NSCLC的疗效。XPGC3507G位点多态性对铂类药物治疗NSCLS疗效无影响。     

晚期NSCLC患者放疗效果与XRCC1 SNP的关系

目的评价晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者放射性治疗疗效及副作用与XRCC1 Codon399单核苷酸多态性的相关性。方法经皮肺穿刺活检病理确诊为鳞癌、腺癌、腺鳞癌或大细胞癌患者60例,以xTAG液相芯片技术检测XRCC1 Codon399的3种基因型。随访至放疗结束后3个月,评价放疗效果和放射性损伤与不同基因型的关系。结果各组在放疗效果方面未发现显著差异。Arg/Gln杂合子组患者发生急性放射性肺损伤的比例高于两组纯合子(P0.05),Arg/Gln和Gln/Gln组患者在消化道损伤方面要高于Arg/Arg纯合子组(P0.05)。在皮肤、食管损伤以及白细胞、血小板等指标未发现显著差异(P0.05)。结论XRCC1 Codon399单核苷酸多态性与NSCLC放疗敏感性无关,但与晚期NSCLC患者肺部及消化道的急性放射性损伤有关,有望成为放射治疗副作用的预测因子之一。     

BAG-1基因沉默对非小细胞肺癌放射敏感性的影响及机制

目的探讨BAG-1基因与非小细胞肺癌放射敏感性的关系,为非小细胞肺癌个体化治疗提供理论依据。方法对A549肺腺癌细胞、H460大细胞癌及NCL-H520鳞癌细胞三株非小细胞肺癌细胞株及人胚肾细胞株HEK293行细胞放射敏感性试验,采用Western blot法检测各细胞株中BAG-1蛋白表达情况。选择其中对放射线相对较抗拒、BAG-1蛋白表达最高的A549细胞株,构建干扰载体pGCsi-BAG-1并筛选BAG-1基因沉默细胞株,用shRNA-2转染,酶标仪检测细胞生长情况,流式细胞仪检测细胞凋亡率,放射敏感性试验观察细胞对放射线的敏感性。结果 shRNA-2转染的细胞株生长受到抑制,且随时间延长抑制作用明显,而阴性对照质粒转染的A549细胞株生长无明显变化;6 Gy射线照射后24 h,shRNA-2转染细胞凋亡率为(49.6±4.23)%,未转染的A549细胞为(15.3±2.11)%,阴性对照质粒转染细胞为(14.8±3.55)%,shRNA-2转染细胞凋亡率较未转染细胞增加了3.2倍(P<0.01),而阴性对照转染细胞与未转染细胞间相比差异无统计学意义;亲本A549细胞和阴性对照转染细胞之间的放射敏感性无差异(P>0.05)。而shRNA-2转染细胞的放射敏感性明显增加,与前二者比较差异有显著性(P<0.05)。结论 BAG-1基因沉默可增强非小细胞肺癌放射敏感性,可能机制为BAG-1基因沉默后抑制细胞生长,抗凋亡作用减弱,细胞内BAG-1分布发生改变,细胞对射线更敏感。     

ERCC1基因多态性对晚期胃癌患者奥沙利铂化疗敏感性的相关性

目的探讨切除修复交叉互补基因1(ERCC1)Asn118Asn C→Tr,s11615多态性与晚期胃癌患者对奥沙利铂为主方案一线化疗疗效的关系。方法 108例晚期胃癌患者采静脉血提取DNA,以real-time PCR法对ERCC1基因进行SNP分型。患者接受奥沙利铂为主方案化疗,观察疾病有效率及肿瘤进展时间(TTP),比较不同基因型与其有效率的关系。结果 108例入组患者总有效率为56.5%(61/108),其中ERCC1基因进行SNP分型,纯合基因型(C/C)与杂合基因型(C/T+T/T)在疾病有效组和无效组之间分布差异有统计学意义(P=0.005)。入组患者总中位TTP为6个月,C/T+T/T基因型患者中位TTP为6个月,与C/C中位TTP 7个月相比,差异有统计学意义(P=0.039)。结论 ERCC1 Asn118Asn基因多态性与晚期胃癌患者接受奥沙利铂为主方案一线化疗的临床疗效有相关性,有待进一步临床研究。     

DNA修复基因多态性与非小细胞肺癌患者含铂方案化疗预后的关系

目的探讨DNA修复基因ERCC1 C118T和XPD Lys751Gln单核苷酸多态性与含铂方案化疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床预后的关系。方法选择经病理确诊为NSCLC的患者73例,在实施化疗前采取静脉血,提取DNA,行DNA测序,用PCR-RFLP方法检测ERCC1 C118T和XPD Lys751Gln基因型。所有患者均经含铂方案化疗,分析NSCLC患者ERCC1和XPD单核苷酸多态性与铂类化疗预后之间的关系。结果所有NSCLC患者中位生存期为18.0个月。ERCC1 CC型的中位总生存时间为19.803个月,CT型为15.993个月,TT型为16.233个月,CC型与CT、TT型间比较差异均有统计学意义(χ2=12.855,P=0.000;χ2=8.602,P=0.003)。XPD Lys751Gln只检测到A/A型、A/C型,A/A型的中位总生存时间为18.044个月,A/C型的中位总生存时间为18.075个月,两组间比较差异无统计学意义(χ2=0.034,P=0.854)。结论 DNA修复基因ERCC1C118T单核苷酸多态性与NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有关,在一定程度上可作为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

Caspase8及caspase3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的相关性

目的探讨caspase8和caspase3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)铂类化疗敏感性的关系。方法利用PCR-RELP技术进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型检测。对患者近期及远期疗效进行随访。结果 caspase8 rs3769818、rs3834129、caspase3 rs4647693存在SNP。caspase3 rs4647693 SNP与近期疗效有关,A/A基因型铂类化疗有效率高于A/G及G/G基因型。caspase8 rs3769818、rs3834129SNP与顺铂近期疗效无显著差异(P>0.05)。rs3769818、rs4647693 SNP在无进展生存期中均体现出显著差异,且其与疾病的分期共同影响无进展生存期,而rs3834129SNP在无进展生存期中无显著差异。结论 caspase8 rs3769818、caspase3 rs4647693 SNP可能是晚期NSCLC铂类化疗敏感性的潜在预测因子。     

ERCC1、RRM1在非小细胞肺癌中的表达及其与铂类化疗敏感性的关系

目的通过对非小细胞肺癌(NSCLC)组织与癌旁组织中切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、核糖核苷还原酶调节因子1(RRM1)蛋白检测,探讨其表达与NSCLC临床特征及预后的关系,为NSCLC个体化治疗提供实验依据。方法采用免疫组化方法检测121例NSCLC患者术后癌组织和癌旁组织标本中ERCC1、RRM1蛋白的表达水平,探讨ERCC1、RRM1的表达与NSCLC患者总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)及中位OS、中位TTP之间的关系。结果①ERCC1、RRM1在NSCLC患者癌组织与癌旁组织中的阳性表达率比较,差异具有统计学意义(53.72%、46.28%vs 23.14%、25.62%,P均<0.05);②接受术后铂类方案化疗并随访,ERCC1阴性表达者中位OS较阳性表达者明显延长(18.30 vs 11.00个月;χ2=8.756,P=0.003),中位TTP亦较阳性表达者明显延长(15.00 vs 9.30个月;χ2=8.740,P=0.003)。RRM1阴性表达者中,中位OS较RRM1阳性表达者明显延长(18.30vs 11.00个月;χ2=6.836,P=0.009),同时中位TTP亦较RRM1阳性表达者明显延长(11.20 vs 6.60个月;χ2=5.764,P=0.016);③121例NSCLC患者中,ERCC1、RRM1蛋白阴性表达者的中位OS、中位TTP较阳性表达者明显延长(P均<0.05)。结论 ERCC1、RRM1蛋白可能成为NSCLC患者对铂类药物敏感性的预测因子;二者联合检测有助于NSCLC患者个体化治疗方案的选择。     

RAD515’UTRG135C单核苷酸多态性与NSCLC铂类化疗疗效的关系

目的探讨DNA修复基因RAD515’UTRG135C单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗敏感性的关系。方法经病理学确诊的晚期NSCLC患者152例,均给予铂类为主的方案化疗,每2个周期后进行疗效评价。使用PCR—RFLP方法检测其外周血RAD515’UTRG135C单核苷酸多态性。分析不同基因型与化疗疗效的关系。结果152例患者化疗总有效率为46．7％,携带RAD51G／C或C／C等位基因患者是G／G纯合子患者化疗敏感性的1．94倍（OR=1．94,95％可信区间为1．01～3．76,P=0．047）;有吸烟史的患者中,携带RAD51G／C或C／C等位基因是G／G纯合子患者化疗敏感性的2．60倍（OR=2．60,95％可信区间为1．16～5．83,P=0．019）,但在不吸烟的患者中差异无统计学意义（P=0．676）。结论DNA修复基因RAD515’uTRG135C单核苷酸多态性与晚期NSCLC铂类化疗敏感性相关。携带RAD51G／G等位基因及有吸烟史的晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗敏感性降低。