内皮素及内皮素受体拮抗剂

慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段,随访了34年的Framinham心脏研究发现,它是老年人群的主要疾病,50岁时患病率仅1％,而80岁以上则可达10％。过去的10～15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展,但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高,而且预后极差。NYHA Ⅳ级者年死亡率可达50％。随着对心力衰竭发病机理的认识深入,内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。     

内皮素受体及其拮抗剂研究进展

大量的证据表明 ,脑循环对内皮素 (ＥＴ)的作用非常敏感[1] ,在蛛网膜下腔出血 (ＳＡＨ)后的病理性脑血管表现出稳定的、持久的缩血管作用。[2～ 6] 。随着研究的深入 ,人们发现ＥＴ - 1是通过和血管平滑肌细胞膜上的受体结合后激活平滑肌细胞膜上的一系列信号传递系统而起作用[7] ,此后又进行了大量的临床和实验研究[5～ 12 ] 发现 ,ＥＴ受体拮抗剂能明显减轻或改善ＳＡＨ后的迟发性脑血管痉挛。1　血管内皮素受体在哺乳动物的血管平滑肌细胞中已克隆和表达出两种ＥＴ受体 ,即ＥＴ -Ａ受体和ＥＴ -Ｂ受体 ,在垂体前叶克隆出ＥＴ -Ｃ受体[14…     

内皮素与运动性支气管痉挛相关——内皮素拮抗剂对过度通气诱导豚鼠支气管痉挛的影响和脉冲振荡肺功能仪对运动性哮喘的临床评估

目的 探讨内皮素受体拮抗剂对过度通气诱导豚鼠支气管痉挛的影响。方法 ①将19只小鼠分成两组。（A）bosentan组：在过度通气前予bosentan;（B）对照组：在过度通气前给予生理盐水。在诱发前后分别测定肺阻力与肺顺应性,用含5％CO2、95％O2干燥混合气通过动物呼吸机提供机械通气。分别收集肺泡灌洗液。②14例哮喘病人和141例健康对照者,用脉冲振荡仪测定呼吸阻抗,而后进行运动激发试验并再次测定呼吸阻抗。最后,收集两组血清并测定ET-1浓度。结果 ①动物试验组,过度通气显著诱发对照组肺阻力增加,为3．28倍,肺顺应性下降,下降为49．9％,而bosentan组无明显变化。肺泡灌洗液bosentan组明显多于对照组（P〈0．001）。②临床试验组哮喘病人在运动后5～10min外周阻力大于中央阻力,诱发前后,R5-R20,Zrespir,resonance frequency（Fres）and X5均有显著变化（Table6、Fig3）．R5-R20增高≥0．032kPa／L／s,71．4％哮喘病人X5的变化率≥41％,571％病．AVT-Zrespir图表现气流诱捕。哮喘组血浆内皮素-1浓度为（66．6±12．13）ng／mL,对照组为（40．7±5．6）ng／mL（P=0．022）,哮喘组运动激发前后呼吸阻抗和血浆内皮素-1浓度有明显相关性。结论实验证明内皮素受体拮抗剂能抑制过度通气诱发豚鼠支气管收缩。运动性周围支气管痉挛中ET1起重要作用。     

内皮素A受体拮抗剂BQ123抗内皮素的心律失常作用

雄性ＳＤ大鼠４２只经冠状脉口注射内皮素Ａ（ＥＴＡ）受体拮抗剂ＢＱ１２３，观察其对内皮素致心律失常作用的影响。结果表明，ＢＱ１２３０．１１～１．７５μｇ／ｋｇ，预处理后，内皮素引起的心律失常记分（ＡＳ）呈剂量依赖性降低趋势，ＢＱ１２３为７μｇ／ｋｇＡＳ降为０，与内皮素（ＥＴ）组比较有非常显著差异。ＢＱ１２３拮抗内皮素致心律失常作用可能通过拮抗ＥＴＡ受体实现。     

内皮素及其受体拮抗剂在休克中的研究进展

尽管内皮素 (Endothelin ,ET)才发现 10余年 ,但其在各种疾病中的作用已成为人们研究的热点 ,ET受体及受体拮抗剂在其结构组成、药理学特性和治疗用途等方面的研究也都有了很大的进展。休克是由各种严重致伤或致病的原因导致有效循环血量不足、急性微循环障碍、神经体液因子失调 ,而使重要生命器官缺血、缺氧等一系列全身性的病理生理过程。ET作为目前发现的作用最强的血管活性物质 ,生物学作用极其广泛 ,是调节血管基础紧张性的中心介质 ,在休克的病理生理演化过程中起着重要作用。1　内皮素ET是 1988年由Yanagisawa等[1] 从培养的猪主…     

内皮素受体拮抗剂对低氧性肺动脉高压的影响

为了探讨内皮素（ＥＴ）在低氧性肺动脉高压发病中的作用和评价ＥＴＡ受体拮抗剂的预防效应,将３０只Ｗｉｓｔａｒ大鼠分为对照组,低氧组和低氧＋ＢＱ－１２３组,以常压低氧复制大鼠动脉高压模型,采用微导管法测定肺动脉平均压、放射免疫法检测血浆ＥＴ－１含量对肺组织切片进行图象分析。结果发现：低氧３周后,大鼠形成明显的肺动脉高压,肺小动脉管壁增厚和右心室肥厚,ＷＴ％和ＷＡ％均明显升高,低氧大鼠血浆ＥＴ－１含量为     

内皮素受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭的研究进展

1988年日本学者报道了一种新发现的由21个氨基酸组成的肽类物质内皮素(endothelin, ET)。内皮素包括ET-1、ET-2和ET-3亚型,其中,ET-1因为可能与心血管疾病的发生发展有关而特别受到重视。 1.ET和ET受体 1.1 ET的生物学特性 人体基因组中包含了三个独立的内皮素基因,存在于在不同的染色体上,分别编码为ET-1、ET-2和ET-3。ET-1基因位于6号染色体,其转录以及ET-1 mRNA的转译受一系列生长因子和脉管蛋白的调控。     

非肽类内皮素受体拮抗剂的研究进展

内皮素具有很强的缩血管作用,与受体结合后可产生广泛的生物学效应,参与了体内多种疾病如高血压、充血性心力衰竭、肾衰、肺动脉高压、转移性前列腺癌和蛛网膜下腔出血等的发生与发展,研究其受体拮抗剂对上述疾病的治疗具有重要意义.本文综述了非肽类内皮素受体拮抗剂的研究进展,并介绍其构效关系.     

内皮素受体拮抗剂对肝硬变、门静脉高压症大鼠内皮素受体mRNA表达的影响

目的：探讨内皮素受体拮抗剂对四氯化碳诱导产生的肝硬变、门静脉高压症大鼠内皮素受体mRNA表达的影响。方法：32只雄性SD大鼠,随机分成4组,每组8只。四氯化碳组、正常对照组、内皮素A受体拮抗剂(ETRA)治疗组、内皮素B受体拮抗剂(ETRB)治疗组,后2组在四氯化碳灌胃的基础上2次／d(间隔10h)分别皮下注射BQ-123(12．5μg／kg)和BQ-788(15μg／ks);RT-PCR测定大鼠肝组织ETRA mRNA及ETRB mRNA表达水平。结果：内皮素A、B受体拮抗剂治疗组ETRA mRNA表达与四氯化碳组比较差异无统计学意义;而ETRB mRNA表达2组间比较,差异有统计学意义。结论：内皮素受体拮抗剂能够部分调节四氯化碳诱导的肝硬变、门静脉高压症大鼠肝组织内皮素受体mRNA表达水平。     

内皮素受体拮抗剂对猫急性缺血性心律失常的影响

内皮素受体拮抗剂对猫急性缺血性心律失常的影响袁文俊林丽许金廉朱宝旺吕萍孙庆文家猫３０只，雄性，体重２．２～３．８ｋｇ，乌拉坦麻醉下行气管插管，左股动脉插管接压力传感器监测动脉血压。用标准Ⅱ导联记录心电图变化。三碘季铵酚麻痹后作人工呼吸，左侧开胸暴露...     

Effects of endothelin B receptor antagonists, BQ788 and ET-1_(11-21) fragment on the bronchoconstriction elicited by isocapnic hyperpnea in guinea pigs

Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ (ＥＴ)ｗａｓｏｒｉｇｉｎａｌｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎ 1988ａｓａｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｔｈｅｃｕｌｔｕｒｅｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｏｆｐｏｒｃｉｎｅａｏｒｔｉｃｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ 1　ＥＴｓ (ＥＴ 1,ＥＴ 2ａｎｄＥＴ 3)ａｒｅ 2 1ａｍｉｎｏａｃｉｄｐｅｐｔｉｄｅｓ 2 　ＮｕｍｅｒｏｕｓｃｅｌｌｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅａｎｄｒｅｌｅａｓｅＥＴｓ ,ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍａｉｎｌｙＥＴｃｅｌｌｓ ,ｂｕｔａｌｓｏｈｕｍａｎｉｓｏｌａｔｅｄｂｒｏｎｃ…     

内皮素受体拮抗剂对兔肺血栓栓塞症模型的影响

目的　观察内皮素受体拮抗剂 (ETA)PD14 5 0 6 5对家兔肺血栓栓塞症 (PTE)内皮素 1(ET 1)、一氧化氮 (NO)、血管性血友病因子 (vWF)、血压和血气指标的影响 ,探讨治疗PTE的新方法。方法　健康雄性新西兰大耳白兔 2 4只 ,随机分为三组 ,每组 8只 :对照组 (NC组 )、单纯栓塞组(PTE组 )和内皮素受体拮抗剂组 (ETA组 )。除NC组外 ,其余二组每只家兔均经股静脉注入 2 5个栓子 ,ETA组每只动物静脉注射PD14 5 0 6 5 0 1mg/kg。于栓塞前 ,栓塞后 1、2及 4h动态监测ET 1、NO、vWF、血压及血气变化。结果　 (1)ETA组ET 1低于PTE组 ;PTE组NO低于NC组 ,ETA组NO则高于PTE组 (P <0 0 1) ;PTE组vWF高于NC组 ,ETA组vWF则低于PTE组 (P <0 0 1) ;(2 )ETA组PaO2 高于PTE组 ,PTE组PaO2 则低于NC组 (P <0 0 1) ;ETA组收缩压和舒张压高于PTE组。结论ETA通过阻断ET 1,可舒张肺血管 ,降低血小板黏附血管壁的能力 ,阻止血栓增大 ,改善肺血管的血流动力学及血气交换功能 ,并能稳定体循环压。ETA可能为治疗PTE的一种新的、更有效的方法。     

内皮素系统及其拮抗剂与慢性肾脏病的研究进展

内皮素（ET）尤其是内皮素-1（ET-1）被认为是内皮素家族中对心血管和肾脏作用最强大的内源性缩血管物质。ET通过强烈的收缩血管作用,导致内皮功能不良,动脉粥样硬化,诱发慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者的心血管事件。另一方面,ET还可促进肾脏固有细胞增殖,介导炎症反应,刺激细胞外基质合成,从而加速肾脏纤维化。内皮素系统拮抗剂不仅能降低CKD患者的心血管事件风险,更重要的是有助于改善其肾功能,并降低蛋白尿,为肾脏病防治提供新思路。     

豚鼠耳蜗核神经生长因子的免疫组化定位研究

目的：研究神经生长因子（Nervegrowthfactor,NGF）在正常豚鼠耳蜗核内分布定位。方法：采用免疫组化（ABC）方法。结果：NGF在正常耳蜗内呈非均匀性广泛分布,蜗神经腹侧核部及蜗神经背侧核散在、较少,蜗神经核颗粒层无阳性染色。结论：提示NGF在正常耳蜗核内可能对维持正常听力有一定的作用。     

异丙酚对乙酰胆碱所致豚鼠离体气管平滑肌收缩作用的影响

目的:研究异丙酚对乙酰胆碱(Ach)所致豚鼠离体气管平滑肌收缩的作用及作用机制.方法:采用离体气管环模型,以营养液中加入β2受体阻滞剂和营养液中无Ca2 的方法,通过力-位移换能器记录其张力变化,观察异丙酚对豚鼠离体气管平滑肌β2受体和细胞内Ca2 浓度变化的影响.结果:(1)100,300μmol/L异丙酚的舒张作用分别为(81.4±7.6)%和(33.6±6.6)%,与对照组比较,差异十分显著(P＜0.01);(2)100,300μmol/L异丙酚使Ach所致气管平滑肌收缩的量效曲线右移,但最大收缩无明显变化.10 μmol/L普萘洛尔不影响100μmol/L异丙酚抑制乙酰胆碱收缩气管平滑肌量效曲线的作用.(3)100,300μmol/L异丙酚可剂量依赖地显著抑制Ach所致气管平滑肌依内钙性收缩、依外钙性收缩和总收缩,与对照组比较差异十分显著(P＜0.01).结论:异丙酚能抑制乙酰胆碱对离体豚鼠气管平滑肌的收缩作用,且有剂量相关性.异丙酚抑制离体豚鼠气管平滑肌收缩的机制可能为抑制细胞内Ca2 释放和跨膜细胞外Ca2 内流,与β2受体无关.     

内皮素受体拮抗剂对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的保护作用

目的　观察非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的作用。方法　制作单侧输尿管梗阻 (UUO)大鼠模型 ,给或不给波生坦干预 ,于造模第 7天取梗阻肾进行如下试验 :( 1)逆转录多聚酶链反应法 (RT PCR) :观察梗阻肾实质前内皮素 1原 (preproET 1)、Ⅰ型胶原 (ColⅠ )、转化生长因子 β1(TGF β1)、金属蛋白酶组织抑制物 1(TIMP 1)及Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物 (PAI 1)mRNA的表达。 ( 2 )免疫组织化学法 :观察梗阻肾脏肾小管 间质内皮素 1(ET 1)、ColⅠ、TGF β1、TIMP 1及PAI 1蛋白质的表达。 结果　 ( 1)与假手术组大鼠相比 ,UUO大鼠肾实质preproET 1、ColⅠ、TGF β1、TIMP 1、PAI 1mRNA表达 ,及肾小管 间质ET 1、ColⅠ、TGF β1、TIMP 1、PAI 1蛋白质表达均明显上调 (P <0 0 5 )。 ( 2 )波生坦能够显著下调梗阻肾的ColⅠ、TGF β1、TIMP 1mRNA和蛋白质的表达 (P <0 0 5 ) ;而对preproET 1、PAI 1mRNA及ET 1、PAI 1蛋白质表达无显著影响 (P >0 0 5 )。结论　ET 1可能参与UUO大鼠的肾间质纤维化过程 ,而波生坦有可能通过抑制TGF β1和TIMP 1而拮抗纤维化。     

红霉素对哮喘豚鼠IL-2、IL-6的影响

目的通过研究红霉素对哮喘豚鼠白细胞介素 2 (IL -2)和白细胞介素 6 (IL- 6)的影响,探讨红霉素治疗哮喘的作用机制。方法将豚鼠随机抽样分成三组:哮喘组、红霉素组和对照组,每组 8只。哮喘组先用 10%卵清蛋白(OVA)生理盐水注射于豚鼠的腹腔,使豚鼠致敏,第 14天后用 1%OVA雾化吸入激发豚鼠哮喘发作;红霉素组致敏处理同哮喘组,并于激发前 30min和激发后 6h分别腹腔注射红霉素;对照组用生理盐水代替0VA,处理方法同哮喘组。上述各组均于激发 24小时后将豚鼠处死,取其肺组织匀浆,应用放射免疫技术检测其IL- 2、IL- 6的含量。结果哮喘组肺组织匀浆IL- 2、IL- 6的含量明显高于对照组和红霉素组,P值分别<0. 01和<0. 05;红霉素组与对照组IL -2、IL- 6的含量无明显差异,P值均 >0. 05。结论红霉素可能通过降低哮喘豚鼠IL -2、IL- 6水平,以达到控制哮喘的目的。     

豚鼠形觉剥夺性近视中视网膜Stat3活性蛋白的表达

目的探讨豚鼠形觉剥夺性近视中视网膜内p-Stat3的表达及其与形觉剥夺的关系。方法40只生后1周花色豚鼠随机分成形觉剥夺组和对照组（无处理眼）,遮盖2、4、8周和8周去遮盖恢复1周后测量屈光度,眼科A超测定眼轴长度;对两组4个时间点眼球后壁行SP法免疫组织化学染色检测视网膜内p-Stat3蛋白水平的动态变化。结果与对照组相比,形觉剥夺组4个时间点视网膜p-Stat3表达明显增高,差异有统计学意义（P〈0.05）,去遮盖1周后,表达下调,但仍高于对照组（P〈0.05）;而对照组间相比较,差异无统计学意义（P〉0.05）;形觉剥夺组和对照组屈光度、眼轴长度比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论形觉剥夺时视网膜内p-Stat3表达增高,去遮盖后表达下调,提示p-Stat3可能参与了形觉剥夺性近视的发生,其影响的机制有待进一步研究。     

鞘蕊苏提取物抑制离体豚鼠气管条收缩的活性测定

目的 :实验测定不同提取工艺分别得到的鞘蕊苏提取物 1～ 5号 ,拮抗组胺诱导离体豚鼠气管条收缩的活性 ,以期通过生物活性测定 ,评估鞘蕊苏提取物活性高低 .方法 :按文献方法制备离体豚鼠气管条 ,置于装有克氏营养液的麦氏管中 ,以累积浓度法加入样品 ,观察其对组胺诱导气管条收缩的影响 .结果 :鞘蕊苏提取物 1～ 5号均显示抑制组胺诱导离体豚鼠气管条的收缩 ,活性高低顺序为 :4号 >2号 >5号 >3号 >1号 .结论 :上述提取物抑制组胺诱导离体豚鼠气管条收缩的作用均高于鞘蕊苏口服液 ,现有提取法中 4号样品的提取法得率较高 .