SCN1A基因突变相关癫痫研究进展

癫痫作为一种慢性脑功能障碍性疾病,对患者的发育、认知、行为等有着跨越年龄限制的重要影响,是儿童神经系统常见的疾病之一,发病率为每年50/100000~120/100000[1]。由于儿童不同年龄脑发育背景及其与外界各种因素的相互作用,使得癫痫更具有异质性。故遗传性癫痫为预估癫痫临床表型提供了可能性,其中SCN1A作为目前与散发及遗传性癫痫最密切相关的基因,其编码的电压门控钠离子通道α1亚单位在癫痫单基因病因研究中占据重要地位。     

SCN1A、SCN2A基因多态性对癫痫儿童丙戊酸钠治疗效果的影响研究

目的：分析SCN1A、SCN2A基因多态性对丙戊酸钠治疗癫痫患儿的疗效影响。方法：采用PCR和Sanger测序法检测128例丙戊酸钠规范治疗的癫痫患儿（有效组76例、无效组52例）外周血SCN1A（rs10188577、rs2298771、rs3812718、rs1813502）、SCN2A（rs2304016、rs17183814）多态性。采用非条件Logistic回归分析基因型、等位基因频率与丙戊酸钠疗效的关系,分析不同基因型患者丙戊酸钠血药浓度的差异。结果：SCN1A基因rs3812718位点多态性与丙戊酸钠治疗效果有关。携带GA和AA基因型的患者用丙戊酸钠治疗有效（GG vs GA：OR=1.186,95%CI 0.965~2.304,P=0.015;GG vs AA：OR=1.252,95%CI 1.007~3.254,P=0.002）。有效组SCN1A基因rs3812718位点A等位基因频率明显高于无效组（OR=1.452,95%CI 1.052~2.695,P=0.010）。其余基因位点组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：SCN1A基因rs3812718位点多态性可能与丙戊酸钠抗癫痫效应有关。     

SCN1A基因多态性与卡马西平治疗儿童癫痫疗效的关系

目的:探讨SCN1A基因多态性IVS5N+5 G>A对卡马西平治疗儿童癫痫疗效的影响.方法:选取200例应用卡马西平治疗或卡马西平治疗无效改用其它AEDs治疗的癫痫患儿,检测其SCN1A IVS5N+5基因型,监测卡马西平血药浓度,分析不同基因型间卡马西平血药浓度是否存在差异,卡马西平治疗有效及治疗无效患者间SCN1A...     

SCN1A基因多态性与拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效的关系

目的:探讨SCN1A IVS5N+5 G>A对拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效的影响。方法:选取2011年1月至2012年4月在湖南省儿童医院住院及门诊应用拉莫三嗪治疗的癫痫患儿100例,并选取同期健康儿童100例作为对照组。检测癫痫患儿及健康儿童SCN1A IVS5N+5基因型,监测癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度,分析不同基因型间拉莫三嗪血药浓度情况和拉莫三嗪治疗有效及无效患儿的SCN1A IVS5N+5基因多态性分布。结果:癫痫患儿中SCN1A IVS5N+5 G>A突变率为65.5%,高于健康儿童对照组的22.5%;拉莫三嗪治疗有效的患儿中AA突变频率为35.62%,远低于治疗无效患儿的59.26%,差异具有统计学意义(P<0.01);拉莫三嗪治疗有效的患儿中,AA基因型患儿血药浓度及维持剂量均高于GG型及GA型,GG型患儿血药浓度及维持剂量最低。结论:SCN1A IVS5N+5 G>A基因多态性与拉莫三嗪治疗癫痫的疗效有关。     

经基因分析确诊的儿童原发性红斑肢痛症一例报告

摘要：原发性红斑肢痛症是一种罕见的临床综合征,以双侧肢端皮肤间歇性皮温升高、发红、肿胀及烧灼样痛为特点。对于原发性红斑肢痛症的临床与遗传学研究,国内仅有数例病例报道。本文回顾性分析1例经遗传学确诊的原发性红斑肢痛症患儿的临床经过及基因突变特点。先证者为男性患儿,于8岁出现双下肢肢端疼痛,疼痛与温度相关,患处皮肤红肿,皮温升高。于10岁疼痛加剧,症状同前,后于11岁因双下肢端疼痛3年,阵发性加剧1年就诊于我院。SCN9A基因分析发现c.2566G>C（p.G856R）杂合新发突变,患儿父母该位点均为野生型。患儿临床症状及遗传学特征均符合原发性红斑肢痛症,经腰交感神经节阻滞术治疗后,疼痛有所缓解。儿童及青少年期出现肢端疼痛,尤其和温度变化相关,伴随皮温增高、患处红肿时,要考虑原发性红斑肢痛症的可能,SCN9A 基因分析有助于确诊。     

前庭性偏头痛相关基因的研究进展

前庭偏头痛（VM）是一种急性前庭综合征,被认为是复发性眩晕最常见的原因之一,眩晕发作时可能出现自发性或体位性眩晕、视觉引起的眩晕及视物模糊等临床表现,其主要诊断依据是偏头痛发作期间的病史和偏头痛症状。越来越多的研究表明,影响VM的主要因素就是基因变异,目前偏头痛的相关基因尚在研究中,具体有多少种相关性基因尚不明确,本文的目的是研读偏头痛相关基因的文献并予以综述。     

SCN2A基因多态性与丙戊酸钠治疗壮族癫痫患者疗效的相关性

目的：研究SCN2A基因多态性与丙戊酸钠治疗壮族癫痫患者疗效的相关性。方法：收集224例广西百色地区丙戊酸钠（VPA）规范治疗的壮族癫痫患者（有效组85例,无效组139例）为研究对象,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）技术和直接测序法检测患者外周血SCN2A位点rs17183814和rs1864885基因多态性,利用LC-MS色谱法测定VPA血药浓度,利用SHEsis软件对rs17183814和rs1864885进行连锁不平衡分析。结果：无效组与有效组相比,rs17183814位点等位基因分布（χ²=9.707,P=0.002）和基因型分布（χ²=11.202,P=0.004）的差异均有统计学意义,而rs1864885位点等位基因分布（χ²=0.792,P=0.374）和基因型分布（χ²=0.763,P=0.683）的差异均无统计学意义。与GG+GA基因型相比,rs17183814的AA基因型显著降低VPA疗效,OR值（95%可信之间）为2.925（1.373~6.233）。有效组中rs17183814的GG、GA和AA基因型患者VPA血药浓度差异（F=5.016,P=0.368）和rs1864885的AA、AG和GG基因型患者VPA血药浓度差异（F=3.215,P=0.102）均无统计学意义。rs17183814和rs1864885没有连锁不平衡性。结论：SCN2A基因位点rs17183814单核苷酸多态性可能与壮族癫痫丙戊酸钠抵抗性形成有关。     

CSNK2B基因突变致婴儿期全面性癫痫伴精神运动发育落后1例报道并文献复习

目的：探讨CSNK2B基因突变的临床表型及遗传学特点。方法：收集1例CSNK2B基因剪切突变致婴儿期全面性癫痫伴精神运动发育落后患儿的临床和遗传学资料,通过1000基因组数据库、美国国家心肺血液研究外显子组测序数据库（ESP6500SI）、外显子组整合数据库（ExAC）、基因组突变频率数据库（GnomAD）及PubMed等检索CSNK2B基因突变相关的临床表型和突变位点。结果：本例患儿为CSNK2B基因剪切位点的杂合新生突变,基因位点c.557+1(IVS6)G>A,该突变国内外均未见报道。CSNK2B基因临床表现为婴儿期起病,全面强直阵挛发作,精神运动发育落后,视频脑电图及颅脑磁共振正常,癫痫发作易控制。结论：CSNK2B基因突变可能导致癫痫发作和精神运动发育落后,基因检测有利于确定病因     

先天性副肌强直 1例临床报告及基因检测分析

目的 报道1例先天性副肌强直(PMC)病人的临床资料和基因检测结果(包括病人及其父母、姐姐),并文献复习.方法 分析安徽医科大学第一附属医院内分泌科于2019年12月22日收治的1例反复发作低钾血症伴横纹肌溶解综合征病人的临床资料(包括病史、体格检查、实验室辅助检查结果),并完善基因全外显子组测序,同时检测该病人父母及姐姐的相关基因.查阅国内外先天性副肌强直的相关文献,总结该病的临床特点及突变基因类型.结果 病人编码钠通道α亚单位的骨骼肌钠通道基因(SCN4A基因)存在c.3318+10(内含子17)C>T的杂合突变,结合该病人的临床资料及基因检测结果诊断为先天性副肌强直.其父母和姐姐均不存在该致病基因的突变,说明该病人为散发性先天性副肌强直.结论 对临床上难以解释的反复发作的严重低钾血症病人要考虑到罕见疾病的可能,尽早对病人及其家庭成员进行基因检测分析,以明确诊断和精准治疗.     

ALDH7A1基因复合杂合突变致吡哆醇依赖性癫痫1 例并文献复习

目的:探讨ALDH7A1 吡哆醇依赖性癫痫(PDE)遗传性、临床特点及治疗。方法:收集1 例ALDH7A1 基因复合杂合突变 致患儿癫痫发作伴发育落后临床及遗传学资料,并通过千人基因组计划数据库、基因组突变频率数据库(gnomAD)、PubMed、中 国知网、万方数据库检索ALDH7A1、PDE 相关遗传学特点、临床表现、治疗及预后。结果:本例患儿ALDH7A1 基因复合杂合突 变,其中染色体片段chr5:125447815-125906193 倒位,国内外均未见报道,为首次报道。结论:ALDH7A1 基因复合杂合突变致 PDE 是少见的遗传代谢性疾病,表型谱较广泛,早期进行生物标志物测定及基因检测可减少漏诊和误诊,改善患儿神经系统发 育结局。     

Differential role of sodium channels SCN1A and SCN2A gene polymorphisms with epilepsy and multiple drug resistance in the north Indian population

AIMS

To evaluate sodium channel genes as candidates for epilepsy susceptibility and their role in therapeutic efficacy, we screened coding single-nucleotide polymorphism of SCN1A p. Thr 1067 Ala or c.3184 A→G (rs2298771) and SCN2A p.Arg19Lys or c.56 G→A (rs17183814) in north Indian epilepsy patients.

METHODS

The genotyping was performed in 160 control subjects and 336 patients with epilepsy, of whom 117 were drug resistant and 219 were drug responsive. Therapeutic drug monitoring for phenytoin, carbamazepine, phenobarbital and valproate was also performed in 20% of the patients to confirm compliance.

RESULTS

AG genotype of SCN1A 3184 A→G polymorphism was significantly higher and associated in epilepsy patients [P= 0.005; odds ratio (OR) 1.76, 95% confidence interval (CI) 1.19, 2.61], whereas A variant of SCN2A c.56 G→A was associated with multiple drug resistance in north Indian patients with epilepsy (P= 0.03; OR 1.62, 95% CI 1.03, 2.56).

CONCLUSIONS

Overall, results indicate a differential role of genetic polymorphisms of sodium channels SCN1A and SCN2A in epilepsy susceptibility and drug response.     

戊二酸血症 Ⅰ型病儿 5例临床及基因突变分析

目的回顾性分析 5例确诊戊二酸血症 Ⅰ型病儿临床特点及戊二酰辅酶 A脱氢酶( GCDH)基因突变情况,为临床诊治提供参考依据及产前诊断提供借鉴。方法回顾性分析山西省儿童医院 2019年 1月至 2022年 12月收治及随访的 5例戊二酸血症 Ⅰ型病儿临床资料及基因检测结果。结果 5例病儿中男 4例,女 1例, 5例病儿就诊年龄分别为 8个月 26 d、3个月 24 d、4个月 8d、10个月 25 d、1个月 5d。5例病儿的临床表型各异。 3例经新生儿筛查确诊, 2例因运动发育落后经遗传代谢病检测确诊,其中 1例以抽搐为首发症状, 2例出现运动发育落后且 1例伴有运动发育倒退。 5例病儿血戊二酰肉碱及比值均升高、尿戊二酸水平均增高。基因检测证实 5例病儿均为复合杂合突变,以错义突变为主。结论 5例病儿中有 3例病儿是通过新生儿疾病筛查发现的,新生儿串联质谱筛查可以对于戊二酸血症病儿的早期诊断、早期治疗及预后具有重要的意义;戊二酸血症 Ⅰ型病儿临床表现具有明显异质性,对临床可疑的病儿可进行血串联质谱检测、尿气相色谱分析及基因检测,以便进行早期严格的干预治疗及饮食管理,从而改善预后;此外,该研究发现了 1个新的 GCDH基因突变位点,丰富了 GCDH基因的突变谱。     

丙戊酸钠致血小板减少性紫癜8例临床分析

目的探讨丙戊酸钠致血小板减少性紫癜可能发生机制.方法对8例患儿服用丙戊酸钠在(3～5.5)个月内相继全身出现紫癜样皮诊进行血小板计数,出血时间和药物血浓度监测.结果服用丙戊酸钠3～5.5个月全身出现紫癜样皮疹患儿血小板计数明显降低,出血时间延长,根据本组临床资料显示,血小板减少数量与丙戊酸纳药物血浓度正相关.结论丙戊酸钠能影响患儿的血小板计数和功能.导致血小板计数降低,出血时间延长,患儿以双下肢为主、全身皮肤出现紫癜样皮疹,其中2例并伴有牙龈出血,影响的程度可能与丙戊酸钠的剂量相关.     

肝豆状核变性患者ATP 7B基因外显子8、12、18的DNA测序突变

目的 对肝豆状核变性(WD)患者ATP7B基因外显子(exon)8、12、18进行PCR扩增测序,研究其突变特点.方法 对30例患者(WD组)和10例健康者(对照组)提取外周血基因组DNA,PCR扩增ATP7B基因外显子8、12、18相关片段,并对扩增产物进行测序和分析测序结果 .结果 对照组未见异常,WD组发现12例患者外显子8有突变,突变率为40.0%,测序发现有6例患者外显子Arg778leu呈复合杂合子突变;发现4例外显子12有突变,有2例患者存在双重突变,外显子18未检出突变.结论 WD的ATP7B基因外显子8、12为突变的热点区,18号外显子不是突变热点.     

唐山市苯丙酮尿症患儿筛查及PAH基因突变情况分析

摘要：目的　分析唐山市苯丙酮尿症（PKU）患儿筛查结果及苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变的情况。方法　选取2015年1月—2018年12月唐山市新生儿303 777例,通过茚三酮免疫荧光法检测新生儿足跟血中苯丙氨酸（PA）含量。再利用聚合酶链反应（PCR）和基因测序的方法对筛查出的PKU患儿PAH基因进行检测。结果　303 777例新生儿初步筛查共发现609例可疑阳性,召回其中411例（67.49%）进行复查,确诊42例（13.8/10万）。42例PKU患者的PAH基因测序显示,在84条染色体上共检测到62个（73.81%）12种突变,其中错义突变8种,无义突变2种,缺失突变1种,剪接突变1种。患者PAH基因突变分布在第2、3、6、7、9外显子上,其中第7外显子最多（35个,56.45%）,其次为第3外显子（14个,22.58%）。最常见的突变基因为Exon7-R243Q（18个,29.03%）和Exon3-R111X（10个,16.13%）、Exon7-R261Q（10个,16.13%）。筛查中发现1例典型PKU患儿,该患儿在PAH基因外显子区域同时发现2处杂合突变：c.208-210delTCT（缺失突变）和c.964G＞A（鸟嘌呤＞腺嘌呤）。结论　唐山市新生儿PKU发病率略高于全国,PAH基因突变以错义突变为主,第7外显子是唐山市患儿PAH基因高频突变位点。     

In vitro metabolism of eupatilin by multiple cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase enzymes

Eupatilin, a pharmacologically active flavone derived from Artemisia plants, is extensively metabolized to eupatilin glucuronide, 4-O-desmethyleupatilin and 4-O-desmethyleupatilin glucuronide in human liver microsomes. This study characterized the human liver cytochrome P450 (CYP) and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes responsible for the metabolism of eupatilin. The specific CYPs responsible for O-demethylation of eupatilin to the major metabolite, 4-O-desmethyleupatilin were identified using a combination of correlation analysis, immuno-inhibition, chemical inhibition in human liver microsomes and metabolism by human cDNA-expressed CYP enzymes. UGT enzymes involved in the eupatilin glucuronidation were identified using pooled human liver microsomes and human cDNA-expressed UGT enzymes. Eupatilin was predominantly metabolized by CYP1A2 and, to a lesser extent, CYP2C8 mediated O-demethylation of eupatilin to 4-O-desmethyleupatilin. Eupatilin glucuronidation was catalysed by UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, and UGT1A10.     

UGT1A8*2基因多态性与肝移植患者术后吗替麦考酚酯所致不良反应的相关性研究

目的：探究肝移植受者UGT1A8^*2（G173C227）基因多态性是否与霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）所致相关不良反应有关。方法：将105例患者按不良反应类型分为骨髓抑制组、胃肠道反应组、感染组和对照组;记录患者的年龄、性别、身高、质量、BMI值、移植年月等临床资料以及患者移植术后3,6,12,24月时的MMF口服日剂量、浓度、血糖、血常规、血脂及肝功能,并对以上数据进行统计学分析;采用酶增强免疫测定技术（EMIT^©2000）测定肝移植受者霉酚酸（mycophenolic acid,MPA）血药浓度;采用限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法检测105例患者UGT1A8^*2（G173C227）位点的多态性。结果：105例入组患者中,16例骨髓抑制,7例胃肠道反应,11例感染;UGT1A8^*2（G173C227）基因突变频率为58.57%,骨髓毒性组GG基因型的分布明显高于对照组（P<0.05）;术后3月时GG基因型组的谷浓度显著高于CC基因型组（P<0.05）;Logistic回归模型显示,UGT1A8^*2（G173C227）GG基因型是肝移植术后发生MMF所致骨髓抑制毒性的危险因素。结论：UGT1A8^*2（G173C227）位点的多态性与肝移植术后MMF所致相关不良反应有关,GG基因型患者更容易发生骨髓抑制毒性。     

Metabolism and related human risk factors for hepatic damage by usnic acid containing nutritional supplements

Usnic acid is a component of nutritional supplements promoted for weight loss that have been associated with liver-related adverse events including mild hepatic toxicity, chemical hepatitis, and liver failure requiring transplant. To determine if metabolism factors might have had a role in defining individual susceptibility to hepatotoxicity, in vitro metabolism studies were undertaken using human plasma, hepatocytes, and liver subcellular fractions. Usnic acid was metabolized to form three monohydroxylated metabolites and two regio-isomeric glucuronide conjugates of the parent drug. Oxidative metabolism was mainly by cytochrome P450 (CYP) 1A2 and glucuronidation was carried out by uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and UGT1A3. In human hepatocytes, usnic acid at 20 µM was not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4 relative to positive controls omeprazole, phenobarbital, and rifampicin, respectively. Usnic acid was a relatively weak inhibitor of CYP2D6 and a potent inhibitor of CYP2C19 (the concentration eliciting 50% inhibition (IC₅₀)?=?9 nM) and CYP2C9 (IC₅₀?=?94 nM), with less potent inhibition of CYP2C8 (IC₅₀?=?1.9 µM) and CYP2C18 (IC₅₀?=?6.3 µM). Pre-incubation of microsomes with usnic acid did not afford any evidence of time-dependent inhibition of CYP2C19, although evidence of slight time-dependent inhibition of CYP2C9 (K_I?=?2.79 µM and K_inact?=?0.022 min^?1) was obtained. In vitro data were used with SimCYP^Rto model potential drug interactions. Based on usnic acid doses in case reports of 450 mg to >1 g day^?1, these in vitro data indicate that usnic acid has significant potential to interact with other medications. Individual characteristics such as CYP1A induction status, co-administration of CYP1A2 inhibitors, UGT1A1 polymorphisms, and related hyperbilirubinaemias, or co-administration of low therapeutic index CYP2C substrates could work alone or in consort with other idiosyncrasy risk factors to increase the risk of adverse events and/or hepatotoxicity. Thus, usnic acid in nutritional supplements might be involved as both victim and/or perpetrator in clinically significant drug–drug interactions.