鬼臼酰肼哌啶氮氧自由基腙及其还原物的体内抗肿瘤作用和毒性

鬼臼毒类衍生物GP_1,GP_1H,GP_1OH和VP_(16)对S_(180),HepA均有明显抑制作用,高剂量平均抑瘤率分别为65.89％和57.99％,57.84％和35.89％,64.76％和51.47％,72.88％和49.10％,同时对荷瘤小鼠的红、白细胞,脾脏和胸腺指数均有一定程度的降低作用,一次ip LD_(50)依次为392±15.4,361.9±17.4,531.8±16.5和69.5±9.2mg/kg,油水分配系数分别为1.38,1.43,2.50和0.50。     

2,2,6,6-四甲基-3-烯哌啶氮氧自由基鱼藤酮肟酯体外抗肿瘤作用

目的 研究2,2,6,6-四甲基-3-烯哌啶氮氧自由基鱼藤酮肟酯(PNR)体外抗肿瘤作用.方法 用磺酰罗丹明B(SRB)法检测PNR对肿瘤细胞增殖能力的影响;用流式细胞术检测PNR对Tea8113细胞周期的影响;用Transwell迁移法观察PNR对Tca8113细胞迁移能力的影响;用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)荧光染色法观察Tca8113细胞凋亡形态.结果 PNR对Tca8113、A549、HepG 2、BCG 823和EJ等人癌细胞均有增殖抑制作用.PNR在0.8～ 12.8μg/mL剂量范围内浓度、时间依赖性地抑制A549、HepG 2和BCG 823细胞的生长.2～7 μg/mL明显抑制Tca8113和EJ细胞生长,量效关系明显,对Tca8113和EJ细胞抑制作用在24 h已达高峰.综合比较,PNR对Tca8113细胞的抑制作用最强.PNR还明显抑制Tca8113细胞的迁移活性,阻止Tca8113细胞于S期,减少G1期细胞比例,并能明显诱导Tca8113细胞凋亡.结论 PNR对多种肿瘤细胞的生长有明显抑制作用,对Tca8113细胞的作用最强,并能抑制其迁移,诱导其凋亡.     

4-邻氨基酚-4′去甲表鬼臼醚的抗氧化与抗肿瘤作用

目的研究4-邻氨基酚-4′去甲表鬼臼醚（ODE）的体外抗氧化与抗肿瘤活性。方法体外对SGC-7901细胞的抗肿瘤活性用MTT比色法；体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法。用TBA法测大鼠肝自发性和Fe^2＋-抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆丙二醛（MDA）的生成；分光光度法测H2O2诱导的红细胞溶血。结果ODE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长，IC50为33．2（16．8～65．5）mg／L，体内对小鼠移植性肿瘤S180和H22均有明显的抑制作用，并浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性和Fe^2＋-抗坏血酸诱导的心、肝、肾组织匀浆MDA的生成，对H2O2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用。结论ODE有明显抗氧化及抗肿瘤作用。     

4-间氨基酚-4′去甲表鬼臼酯的抗氧化与抗肿瘤作用

目的 研究4-间氨基酚-4'去甲表鬼臼酯(MDE)的体外抗氧化与抗肿瘤活性.方法 体外对人胃癌细胞SGC-7901的抗肿瘤活性用四氮唑比色法;体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法.用硫代巴比妥酸法测定大鼠肝自发性,Fe2 -抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆中丙二醛生成;分光光度法测定H2O2诱导的红细胞溶血.结果 MDE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长,IC50为36.5(17.1～77.8)mg/L,体内对小鼠移植性肿瘤S180和H22均有明显的抑制作用,并浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性和Fe2 -抗坏血酸诱导的心、肝、肾组织匀浆中丙二醛的生成,对H2O2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用.结论 MDE有明显的抗氧化及抗肿瘤作用.     

4—酮—2,2,6,6—四甲基哌啶氮氧自由基体外对阿霉素诱导的大鼠…

阿霉素能引起组织过氧化损伤，对大鼠心肌匀上起的过氧化损伤以１００μｍｏｌ／Ｌ２ｈ最明显，４－酮－２，２，６，６－四甲基哌啶氮氧基剂量依赖性的抑制阿霉素引起的大鼠心肝组织匀浆脂质过氧化产物丙二醛的生成，ＩＣ５０分别为７．３１和８．６１μｍｏｌ／Ｌ。     

4-取代氨基甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

根据鬼臼毒素类化合物C_4位氮取代衍生物构效原理,设计并合成了11个4-取代氨基或烃氧甲酰胺基表鬼臼毒素类似物。从鬼臼毒素出发,经溴代、水解、叠氮化、还原以及酰化等六步反应合成标题化合物。体外抗肿瘤活性试验表明这类化合物具有较为显著的生物活性,多数化合物对L1210白血病肿瘤细胞与KB细胞生长抑制活性超过临床用药依托泊甙。     

4-取代氨基甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

根据鬼臼毒素类化合物C_4位氮取代衍生物构效原理,设计并合成了11个4-取代氨基或烃氧甲酰胺基表鬼臼毒素类似物。从鬼臼毒素出发,经溴代、水解、叠氮化、还原以及酰化等六步反应合成标题化合物。体外抗肿瘤活性试验表明这类化合物具有较为显著的生物活性,多数化合物对L1210白血病肿瘤细胞与KB细胞生长抑制活性超过临床用药依托泊甙。     

2-{[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯基}乙酸的合成及其体外抗肿瘤活性

目的 研究2-{[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯基}乙酸(1)的合成方法.方法 以对甲苯胺和氯乙酰氯为原料经酰胺化、醚化、Smiles重排、氯乙酰化、环合和水解制得最终产物1.结果 标题化合物经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱确证,且各中间体经红外光谱、核磁共振氢谱表征.结论 该合成路线实际可行,适合规模化工业生产,总收率66%.     

N，N′-二（2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基）-1，6-己二胺合成研究

采用超声波辐射使2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮(俗称三丙酮胺)和己二胺在室温条件下发生亲核加成反应,加成产物经减压蒸馏脱除水分子生成西佛碱,收率达75%;然后,在55～80℃、1.9～2.0 MPa条件下,以W-7型或-4型骨架镍作催化剂,对该西佛碱氢化,得到N,N'-二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,6己二胺.     

4-二茂铁甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基对活性氧的清除作用

目的 研究一种新型稳定的4-二茂铁甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(FC-TEMPO)对活性氧的清除作用.方法 用氯化硝基四氮唑蓝(NBT)还原法研究FC-TEMPO对超氧阴离子自由基(O2-)的清除能力;用流式细胞仪和分光光度法研究FC-TEMPO对95-D肺癌细胞内活性氧、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的影响,同时采用噻唑蓝(MTT)法测定该化合物对癌细胞活力的影响.结果 FC-TEMPO在体外能有效清除O2-阴离子,并抑制肺癌细胞的增殖;同时该化合物能使95-D肺癌细胞内的活性氧含量下降,SOD和CAT酶的活性上升.结论 通过体外和癌细胞实验表明,FC-TEMPO具有良好的清除活性氧的能力,并可能通过这种方式杀伤癌细胞.     

10-O-己二酸-[2′-甲氧基-4′-（3″-酮-1″-丁烯基）-苯酯]-双氢青蒿素酯的制备

目的合成10-O-己二酸-[2′-甲氧基-4′-（3″-酮-1″-丁烯基）-苯酯]-双氢青蒿素酯。方法以香草醛为起始原料,在碱性条件下,与丙酮缩合生成脱氢姜酮,再与己二酸在N,N′-二环己基-碳二亚胺（DCC）、对二甲氨基吡啶（DMAP）作用下,进行酯化反应,再与双氢青蒿素通过DCC法缩合制得最终产物。结果与结论合成产物总产率为26．9％,熔点为57℃,其结构经1^H-NMR、MS确证。     

水合肼还原制备3-氨基-2-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的工艺研究

目的 研究3-氨基-2-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的最优合成工艺。方法 以2-[(2'-氰基联苯-4-基)-甲基]氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为原料,水合肼为还原剂,Pb/C为催化剂,还原制得。结果 原料与还原剂的最佳物质的量比为1.92∶1,催化剂Pd/C为1.2 g,反应温度为75 ℃,反应时间2 h的最优条件下,收率为92.0%。结论 本合成工艺稳定,条件温和,产率高,适合3-氨基-2-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的工业化生产。     

4—酮—2,2,6,6—四甲基哌啶氮氧自由基体外对阿霉素诱导的大鼠组织脂质过氧化损伤的保护作用

阿霉素能引起组织过氧化损伤，对大鼠心肌匀浆引起的过氧化损伤以１００μｍｏｌ／Ｌ２ｈ最明显，４—酮—２，２，６，６—四甲基哌啶氮氧自由基剂量依赖性的抑制阿霉素引起的大鼠心肝组织匀浆脂质过氧化产物丙二醛的生成，ＩＣ５０分别为７．３１和８．６１μｍｏｌ／Ｌ。     

叔丁基[2-溴-4-（溴甲基）-6-硝基苯基]氨基甲酸酯的合成

以4-甲基-2-硝基苯胺为起始原料,经过两次溴代反应和氨基保护合成了未见文献报道的化合物叔丁基[2-溴-4-（溴甲基）-6-硝基苯基]氨基甲酸酯,总收率60.64%,其结构经LC/MS和1H NMR确证。     

双（2，2，6，6—四甲基哌啶氮氧自由基）对阿霉素引起的小鼠心脏脂质过氧化损伤的保护作用

目的　研究双 (2 ,2 ,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基 ) (BTMPO)对阿霉素引起的小鼠心脏脂质过氧化损伤的保护作用。方法　用阿霉素造成小鼠心肌损伤模型 ,硫代巴比妥酸 (TBA)比色法测定丙二醛(MDA)含量。结果　阿霉素 2 0mg·kg- 1一次腹腔注射可引起小鼠心肌组织匀浆和血浆MDA增加 ,BTMPO 4 0mg·kg- 1能明显抑制MDA生成 ,抑制率分别为 33.2 %和 61.9%。结论　BTMPO对阿霉素所致心脏损伤有保护作用。     

N,N′-双{双[4-(二甲氨基)苯基]甲基}尿素合成的反应机理

由对二甲氨基苯甲醛(A)和N,N′-二甲基苯胺(B)在盐酸存在下与尿素反应,合成题示化合物。研究了它的反应机理。结果表明,在强酸存在下,该反应是分两步进行的。首先是A和B缩合形成米氏醇(4,4′-二甲氨基二苯甲醇)中间物,然后再与尿素作用得到尿素衍生物。同时证明,该类取代苯甲醛与取代芳胺,在强酸介质中与尿素作用合成相应的尿素衍生物,都是按上述两步机理进行的。     

1-[3-[2-[1-（5-氟-尿嘧啶基）]乙酰氨基]丙基]-2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-硅三环[3,3,3,0^1,5]十一烷的抗肿瘤活性研究

目的：探讨化合物1-[3-[2-[1-（5-氟-尿嘧啶基）]乙酰氨基】丙基]-2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-硅三环[3,3,3,0^1,5]十一烷（目标化合物）对人宫颈癌Hela细胞、人结肠癌SW480细胞、人肺腺癌A549细胞的抗肿瘤效应。方法：将化合物用培养液配制成浓度分别为25、50、100、200和400mg／L的溶液,采用四甲基偶氮唑盐比色分析法（MTT法）测试其对Hela细胞、SW480细胞和A549细胞的体外抗肿瘤活性。结果：化合物对人宫颈癌Hela细胞无显著性抑制作用;对SW480细胞和A549细胞具有明显抑制作用,在测定浓度范围内,随着浓度的增加,抑制率也在增加,呈现良好的剂量依赖性,其中对SW480抑制率最高,在400mg／L浓度下,抑制率达50.2％。结论：目标化合物对某些肿瘤细胞具有选择性抑制作用。