（1S,4S）—2—甲基—2,5—二氮杂二环[2.2.1]庚烷的合成

以反－４－羟－Ｌ－脯氨酸为原料,以硼氢化锌还原羧基,以二甲基甲酰胺代替吡啶在室温下进行羟基磺酰化,在甲胺水－甲苯溶液中取代环合,共经５步合成（１Ｓ,４Ｓ）－２,５－二氮杂二环「２．２．１」庚烷,５步总收率３７％。     

7-[(1 S,4S )-3,3-二甲基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]-喹诺酮化合物的合成与抗菌作用

以（4R）－羟基－L脯氨酸为起始原料，经8步反应合成了[(1S,4S)-3，3－二甲基－2－氧杂－5－氮杂二环[2.2.1]庚烷，以此化合物作为喹诺酮类的7－位侧链，合成了3个衍生物，并测定了它们对10株革兰阳性菌和6株革兰阴性菌的MIC值。结果表明，它们的体外抗菌活性均低于对照药加替沙星和环丙沙星。     

(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成

以吡啶-2,3-二羧酸为原料,经过双酯化、酯羰基还原、醇羟基氯代,与对甲苯磺酰胺环合、吡啶环氢化,用D-酒石酸拆分和脱保护七步反应合成氟喹诺酮类抗菌药盐酸莫西沙星的关键中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷,总收率32%,光学纯度99.7%。     

（S）—7—氨基—5—氮杂螺[2.4]庚烷合成路线图解

（Ｓ）┐７┐氨基┐５┐氮杂螺［２．４］庚烷合成路线图解ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦ（Ｓ）┐７┐ＡＭＩＮＯ┐５┐ＡＺＡＳＰＩＲＯ［２．４］ＨＥＰＴＡＮＥ刘明亮＊郭惠元（中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京１００...     

高效、长效的抗胆碱能药——支气管扩张剂内-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙酰氧基-7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷甲溴化物的合成

本文报道合成的关键步骤是由4-(N-甲基氨基)-1,2-环氧环己烷(1)在干燥的N-甲基毗咯烷酮中加热反应使分子内反式双直立键过氧化物开环形成内-氮杂双环结构2,2再与α-环戊基扁桃酸甲酯在正庚烷存在下加入氢化钠回流得3,后者加入溴甲烷的2-丁酮溶液在室温静置后,经重结晶可得标题化合物4。化合物1可由4-(三氟乙酰胺基)环已烯经甲基化、环氧化、脱酰基而得。药理试     

5,6-二亚甲基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-2-烯的合成

5,6-二亚甲基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚-2-烯(1)是一种具有双位反应活性的中间体,应用于多环、杂环,特别是天然产物以及药物化学中某些复杂结构的合成,也可作为过渡金属络合物的配体。     

相转移催化法合成外型-顺-2-氰甲基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸

外型-顺-2-氰甲基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸(1)是化学合成前列腺素 H_2(PGH_2)类似物、血栓烷 A_2(TXA_2)类似物及抗癌药去甲斑蝥素六元环类似物(待     

1,7-双[2-二烃氦甲基-4-替代基-苯氧基]庚烷衍生物的合成

本文报导合成了1,7-双-[2-二烃氨甲基-4-替代基苯氧基]-庚烷衍生物七种,其中除1,7-双-[2-二乙氨甲基-4-氨基苯氧基]庚烷,由1,7-双-[2-二乙氨甲基-4-乙酰氨基苯氧基]庚烷水解制得外,其它均由相应的苯酚与1,7-二溴庚烷作用制取。制备苯酚类时的Mannich反应,系采用双-(二經氨基)甲烷为試剂。     

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。     

4-[2-(N-甲基,N-(2-吡啶基)氨基)-乙氧基]苯甲醛的合成方法改进

目的:改进罗格列酮的关键中间体4-[2-(N-甲基,N-(2-吡啶基)氨基)-乙氧基]苯甲醛的合成方法。方法:以2-[N-甲基,N-(2-吡啶基)氨基]乙醇为原料,分别与对氟苯甲醛发生威廉森成醚反应(以乙腈作溶剂,KOH作去酸剂)及与对羟基苯甲醛发生脱水缩合反应,合成目标化合物。结果:得到目标化合物,其结构经1HNMR和MS验证。结论:两种改进的合成方法操作简便,适于工业化生产。     

3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯在不同溶剂中溶解度测定与关联

采用平衡法测定了283.15~353.15K范围内美罗培南中间体(3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯)在乙酸乙酯、乙酸甲酯、正丙醇和丙酮溶液中的溶解度，并用Apelblat模型、经验多项式模型、λ-h模型对实验数据进行关联。结果证明：3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯溶解度随着温度的升高而增加。Apelblat模型平均相对误差小于8%，经验模型平均相对误差小于10%，λ-h方程拟合平均相对误差小于2%，效果最佳。应用单晶衍射仪首次确定了晶体属正交晶系，空间群P21，晶胞参数a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm、α=90°、β=90°和γ=90°。     

(S,R,R,R)-奈必洛尔合成路线图解

奈必洛尔(nebivolol,1),化学名为2,2′-[亚氨基二(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇],是一种兼有血管扩张作用的选择性β1受体阻滞剂,临床用于降血压[1,2].1具有6种手性对映异构体,以(S,R,R,R)-1疗效最佳[3],临床用其盐酸盐[4].可以4-氟苯酚为原料,经以下不同路径制得.     

(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[420]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究

目的　制备(6R,7R) - 7-[2 -呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基] - 3-羟甲基- 8-氧代- 5 -硫杂- 1-氮杂二环[4 2 0]辛- 2 -烯- 2 -甲酸。方法　通过7-氨基头孢烷酸的水解,生成去乙酰基7-氨基头孢烷酸,再与2 - (2 -呋喃基)- 2 -甲氧亚胺基乙酸氯反应进行7位氨基的酰化制备上述医药中间体。结果及结论　适宜的反应条件为:7-氨基头孢烷酸在- 2 5℃水解,与2 - (2 -呋喃基) - 2 -甲氧亚胺基乙酰氯在- 10℃反应,二者的摩尔比为1 0∶1. 15,收率可达80 %。     

(1′R,2S,2′S)-2-(2-甲基-2-溴甲基-3-亚甲基)环戊基丙酸的合成

以商业易得的（＋ ）内向３溴莰酮２ 为手性源合成了光学活性的（１′ Ｒ,２ Ｓ,２′ Ｓ）２（２溴甲基２甲基３亚甲基）环戊基丙酸。     

2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成工艺研究

目的合成2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅰ)。方法以邻硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨解、水合肼还原、缩合、硼氢化钠还原共5步反应合成得到目标化合物Ⅰ。结果与结论经5步反应合成了目标化合物Ⅰ,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成工艺反应条件温和,操作简便,收率可达54.5%。     

2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮的合成

用2,5-二氟苯乙酸与茴香硫醚经傅-克反应、与3-溴-3-甲基-2-氧代丁腈成环及硝酸氧化制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-甲磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮(7),7与乙酐反应后再经过硫酸氢钾复合盐氧化、氢氧化钠水解得4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-(2,5-二氟苯基)-3(2H)-呋喃-5-基]苯磺酸钠(9),最后依次与磺酰氯和氨水反应制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮,总收率约46％.     

2-正丁基-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的合成

目的：合成2－正丁基－1，3－二氮杂螺[4,4]-壬－1－烯－4－酮。方法：以环戊酮合成的1－氨基环戊酸为起始原料。结果：1－氨基环戊酸经过酯化，与戊亚氨酸乙酯缩合得目标化合物。结论：该合成工艺有一定改进。     

瑞格列奈关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成

目的研究合成非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成工艺。方法以邻氟苯甲醛(1)为起始原料,首先与盐酸羟胺反应生成邻氟苯甲醛肟(2),再经脱水生成邻氟苯腈(3),然后与哌啶进行胺解反应生成邻哌啶基苯腈(4),再与溴代异丁基镁进行格氏反应生成亚胺衍生物(5),最后经硼氢化钠还原生成消旋伯胺(6),经与N-乙酰-L-谷氨酸成盐、拆分、氢氧化钠水解得到目标产物S-(6)。结果以邻氟苯甲醛为起始原料,经6步反应合成了(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,总收率达15.4%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。