D-聚甘酯片在中国健康志愿者药代动力学研究

目的：研究中国健康成年男性志愿者单次口服D－聚甘酯片的药代动力学。方法：按GCP指导原则设计试验方案。选择9名健康成年男性志愿者，按拉丁方随机组，依次分别口服400mg,500mg,600mg3个剂量的D－聚甘酯片。应用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间（aPPTT），据随行测定的aPTT－血浆浓度标准曲线。计算相应的血药浓度，采用3P97软件以合药代动力学参数，结果：依据aPTT结果计算D－聚甘酯浆浓度，在0.05-10mg.L^-1浓度范围内呈良好的线性关系(r=0．9957）；了低检测浓度为0．05mg.L^-1，回收率为91．48％－105．67％之间，日内日间变异小于13％。受试者分别口服D－聚甘酯片400mg,500mg,600mg后，血药浓度－时间曲线符合一级吸收、一级消除，二房室模型，各剂量经代动力学参数α，β，ka,tmax,t1/2α，t1/2β，V／F／CL差异无统计学意义，AUC0－∞，AUC0－1，Cmax随剂量增加显著增加，结论：9名健康受试者单次口服D－聚甘酯片400mg,500mg,60mg后，血药浓度－时间曲线符合二房室模型，在此剂量范围内体内过程符合线性动力学特性。     

D-聚甘酯的大鼠药代动力学研究

目的研究大鼠单次及连续7d静脉注射和灌胃D-聚甘酯后的药代动力学。方法应用生物分析法检测大鼠血浆中D-聚甘酯的浓度,采用DAS2.1.1版软件计算药代动力学参数。结果在0.05～150mg·L~(-1)浓度范围内量效呈良好的线性关系(r=0.9991);回收率在94.72%～103.21%之间,日内和日间变异小于15%。单次及连续注射和口服D-聚甘酯后Zata为0.89,1.06.0.93,0.85 h~1和t_(1′2(?))为0.78.0.69.0.75.0.87h,口服生物利用度为3%～5%。结论口服生物利用度低,注射和口服两种给药方式的末端消除一致。连续给药与单次给药的药代动力学参数差异无统计学意义。     

单次静滴D-聚甘酯注射液在中国男性健康志愿者的药代动力学

目的 研究中国健康男性志愿者单次静滴D-聚甘酯注射液（抗拴塞药）的药代动力学。方法 选27名健康男性志愿者，随机分成3组，分别接受单次静滴D-聚甘酯注射液100，200，300mg。用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间（aPTT），计算相应的血药浓度，用3P97软件计算药代动力学参数。结果血药浓度-时间曲线符合二房室模型，3组的药代动力学参数β、t1/2β、CL无显著性差异，与给药剂量无关，3组AUC0-39h随给药剂量的加大而增加；但300mg组AUC0-39/dose和C0／dose与另2组差异有统计学意义。结论 在100-200mg内，D-聚甘酯注射液的体内过程，基本符合线性动力学特征。     

单次口服D-聚甘酯片的Ⅰ期临床安全性及耐受性研究

目的：评价健康志愿者单次口服D—聚甘酯片的安全性和耐受性。方法：选择18—55岁健康受试者41例，随机分为50，100，150，200，300，400，500，600和800mg共9个剂量组，观察指标为临床症状、生命体征、血尿常规、血沉、肝肾功能、电解质等实验室检查，并检测心电图、脑电图和经颅多普勒脑血流图。结果：大部分受试者于给药后不同时间出现纤维蛋白原含量(FIB)降低，凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)延长甚至血不凝现象。不良反应发生率约为4．88％(2／41)。结论：单次口服D—聚甘酯片最大剂量至800mg仍比较安全，耐受性效好。     

D-聚甘酯片延长人体aPTT时间药效动力学研究

目的：研究D—聚甘酯片在人体内延长部分凝血活酶时间(aPTT)的时效和量效关系。方法：通过9名健康成年男性志愿者分别依次单次口服400、500、600mg的D—聚甘酯片后，应用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间抽血测定aPTT值，计算药效动力学参数。结果：D—聚甘酯能显著延长人体aPTT，并于给药后lh达高峰，效应持久，并随剂量的增加，aPTT最大延长效应明显，呈剂量依赖性。结论：D—聚甘酯延长人体aPTT有显著的时效和量效关系。     

D-聚甘酯对原代培养胎大鼠皮层神经元细胞外液NO的影响

体外培养胎大鼠皮层神经元,利用低糖低氧环境造成脑缺血模型,观察了Ｄ－城酯对低糖低氧所致ＮＯ释放的影响。结果表明Ｄ－聚甘酯５,２５,５０ｍｇ．Ｌ＾－１涌抑制低糖氧所导致的ＮＯ释放的增多。提示：Ｄ－聚甘酯可能以非ＮＯ途径发挥其脑血保护作用。     

连续口服D-聚甘酯片的Ⅰ期临床安全性、耐受性研究

目的:评价健康志愿者连续口服国家一类新药D-聚甘酯片的安全性和耐受性。方法:29名18～55岁健康受试者,男女不限。将受试者随机分配至100,200,400,500,600和700mg剂量组,连续口服不同剂量D-聚甘酯片。各组观察指标为临床症状、生命体征和血常规、血沉、尿常规、肝、肾功能、电解质等实验室检查,并监测心电图、脑电图。结果:服药后各组受试者体征和实验室检查结果与给药前比较没有区别。个别受试者出现轻微不适及一过性肌酸激酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶增高,提示D-聚甘酯片有可能导致肌肉受损。结论:健康受试者对D-聚甘酯片连续口服有很好耐受性。最大剂量至500mg仍比较安全。     

D—聚甘酯在各脏器的分布特点及其透过血脑屏障机制的研究

利用＾３Ｈ标记Ｄ－聚甘酯,观察了小鼠口服Ｄ－聚甘酯后在各组织和器官尤其是脑的分布特点,并对春血脑屏障的机制进行了初步探讨。实验结果显示,Ｄ－了矣甘酯可以迅速透过血脑屏障,并且除肾脏外,其在脑中的显著性地高于其他组织与器官。Ｄ－聚甘酯在中脑的２显著的高于脑的其他部位。给药３ｈ以后,脑内的Ｄ－聚甘酯９５．８％以原形存在。给小鼠等量的＾３Ｈ－Ｄ－聚甘酯和不同量的Ｄ－聚甘酯,随着Ｄ－聚甘酯量的增加,脑内的     

甘糖酯在小鼠体内的药代动力学研究

用同位素标记法研究了[~3H]甘糖酯1次灌胃后在小鼠体内的药代动力学,其血药浓度——时间曲线符合一室开放模型。小鼠灌服[~3H]甘糖酯25mg/kg(4.48MB_q/kg)后的药动学参数为:t_(1/2)Ka 0.24h;t_(1/2)β67h,V_d921mL,Cl9.58ml/h,AUC41.45mg/(mL·h),F79.3％,PPB54.9％。该药广泛分布于肝、肾、脾、胸腺、肾上腺、肺、心、肌肉和脑内。主要经尿道与粪便排泄。     

单次静滴D-聚甘酯注射液在中国健康人体的安全性

目的在中国健康成年志愿者中评价单次静滴D-聚甘酯注射液的安全性与耐受性。方法用区组随机化设计,选择18～50岁健康成人36名,随机分至50~300mg共6个剂量组,每组6人,男女各半。观察试验期间发生的药物不良事件,及临床症状、体征、实验室指标变化。用方差分析进行数据统计处理。结果各组入选受试者给药前各项指标测定值均在正常范围。给药后血常规、尿常规、肝、肾功能、电解质、心电图和脑电图等检查均在正常范围内。其中有5例受试者出现给药侧手部肿胀,1例出现头晕、冷汗等可能与药物相关的轻度一过性药物不良反应。试验中未见严重的药物不良反应。结论单次静滴D-聚甘酯注射液,最大剂量至300mg比较安全,耐受性较好。     

液相色谱-质谱联用法测定人血浆中卢比替康的浓度

目的建立液相-质谱(LC-MS)联用方法,用于抗肿瘤药卢比替康在肿瘤患者血浆中的定量分析。方法血浆样品用0.2 mL盐酸(0.5 mol·L~(-1))酸化后,乙酸乙酯提取,上清液在40℃水浴条件下氮气流吹干,萃取物用流动相复溶后进LC-MS联用仪分析测定。采用反相C_(18)柱进行色谱分离,流动相为:乙腈:10 mmol·L~(-1)醋酸铵水溶液(90:10,V/V)。结果本方法在5～500μg·L~(-1)内线性良好,r=0.999 4(n=4),低、中、高3种浓度质控样品的批内及批间RSD均<5%,提取回收率分别为80.66%、88.47%、85.05%,最低定量限5μg·L~(-1)。结论本方法灵敏度高,操作简便易行,能够满足该药进行临床药动学研究的要求。     

D-R聚甘酯对局灶性脑缺血大鼠的保护作用

目的研究D-聚甘酯(多糖类化合物)对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤(RI)的保护作用及其可能机制。方法用改良Longa法,建立大鼠局灶性脑缺血2 h再灌注损伤模型,观察D-聚甘酯对脑缺血再灌注大鼠的脑组织中丙二醛(MDA)含量及对超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-PX)活性的影响。结果模型组大鼠在RI 24 h、RI 72 h及RI 144h时,MDA含量明显高于假手术组;而SOD和GSH-PX活性降低。D-聚甘酯可降低MDA含量,升高SOD和GSH-PX活性,尤其是在RI 144 h。结论 D-聚甘酯对脑缺血再灌注损伤有保护作用,其机制可能与抗缺血性脑组织中的自由基有关。     

苯磺酸氨氯地平片的血药浓度测定及其药动学特征

目的建立测定氨氯地平血药浓度的液相色谱-串联质谱分析方法,并用于研究苯磺酸氨氯地平片在健康志愿者体内的药动学特征。方法以乙腈-水-甲酸(80∶20∶0.5)为流动相,采用大气压化学电离源,选择反应监测方式进行正离子检测。内标物为盐酸苯海拉明,对18名健康志愿者服药后不同时间的氨氯地平血药浓度进行测定。结果氨氯地平的线性范围为0.2~16.0μg.L-1,定量下限为0.2μg.L-1。所有血浆分析样品的日内、日间精密度均<10%,重现性良好。健康受试者口服10 mg氨氯地平后的主要药动学参数tmax为(8.2±2.2)h,ρmax为(5.01±2.17)μg.L-1,t12为(48.8±24.2)h,AUC0→t为(196±53.0)μg.h.L-1,AUC0→∞为(243±89.3)μg.h.L-1。结论本方法选择性强,灵敏度高,能满足氨氯地平制剂的临床药动学研究需要。     

高效液相色谱法测定人体血浆中酮咯酸含量及其药动学

目的：建立高效液相色谱法测定血浆中酮咯酸浓度的方法.方法：色谱柱为Waters sunfire C18色谱柱（150 mm× 4.6mm,5 μm）,流动相为（0.02 mol·L^-1磷酸二氢钾溶液-乙腈（70∶30）,用磷酸调至pH 4.5,检测波长315 nm,测定酮咯酸的含量.结果：血样酮咯酸的保留时间为6.35 min,最低定量限为0.05 mg·L^-1,RSD小于20%,在0.05～8.0 mg·L^-1范围内呈良好线性关系,平均方法学回收率为95.40%～100.28%关系,平均提取回收率为95.79%～106.01%,批内和批间变异＜10%.结论：本法简便、快捷、灵敏,适用于酮咯酸人体临床药动学研究.     

HPLC法测定人血浆中奥美拉唑浓度

目的建立人血浆中奥美拉唑的HPLC测定方法,并对奥美拉唑在健康志愿者体内进行药动学研究。方法采用内标法,以乙醚进行提取,提取液吹干,残渣用甲醇溶解后进行HPLC法检测;色谱柱为DiamonsilC18(150mm×4.6mm,5μm),流动相为甲醇-乙酸胺缓冲液(58∶42,V/V),其中缓冲液组成为水-醋酸-三乙胺(98∶1∶1,V/V),流速1.0mL·min-1,检测波长302nm。测定了24名健康志愿者单剂量口服40mg奥美拉唑胶囊后不同时刻奥美拉唑血药浓度,并采用DAS软件对其体内药动学参数进行估算。结果本测定方法的方法回收率为98.34%~105.87%,线性范围为10~2000μg·L-1。24名健康志愿者体内药动学采用统计矩分析,tmax为(2.11±0.73)h,t1/2为(1.03±0.56)h,ρmax为(776.30±341.55)μg·L-1,MRT0→t为(3.04±0.80)h,AUC0→12为(1749.90±1241.73)μg·h·L-1,AUC0→∞为(1790.48±1309.45)μg·h·L-1。结论本方法灵敏度高,重现性好,专属性强,适合临床药动学研究。     

HPLC法测定人血浆中丁咯地尔的质量浓度

目的建立测定人血浆中丁咯地尔质量浓度的HPLC法,并应用该法研究盐酸丁咯地尔片在健康人体内的药动学。方法色谱柱为Kromasil C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-50mmol.L-1磷酸二氢铵缓冲液-三乙胺(体积比25∶75∶0.05),检测波长为275 nm,内标为乌拉地尔。结果丁咯地尔质量浓度线性范围为20μg.L-1～6.000 mg.L-1,回归方程为Y=0.260 5ρ-0.904×10-3,r=0.999 5,提取回收率大于87%,日内和日间RSD均小于7%。18例健康志愿者分别经口给予盐酸丁咯地尔的受试制剂和参比制剂300 mg后,血浆中丁咯地尔的tmax分别为(1.56±1.26)和(1.19±0.84)h,ρmax分别为(2.458±0.887)和(2.595±0.725)mg.L-1,t1/2分别为(4.88±1.25)和(4.96±1.42)h,AUC0-24分别为(16.275±5.931)和(16.040±5.831)mg.h.L-1,AUC0-∞分别为(17.110±6.521)和(17.008±6.782)mg.h.L-1。结论此法简便、快速,适用于盐酸丁咯地尔药动学研究以及临床上血浆药物浓度监测。     

复方二甲双胍片中二甲双胍人体血药浓度测定

目的:建立高效液相色谱(HPLC)法测定复方二甲双胍片中二甲双胍的血药浓度。方法:血浆样品采用氢氧化钠碱化,用氯仿分2次萃取,色谱柱为Sphericorb NH2分析柱(150mm×4.6mm),流动相为0.01mol.L-1磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈(30∶15∶55);流速1.2mL.min-1,检测波长235nm。结果:二甲双胍定量线性范围0.02~3.046mg.L-1,绝对回收率大于80%,方法回收率99.92%~105.29%,日内、日间精密度RSD小于8.27%。结论:该方法简便,准确,重复性好,可用于复方二甲双胍的体内药动学研究。     

高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中奥昔布宁的浓度

目的 建立一种用高效液相色谱-电喷雾离子化质谱联用技术测定奥昔布宁血药浓度的方法。方法 以0．0lmol／L乙酸铵水溶液-甲醇(15：85)为流动相，盐酸非洛普为内标，血浆样品经用环己烷萃取后上样，经C18柱分离后，以质谱为检测器，采用选择性离子检测(SIM)测定人体血浆中奥昔布宁的浓度。结果 线性范围0．2～50ng／mL(r=0．9948)，平均相对回收率在90％～110％之间，日内和日间精密度的RSD均小于10％，奥昔布宁的定量限为0．2ng／mL，提取回收率大于90％。结论 该方法快速、准确、灵敏，可用于奥昔布宁的药代动力学研究。