小分子靶向药物治疗急性髓系白血病的研究现状和展望

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。联合化疗即使是高剂量联合化疗和造血干细胞移植也不能显著改善AML的预后,特别是高危患者。近年来,随着对AML细胞和分子遗传学、白血病干细胞(LSC)和细胞信号途径等方面的深入研究,新的小分子靶向药物不断涌现。一些小分子靶向药物治疗难治、复发或老年AML已取得令人鼓舞的效果,但是单用小分子靶向药物治疗其完全缓解(CR)率不高。因此,应重视开展小分子靶向药物治疗AML的临床研究。     

高三尖杉酯碱对人急性髓系白血病干细胞的杀伤作用

目的:观察高三尖杉酯碱(HHT)对人急性髓系白血病(AML)干细胞的杀伤作用,探讨其分子学机制。方法:用流式细胞仪(FACS)分析AML细胞株白细胞干细胞(LSC)的表型特征,用MTT法检测HHT对具有LSC特征的KG-1细胞的生长抑制作用,用FACS观察HHT对CD34+CD38-CD96+的KG-1细胞数量的影响,Western blot法检测药物处理后Caspase途径和凋亡相关蛋白的改变。结果:KG-1和Kasumi-1细胞CD34+CD38-CD96+分别为69%和26.7%,U937细胞不表达CD96。HHT能显著抑制KG-1细胞的生长,并呈剂量依赖性(r2=0.9971,P<0.05)。48 h的半数抑制浓度为16.9 ng/ml。HHT作用KG-1细胞后,CD34+CD38-CD96+细胞的比例从63.6%下降到17.1%。HHT能显著激活Caspase-3、Caspase-9和PARP,抑制磷酸化Akt和Bcl-2的表达。结论:HHT能显著抑制人AML细胞KG-1的增殖,减少CD34+CD38-CD96+白血病干细胞数量;对Akt活性和Bcl-2的调控可能是其重要的作用机制。     

急性髓系白血病患者血小板输注的阈值探讨

目的:探讨急性非淋巴细胞白血病(AML)患者输注血小板的阈值。方法:回顾分析180例AML患者的临床资料,依据血小板数值大小将患者分为3组,比较患者在接受诱导缓解化疗、巩固化疗及强化化疗期间血小板计数<20×109/L、10×109/L、5×109/L的出血表现。结果:血小板≤5×109/L组与血小板小板≤10×109/L组及血小板≤20×109/L组比较无出血事件发生率减少,轻微出血事件及严重出血事件的发生率无明显升高,最长中位存在时间为7d。结论:血小板等于5×109/L做为AML的血小板输注阈值是安全的。部分伴发热、高白细胞血症的AML患者血小板输注的指征可定为10×109/L或更高。     

Aurora激酶抑制剂ENMD-2076对人急性髓系白血病细胞的杀伤作用

目的:观察Aurora激酶抑制剂ENMD-2076对人急性髓系白血病(AML)细胞株的杀伤作用.方法:将不同浓度的ENMD-2076分别作用于对数生长期的AML细胞24 h、48 h,采用MTT比色法检测药物对细胞的生长抑制作用;应用Hoechst荧光染色法检测细胞凋亡率,Western blot法检测药物处理后Caspase途径和凋亡相关蛋白的改变.结果:ENMD-2076能显著抑制AML细胞株THP-1和Kasumi-1的生长(P ＜0.001),24 h时对THP-1和Kasumi-1的半数抑制浓度分别是9.32μmol/L和7.23 μmol/L.Hoechst荧光染色证实ENMD-2076能使THP-1细胞发生染色质浓缩等凋亡改变.Western blot检测证实,ENMD-2076能激活Caspase-3、Caspase-9、Caspase-8和PARP,上调促凋亡蛋白Bak、Bax、Bad和Bim,下调抗凋亡蛋白Mcl-1的表达.结论:Aurora激酶抑制剂ENMD-2076能显著抑制人AML细胞株THP-1和Kasumi-1的增殖并促进其凋亡,对凋亡相关蛋白的调控是其作用机制之一.     

CAG方案治疗低增生性急性髓系白血病临床分析

目的 探讨CAG方案对低增生性急性髓系白血病治疗的疗效。方法 分析低增生性急性髓系白血病住院患者52例，采用阿糖胞苷和阿克拉霉素联合粒细胞集落刺激因子（CAG）方案治疗并长期随访。结果 CAG方案对低增生性急性髓系白血病的总有效率为79％，完全缓解（CR）率56％，部分缓解（PR）率28％，达CR者中生存期和无病生存期为14个月和7个月，PR和未缓解（NR）者中生存期分别为6个月和4个月。主要毒副作用是骨髓抑制，其他非血液学毒性表现轻微。结论 CAG方案对低增生性急性髓系白血病患者有积极的治疗作用，副作用少，值得推广。     

急性髓系白血病H-ras、凋亡及多药耐药的研究

目的研究急性髓系白血病（ＡＭＬ）Ｈｒａｓ／Ｐ２１、抗凋亡基因（ｂｃｌ２）、细胞凋亡与多药耐药基因（ｍｄｒ１／Ｐｇｐ）对疗效的影响,并证实流式细胞术（ＦＣＭ）检测Ｐｇｐ和逆转录多聚酶链反应（ＲＴＰＣＲ）检测ｍｄｒ１ｍＲＮＡ间的相关。方法用ＦＣＭ检测８５例初治ＡＭＬ患者的Ｈｒａｓ／Ｐ２１、ｂｃｌ２、细胞凋亡和ｍｄｒ１产物Ｐｇｐ的表达;用ＲＴＰＣＲ检测其中４７例的ｍｄｒ１／ｍＲＮＡ。结果Ｐ２１＋／Ｐｇｐ＋者完全缓解（ＣＲ）率明显低于Ｐ２１－／Ｐｇｐ－者（分别为５８．１％和１００％,Ｐ＜０．０２５）,高ｂｃｌ２／Ｐｇｐ＋的ＣＲ率明显低于低ｂｃｌ２／Ｐｇｐ－者（分别为６０％和９６．３％,Ｐ＜０．００５）。Ｐｇｐ＋３１例中２９例ｍｄｒ１ｍＲＮＡ阳性,Ｐｇｐ－１６例中仅２例ｍｄｒ１ｍＲＮＡ阳性。结论Ｐｇｐ＋同时Ｐ２１＋、高ｂｃｌ２者ＣＲ低,ＦＣＭ检测Ｐｇｐ和ＲＴＰＣＲ检测ｍｄｒ１ｍＲＮＡ相关性良好     

小剂量HA方案化疗老年急性髓系白血病疗效观察

目的:探讨由小剂量高三尖杉脂碱(Har)和阿糖胞苷(Ara-C)组成HA化疗方案,在老年急性髓系白血病(AML)治疗中的疗效。方法:对19例60岁及以上AML患者,采用Har1~2mg/d,第1~14d,Ara-C 25~50mg/d,第1~14d,静脉滴注,间隔21~28d再行第2疗程化疗。结果:19例中完全缓解(CR)10例,部分缓解(PR)4例,未缓解(NR)5例,不良反应主要为骨髓抑制和粒细胞缺乏所致的感染,无早期死亡病例。结论:小剂量HA方案可诱导白血病细胞分化和促进凋亡,对不能耐受标准剂量化疗的老年人AML患者,具有一定优势,既可减少标准剂量化疗所致的化疗相关性死亡,又可在一定程度上延长患者的生存期。     

地西他滨联合小剂量HAG方案治疗老年急性髓系白血病疗效研究

目的:观察国产地西他滨联合小剂量HAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效及不良反应。方法:回顾性分析我中心2014年4月至2016年12月收治的80例老年急性髓系白血病患者的临床资料,依据用药方法不同分成观察组和对照组,观察组采用国产地西他滨联合小剂量HAG方案治疗,对照组采用传统MA方案治疗。观察两组患者的疗效及不良反应发生情况。结果:观察组患者接受国产地西他滨联合小剂量HAG方案治疗后的完全缓解率及部分缓解率均显著高于对照组(P<0.05);化疗后粒细胞缺乏时间以及肺部感染发生率明显低于对照组(P<0.05);两组化疗方案所致肝肾毒性、消化道反应等非血液学不良反应均可耐受,无统计学差异(P>0.05)。结论:国产地西他滨联合小剂量HAG方案治疗老年急性髓系白血病有效率较高,不良反应较轻,安全性高,临床值得推广。     

组蛋白去乙酰化抑制剂SBHA对急性髓细胞白血病细胞的杀伤作用

目的:观察组蛋白去乙酰化抑制剂suberic bishydroxamate( SBHA)对人急性髓系白血病(AML)细胞株的杀伤作用.方法:将不同浓度的SBHA分别作用于对数生长期的AML细胞24 h,MTT比色法检测药物对细胞的生长抑制作用;应用流式细胞术(FACS)检测细胞凋亡率,Westernblot法检测药物处理后Caspase途径和凋亡相关蛋白的改变.结果:SBHA能显著抑制AML细胞株U937ˉ、KG-1及Kasumi-1细胞的生长.AnnexinV-PI双标记法及FACS分析结果证实,SBHA能显著诱导白血病细胞的凋亡,激活Caspase-3、Caspase-9、Caspase-8,下调抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xl的表达,下调Survivin、XIAP及cIAP的表达.结论:组蛋白去乙酰化抑制剂SBHA能显著抑制人AML细胞株的增殖、促进其凋亡,对凋亡相关蛋白的调控是其作用机制之一.     

老年急性髓系白血病自发缓解一例

本文报告伴有重症感染的老年急性髓系白血病(AML)1例。该患者发生了严重的肺部感染、口腔白色念珠菌感染,在没有使用任何化学治疗的情况下,给予其抗感染、输血等对症支持治疗后,发现其病情可能发生了自发部分缓解。并讨论了AML自发缓解(SR)的机制,有助于提高临床医师对AML的SR现象的认识。     

TEA方案治疗复发/难治急性髓性白血病的临床研究

目的:研究吡喃阿霉素(THP)、足叶已甙及阿糖胞苷联合应用(TEA方案)治疗复发/难治急性髓性白血病的疗效和不良反应。方法:THP20mg/d,静滴3d,足叶已甙100mg/d,静滴3d,阿糖胞苷100mg/d,静滴5~7d,为1疗程。共治疗15例复发/难治急性髓性白血病患者。结果:5例达完全缓解(CR),CR率33.3%,3例达部分缓解(PR),PR率20%,总有效率53.3%,5例未缓解(NR),2例因自动出院无法判断。毒副作用包括骨髓抑制、发热、胃肠道反应和轻度肝损伤。结论:TEA方案治疗复发/难治急性髓性白血病疗效好,副作用少,值得推广应用。     

The Com prehensive Evaluation on Four Indices of Drug Re-sistance in Acute Myeloid Leukem ia

Ｔｈｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｇｅ－ｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉｃｃｅｌｌｓ（ＡＭＬ）ｉｓａｍａｉｎｃａｕｓｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅａｆｆｅｃｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｋｉ－ｎｅｔｉｃｓｏｆａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ，ａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｒｕｇｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｎｄｃａｐａｃｉｔｙｏｆｌｅｕｋｅｍｉｃｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ，ｅｔｃ．［１］．Ｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｒｅ－…     

儿童急性髓系白血病早期治疗反应的预后价值

目的评价诱导治疗结束第48小时骨髓不同比例幼稚细胞数及诱导治疗第1疗程结束是否达完全缓解在儿童急性髓系白血病(AML)治疗中的预后价值。方法进入AML-XH-99方案的61例新诊治患儿,诱导治疗第1疗程结束后第48小时及诱导治疗第1疗程结束达完全缓解时行骨髓形态学检查。生存分析采用Kaplan-Meier方法;各组生存率的比较采用Log-rank检验;各生物学特征的比较采用x2检验或Fisher精确概率法(双尾);COX风险比例模型用于评估独立预后因素。结果诱导治疗结束后第48小时骨髓幼稚细胞≥0．15(n=11)与<0．15(n=35)的患儿5年无事件生存(EFS)率差异有统计学意义(18％±15％和49％±11％,P=0．0079);诱导治疗结束后第48小时骨髓不同比例幼稚细胞与患儿诱导治疗第1疗程是否达完全缓解明显相关(P=0．000 028 8)。诱导缓解治疗第1疗程结束达完全缓解时骨髓存在形态学可识别的幼稚细胞(0．00<幼稚细胞< 0．05)的患儿(n=36)5年EFS率为53％±10％,而此时无形态学可辨认的幼稚细胞(幼稚细胞= 0．00)的患儿(n=3)5年均长期存活。诱导缓解治疗第1疗程结束达完全缓解(n=39)与第1疗程结束未完全缓解的患儿(n=22)5年EFS率差异有统计学意义(54％±10％和10％±9％,P=0．0002);多因素分析显示诱导治疗第1疗程结束达完全缓解及起病时有中枢神经系统白血病具有独立的预后价值(风险比例分别为4．007,7．050;95％可信区间分别为1．019-6．613、0．018-0．547,P值分别为0．045,0．008]。结论诱导治疗第1疗程是否完全缓解具有独立的预后价值;诱导治疗结束第48小时骨髓幼稚细胞数可用于预测患儿是否能够诱导治疗1疗程达完全缓解,以便及时采取干预措施提高AML患儿的第1疗程完全缓解率及长期EFS率。     

急性髓系白血病AML1/ETO融合基因检测及其临床意义

目的 了解急性髓系白血病中AML1／ETO融合基因表达情况及相关临床意义。方法 应用RT-PCR技术检测159例初发未治急性髓系白血病患者骨髓单个核细胞（MNC）AML1／ETO融合基因及R显带技术检测染色体,并对部分病人进行追踪检测及随访。结果 159例未经选择的初发急性髓系白血病病人中,31例（19．5％）有t（8;21）（q22;q22）易位,36例（22．6％）表达AML1／ETO融合基因,所有t（8;21）阳性的病人均存在AML1／ETO融合基因。AML1／ETO融合基因阳性病人缓解率为80．6％（29／36）,高于阴性病人（M,除外）的60．2％（56／93）;AML1／ETO阳性病人经治疗后转阴并持续阴性者预后好,而持续阳性者预后差,由阴性转阳性者可预示复发。14例持续缓解超过18个月的病人AML1／ETO融合基因仅1例为阳性。结论 （1）RT—PCR法检测AML1／ETO mRNA敏感、快速,定期检测可监测微小残留病变。（2）单次PCR法扩增AMLl／ETO融合基因优于巢式PCR法。     

上海地区1083例成人急性粒细胞性白血病初治缓解率的观察

目的　总结成人急性粒细胞性白血病 (AML)的疗效及影响因素。方法　对上海地区 10 83例成人初发急性粒细胞性白血病进行回顾性临床分析。结果　成人急性粒细胞性白血病完全缓解 (CR)率为 5 5 .5 % ,M3 的CR率最高 ,为 71.1% ,M5的CR率最低 ,为 42 .5 %。 1984～ 1994年除外M3 亚型的AML的各年CR率停留在 40 %～ 6 0 % ,无明显提高。 1984～ 1988年M3 的CR率为 5 5 .9% ,而 1989～ 1994年CR率为 84.9% (P <0 .0 1) ,同期诱导缓解死亡率分别为 2 2 .1%和 7.9%。M3 的CR率提高与全反式维甲酸的应用密切相关 ,用维甲酸和用其他方案诱导缓解的CR率分别为 86 .4%和 5 7.5 % (P <0 .0 1)。常规剂量和较大剂量诱导缓解化疗CR率分别为 5 5 .1%和 5 7.8% (P =0 .6 7)。DA、HOAP和HA方案的CR率无差异。结论　 1984～ 1994年AML(除外M 3)CR率无明显提高。维甲酸的应用明显提高M3 的CR率 ,降低诱导缓解死亡率。常规剂量和较大剂量化疗CR率无差异     

成人急性髓细胞白血病发病危险因素的研究

目的研究成人急性髓细胞白血病（AML）发病相关的环境及生活危险因素。方法以上海市白血病协作组29家二级、三级医院血液科为研究现场,采用1：2配对病例对照研究设计,选取2003年6月至2007年4月间确诊的206例住院成人AML患者,均符合2001年WHOAML诊断标准,有明确肿瘤放射治疗及化学治疗史者AML除外。对照组选自该院其他科室的非血液系统患者,年龄、性别为主要配对条件。用统一的调查表进行危险因素问卷调查,内容包括家族史、疾病既往史、用药史、职业有害因素和生活有害因素接触史,采用条件logistic回归进行单因素和多因素分析。结果单因素及多因素logistic回归分析发现,服用中草药为可能的保护因素（OR：0．39,95％C1：0．16～0．98）;糖尿病史及服用降糖药（OR=1．39,95％CI：0．67～2．87）,金属类职业接触史（OR=1．73,95％CI：0．77～3．91）,职业接触其他物质包括胶水、油漆、涂料等（OR=1．72,95％CI：0．93～3．2）,从事饲养家禽家畜（OR=1．33,95％CI：0．79—2．24）等为成人AML患病的可疑危险因素。未发现居住在距离高压输电线100m内、1年内装修、染发、吸烟、饮酒与成人AML患病有相关性。结论上述危险因素如金属类接触史、职业接触胶水、油漆、涂料等可能增加了罹患AML的风险,而服用中草药为可能的保护因素。     

成人急性髓细胞性白血病患者的WHO分型与FAB分型的比较研究

[目的]比较急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者FAB分型和WHO分型的优缺点。[方法]联合应用骨髓细胞形态学、免疫表型检测、常规细胞遗传学技术、多重RT-PCR技术对94例患者进行检测。分别对这94例患者进行FAB分型及WHO分型。[结果]WHO分型：AML：（1）伴有再现性遗传学异常的AML 42例;（2）伴有多系病态造血的AML3例;（3）治疗相关性AML和MDS 0例;（4）无法按上述分型的白血病（NOC-AML）45例。FAB分型为MDS：MDS-RAEB 1例、MDS-RAEBT7例。AML M0 3例、M1 10例、M2 33例、M3 13例、M4 6例、M5 17例、M6 4例。对90例WHO分型诊断的AML患者进行预后评估：化疗前白细胞计数、化疗1、2次是否CR及遗传学异常对预后有影响。[结论]WHO分型全面地包括了AML的类型（原发性AML、MDS相关性AML、治疗相关性AML）;提高了遗传学检测的重要性;同时将MDS-RAEBT纳入AML范围,给予MDS-RAEBT患者及时的治疗。应推广WHO分型,但以形态学为基础的FAB分型仍不可缺少。