葡萄糖响应苯硼酸接枝壳聚糖盐酸盐抗肿瘤药物载体

通过分子改性向壳聚糖盐酸盐高分子链中引入苯硼酸基,合成了双亲性化合物苯硼酸接枝壳聚糖盐酸盐.细胞毒性实验表明苯硼酸接枝壳聚糖盐酸盐具有良好的细胞相容性.该双亲性化合物能够自组装成胶束聚集体,并包封疏水药物.以阿霉素为模型药物,研究了载药胶束聚集体的体外药物释放行为,结果表明,阿霉素在载药胶束聚集体内能够持续释放,且具有葡萄糖响应性.在生理p H=7.4和固体肿瘤弱酸性(p H=6.5)条件下,药物的释放速度十分缓慢,而当释放介质中有葡萄糖存在时,药物释放速度都明显加快.     

基于枝化多肽的多功能药物递送系统用于肿瘤细胞核的精准靶向治疗

为了改善在肿瘤治疗过程中,药物载体靶向性差和药物靶点定位效率低等不足,设计了一种能精准靶向肿瘤细胞核,将药物高效递送至作用靶点的多功能纳米载药体系.利用具有细胞核定位能力的两亲性枝化多肽包载化疗药物阿霉素(DOX)形成载药纳米胶束DD,并通过静电作用将具有肿瘤靶向功能的透明质酸(HA)包覆在DD表面,得到具有靶向肿瘤细胞核能力的纳米药物HDD.HA的存在赋予了HDD对肿瘤的靶向功能和电荷屏蔽能力,可增加体系的稳定性,延长其血液循环时间,降低正常组织和细胞对HDD的非特异性摄取,实现其在肿瘤部位的特异性富集和肿瘤细胞的高效摄取.进入肿瘤细胞后,HA层的降解有利于纳米胶束DD在多肽的核定位作用下精准、快速地将DOX递送至细胞核,最终实现高效的肿瘤抑制效果.     

新型紫杉烷类衍生物的制备及生物活性评价

多药耐药性问题是导致第一代紫杉烷药物在临床化疗失败的主要原因。本文对紫杉醇C7、C10、C14、C3′多个位点的取代基进行改造,针对合成的6个新型的紫杉烷化合物,在体外考察其对多药耐药肿瘤细胞株以及人结肠癌HCT-116干细胞的增殖抑制活性,实验结果表明6个化合物的抗多药耐药活性均优于紫杉醇。采用P-gp高表达的犬肾细胞MDCK-MDR1进一步研究高活性候选化合物JT-3与P-gp的相互作用。以此研发抗多药耐药型的新一代紫杉烷类药物,对开发扩大抗癌新适应症的新一代紫杉烷类抗癌药意义重大。     

科学家发现克服肿瘤多药耐药性新方法

<正>近日,中国科学技术大学化学与材料科学学院梁高林教授课题组与生命科学学院张华凤教授课题组合作,发现一种"智能"克服肿瘤多药耐药的新方法,并在小鼠体内验证了其优异的抗多药耐药效果。国际学术期刊《德国应用化学》6月26日在线发表了该研究成果。肿瘤的多药耐药性是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物而产生的不仅对此种化疗药物耐药性,而且可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性的现象。它是导致癌症化疗失败的重要原因之一,也是癌症临床治疗的最大挑战。而解决该问题的传统做法是,通过抑制多药耐药泵出作用或     

具有肿瘤多药耐药逆转作用的金雀异黄素衍生物的合成及生物活性研究

细胞膜P-糖蛋白(P-gp)介导的药物外流是肿瘤多药耐药(MDR)产生的重要机制,异黄酮类化合物可以通过抑制P-gp活性发挥MDR逆转作用.通过对P-gp抑制剂进行结构分析,以金雀异黄素为母体,在其7位、8位及4'位分别引进碱性边链,设计、合成了20个金雀异黄素衍生物(其中16个未见文献报道),并检测了其多药耐药逆转活性.结果表明,大多数目标化合物对人白血病耐药细胞株K562/A02具有不同程度的耐药逆转作用.其中目标化合物8a,8b,8d,8e逆转作用较强,逆转倍数分别为8.97,6.36,5.19和5.82.     

基于炔烃参与的多组分聚合构建氧化还原双重响应型高分子药物载体

为了拓展多组分聚合方法在药物载体领域应用,基于铜催化的炔烃多组分聚合设计合成含有二硒键的氧化还原响应型两亲性聚合物,与阿霉素(DOX)在水溶液中通过自组装方式构建纳米载药胶束.通过实验技术手段对纳米载药胶束表征可知,纳米载药胶束的粒径在130 nm左右,临界胶束浓度(CMC)值为0.23 mg/mL,在人体正常生理条件下结构稳定.肿瘤中含有浓度较高的活性氧(ROS)或谷胱甘肽(GSH),聚合物主链中二硒键在氧化还原条件下断裂,导致聚合物降解,DOX从纳米载药胶束中逐渐释放,且累积释放量可达100%,并发现该类载药胶束在GSH环境中药物释放性能优于ROS环境.该工作通过多组分聚合方式可以便捷构建氧化还原双重响应型的两亲性聚合物,在肿瘤微环境中表现出特异的降解性能,为开发设计智能响应型高分子药物载体提供新的思路.     

聚合物胶束结合靶向在肿瘤化疗中的研究进展

肿瘤研究的一个主要方向是开发高效无毒副作用的药物载体系统。聚合物胶束由内部可装载难溶性药物的疏水内核,外部能提高体内运输作用的亲水外壳组成,粒径一般为10～100nm左右。这种粒径范围的载药体系既能逃脱肾脏的排泄清除,又能躲避内皮网状系统的吞噬,延长药物在血液中的循环时间。聚合物胶束结合肿瘤靶向在化疗方面的应用,能够有效改善化疗药物的水溶性,提高化疗药物的利用率和抗肿瘤活性,降低对机体正常细胞组织的毒副作用,克服多药耐药性问题,进而极大地提高了肿瘤化疗效果和促进了肿瘤化疗的发展进步。本文着重综述聚合物胶束在化疗药物载药与靶向策略方面的研究现状与进展。     

亲水性离子液体[EMIM]BF4对固定化β-葡萄糖醛酸苷酶催化活性的影响

以壳聚糖为固定化载体,采用吸附交联法制备固定化β-葡萄糖醛酸苷酶;以1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([EMIM]BF4)/缓冲溶液均相体系为介质,研究了亲水性离子液体[EMIM]BF4对固定化酶生物催化甘草酸(GL)合成单葡萄糖醛酸基甘草次酸(GAMG)的影响.实验结果表明,当均相体系中[EMIM]BF4的体积分数为16%,pH为5.4,反应温度为50℃及摇床转速为200 r/min时,酶活力达到最高,并且明显优于纯缓冲溶液体系中的最高酶活.重复利用性实验结果表明,与纯缓冲液介质体系相比,固定化酶在含亲水性离子液体[EMIM]BF4的均相介质中表现出较好的操作稳定性.表观动力学参数和活化能数据表明,亲水性离子液体[EMIM]BF4在催化体系中能够增强酶和底物GL的亲和力,有效稳定酶-底物的过渡态,并降低反应活化能,而使固定化β-葡萄糖醛酸苷酶表现出较高的催化活性.     

基于主客体模块组装的多功能药物载体的研究

基于β-环糊精和胆固醇之间的主客体识别作用,通过对主客体分子的设计,构筑模块化的组装基元;通过主客体分子组装,将具有靶向功能的乳糖酸、成像功能的异硫氰酸荧光素和治疗作用的阿霉素引入同一超分子聚合物前药胶束中,制备得到多功能的纳米药物传递系统.研究结果表明,具有不同功能的模块基元可通过超分子主客体组装在水中自组装成一定尺寸的前药胶束,并通过二维1H NOESY谱证明了主客体作用的发生.该前药胶束具有p H值响应的药物释放行为,在细胞内涵体/溶酶体酸性环境下药物释放速率显著加快.用荧光显微镜和流式细胞仪对此聚合物前药胶束的细胞内吞行为进行了研究.在乳糖酸受体介导作用下,聚合物前药胶束能在肿瘤细胞内有效富集,并同时观察到阿霉素和异硫氰酸荧光素的荧光,用以跟踪载体在细胞内的位置.MTT的结果进一步表明,该前药胶束能有效地抑制癌细胞的增殖.     

壳聚糖基阳离子胶束用于共负载两种不同性质药物的研究

以季胺化壳聚糖-O-聚己内酯(TMC-PCL)胶束为载体,用于共负载2种不同亲疏水性质的抗肿瘤物质,阿霉素和吲哚菁绿;并研究了胶束包埋对吲哚菁绿的稳定性和光热效应的影响,以及阿霉素从胶束中的释放行为.结果表明,2种抗肿瘤物质在TMC-PCL胶束中的实际载药量均可达20％,且包封率超过85％.进一步还用MTT法评价了不同载药胶束体系对肿瘤细胞的杀灭作用,发现共负载胶束经近红外激光辐照后,对肿瘤细胞的毒性远高于单载药体系.     

基于报告基因技术的MDR1转录抑制剂高通量筛选模型的建立和应用

MDR1基因是引起肿瘤多药耐药的主要基因,其编码的P-gp蛋白可持续将药物由胞内排出胞外以降低胞内药物浓度导致多药耐药,MDR1基因的转录抑制剂可抑制MDR1基因在癌细胞中的表达,从而逆转肿瘤多药耐药.通过克隆MDR1基因的启动子,将其插入pGL3-basic质粒构建MDR1-luc＋报告基因载体,再将重组载体转染入HepG2肝癌细胞并筛选单克隆细胞株,构建了MDR1启动子的高通量筛选模型,Z′因子为0.75;通过对中药样品库的筛选,得到两种中药提取物高良姜水提物、红豆蔻醇提物有明显耐药逆转效果,EC50值分别为高良姜水提物16.37mgL-1和红豆蔻醇提物14.96mgL-1,RT-PCR验证上述两种阳性样品具有明显的抑制MDR1基因表达的作用.以上结果为MDR1基因的转录抑制剂高通量筛选奠定了基础.     

聚环氧乙烷-g-聚己内酯两亲性接枝共聚物的合成及药物释放行为

通过环氧丙醇(GL)与环氧乙烷(EO)的阴离子顺序开环聚合制备了水溶性嵌段共聚物PEO-b-PGL, 以PGL嵌段每个重复单元的侧羟基为引发点进一步引发ε-己内酯(CL)的开环聚合, 合成了结构规整的以聚环氧乙烷(PEO)为主链的两亲性接枝共聚物(PEO-b-PGL-g-PCL). 研究了PEO-b-PGL-g-PCL在水相中的自组装行为, 采用稳态荧光探针法测定了胶束的临界胶束浓度(cmc). 以疏水性药物阿霉素(DOX)为模型药物, 研究了两亲性接枝共聚物的化学组成对药物的扩散释放以及降解释放行为的影响.     

用于化学动力学疗法的高分子纳米载体研究进展

细胞内环境失衡将导致细胞功能异常与疾病,如氧化应激水平升高是肿瘤细胞的一个典型标志.近年来,构建针对肿瘤细胞内源性氧化应激响应的高分子纳米载体受到了广泛关注,然而这些纳米载体普遍存在对内源性氧化应激响应灵敏度不足等问题.鉴于高浓度的氧化应激可以直接诱导细胞死亡,利用高分子纳米载体递送活性氧产生剂或胞内抗氧化系统的抑制剂可以破环胞内的氧化还原平衡,放大肿瘤细胞内氧化应激和诱导肿瘤细胞死亡.本文简要介绍了利用不同策略构建智能纳米载体放大肿瘤细胞内氧化应激实现化学动力学疗法.这一新兴的治疗手段不仅能够直接杀灭肿瘤细胞,还可以与其他肿瘤治疗策略(如化疗)有机结合,提升抗肿瘤疗效.     

肿瘤微环境响应药物递送系统的设计

化学药物治疗(化疗)是目前临床上治疗肿瘤最有效的方法之一,但传统的给药方式导致药物对肿瘤的靶向性差、药物利用率低。在杀伤肿瘤细胞的同时,化疗药物对人体正常细胞也有很大的损伤,因此在化疗过程中通常伴随着严重的副作用,例如恶心、呕吐以及脱发等。随着肿瘤学和纳米材料的迅速发展,多种纳米药物载体被应用于肿瘤的治疗。纳米药物载体具有提高药物利用率、降低药物的毒副作用等诸多优势,已成为药物递送领域的研究热点。其中,肿瘤微环境响应纳米药物载体在实现肿瘤部位药物的可控释放、载体保护壳的脱除以及肿瘤靶向等方面表现出优异的性能。本文讨论了基于肿瘤微环境的异常生化指标构建肿瘤微环境响应载体的常用策略,并总结了近年来肿瘤微环境响应纳米药物载体用于肿瘤治疗的研究进展,旨在为设计与制备高性能纳米药物载体提供参考。     

pH药物控释的氮掺杂碳点载运阿霉素用于光热与化疗的协同治疗

提出一种利用氮掺杂碳点(N-CDs)的光热性能与化疗药物阿霉素(Dox)相结合的联合治疗肿瘤模式。实验结果标明,所制备的N-CDs的分散液经光照后升温可达10℃,是性能优异的光热剂。同时,载运Dox后的N-CDs-Dox纳米复合物还具有pH触发的药物控释作用。因此,这种多功能的N-CDs-Dox纳米复合物能够实现光热和化疗的协同作用,有效杀伤肿瘤细胞。     

靶向葡萄糖转运蛋白(GLUTs)抗癌药物的开发

基于肿瘤细胞与正常细胞葡萄糖代谢差异的肿瘤沃伯格效应,是目前新型靶向抗肿瘤药物开发的研究热点之一。本文以沃伯格效应的代谢特征和特异性生物标识物为出发点,从靶向葡萄糖转运蛋白(GLUTs)生物靶点和利用肿瘤葡萄糖代谢亢进的生物特征这两个层面,综述了具有代表性的GLUTs抑制剂以及GLUTs靶向型糖偶联抗肿瘤药物的研发现状,讨论并解析通过靶向沃伯格效应开发抗肿瘤药物的设计思路、实施策略与推广前景。     

基于DNA纳米花的细胞自噬基因沉默用于增敏抗肿瘤化疗

自噬是真核细胞降解蛋白质的重要途径之一, 在细胞的更新代谢中起重要作用. 肿瘤细胞借助高水平的细胞自噬能够阻断细胞凋亡途径, 降低化疗药物的抗肿瘤效果. 本文通过设计编码有核酸适配体序列(Aptamer)和DNA酶序列(DNAzyme)的多功能DNA纳米花, 利用DNA序列可负载化疗药物阿霉素(Dox)的特性, 实现了对肿瘤细胞特异靶向的药物递送, 并高效沉默肿瘤细胞的自噬相关基因ATG5, 达到增敏抗肿瘤化疗的效果. 通过RT-PCR实验验证合成的DNA纳米花可以有效剪切肿瘤细胞中自噬相关基因ATG5的mRNA; 并通过DNA纳米花的细胞毒性和细胞凋亡实验研究了其对肿瘤细胞系MCF-7的靶向治疗作用, 结果显示该多功能DNA纳米花在增敏抗肿瘤化疗方面具有明显优势.     

刺激响应性水凝胶在肿瘤治疗中的研究进展

恶性肿瘤的治疗在临床中一直备受关注，由于肿瘤细胞的浸润性和顽固性，常规治疗通常会产生严重的毒副作用。相较于全身化疗，局部载药水凝胶的使用显著降低了全身毒性并可实现药物在肿瘤部位的持续递送。此外，经物理掺杂或化学修饰的刺激响应性水凝胶，还可响应环境条件变化(如温度、pH、光等),实现原位交联和药物可控释放，大大提高了临床顺应性和药物递送效率。本综述分类讨论了用于肿瘤治疗的刺激响应性水凝胶的设计策略；汇总了近年来此类水凝胶的研究进展及其药物递送方案；并针对该领域存在的实际问题提出了可能的发展方向。     

刺激响应共负载药物/基因微载体的制备

合成了聚乙烯亚胺接枝二茂铁(PEI-Fc)两亲聚合物, 采用水包油法制备包埋疏水性抗癌药阿霉素(DOX)的载药胶束, 并利用胶束表面正电荷的PEI链段有效缔合DNA, 获得尺寸合适、 表面带正电荷的阿霉素与基因共负载微载体. 在磷酸盐(PBS)缓冲溶液中, 共负载微载体能够缓慢释放出DOX. 在硝酸铈铵存在下, 二茂铁从疏水性转变为亲水性, 使载药胶束完全解离, 由于PEI-Fc与DNA之间的静电作用, 使基因超分子组装体稳定存在, 显示出很好的氧化响应特性. 细胞培养结果表明, 表面带正电荷的共负载微载体易被HepG2细胞内吞, 并可转染, 且随着DOX的释放逐渐杀死HepG2肝癌细胞, 为安全稳定、 具有刺激响应的药物与基因共负载微载体的制备提供了可行的途径.     

酶响应的树枝状大分子键合物在体外肿瘤模型中的渗透行为研究

实体肿瘤组织中固有的高渗透压、高细胞密度和乏血供等生物屏障导致纳米药物难以在肿瘤组织中浸润,从而难以渗透到肿瘤内部发挥治疗作用.为了克服上述纳米药物的被动扩散瓶颈,提升其在肿瘤组织中的渗透效果,本文设计了一种基于主动转胞吞作用来实现跨细胞传递和肿瘤渗透的纳米载药系统.利用γ-谷氨酰胺转移酶(GGT)响应的两性离子基团(BGA)修饰了以喜树碱(CPT)为核心的第四代树枝状大分子(G4/CPT),制备了一种具有精准结构和肿瘤特异性酶响应电荷反转的药物-树枝状大分子键合物(G4/CPT-BGA),其分子量为20 kDa,粒径约为5 nm,表面电势约为-2 mV.研究发现G4/CPT-BGA能够被GGT催化产生由负到正的电荷反转,并且能够水解释放出所携载的化疗药物喜树碱,从而有效杀伤肿瘤细胞.通过流式细胞术实验和激光共聚焦显微镜证明了G4/CPT-BGA能通过小窝蛋白介导的细胞内吞被肿瘤细胞摄取,随后通过高尔基体介导的细胞外排途径被释放出细胞,由此通过这种迭代不断的"内吞-外排"作用(转胞吞)实现跨细胞传递.最后,通过激光共聚焦显微镜观察G4/CPT-BGA在三维肿瘤球中的浸润效果,证明了G4/CPT-BGA能够基于主动转胞吞作用实现在肿瘤球中的高效渗透作用.因此,用GGT响应的两性离子基团对树枝状大分子的端基进行修饰,能赋予该载体主动转胞吞作用的功能,从而克服被动转运过程中的扩散障碍,为设计其他具有肿瘤增强渗透能力的抗癌纳米药物递送系统提供了可能.