宁泌泰胶囊对小鼠胚胎和胎仔发育毒性研究

摘 要 目的：评价口服给予宁泌泰胶囊对妊娠小鼠的母体毒性、胚胎 胎仔发育毒性和致畸性。方法: 将交配成功后的雌性小鼠于孕期第6～15天连续经口灌胃给予宁泌泰胶囊10 d,剂量为5.2,10.4,20.7 g·kg^-1·d^-1,对照组给予生理盐水。实验过程中定期记录体质量;于妊娠第18天解剖孕鼠,记录黄体数、活胎数、死胎数、吸收胎数;观察胎仔的外观形态,记录体重,并检查骨骼和内脏。结果: 孕鼠及胚胎、胎仔发育的上述各项观察指标未发现明显异常,与对照组比较差异无显著统计学意义。结论:在本实验条件下,宁泌泰胶囊未发现明显的母体毒性与胚胎 胎仔发育毒性。     

坤灵丸对雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育影响的研究

目的 评价坤灵丸对雌性大鼠的生育力及胚胎发育的影响。方法 在生育力及早期胚胎发育毒性研究中,每组25只雌性SD大鼠从交配前14 d开始,每天ig给予1次坤灵丸（0.875、1.750、3.500 g制剂/kg）或去离子水至妊娠第7天,评价雌鼠症状、体质量、摄食量、生殖能力和早期胚胎发育情况;在胚胎-胎仔发育毒性研究中,每组25只雌性SD大鼠从妊娠第6~15天每天ig给予坤灵丸（0.875、1.750、3.500 g制剂/kg）或去离子水1次,评价妊娠母鼠的症状、体质量、摄食量、生殖能力及胎仔的体质量、性别和外观、内脏、骨胳发育的畸形或变异。结果 在生育力及早期胚胎发育毒性研究和胚胎-胎仔发育毒性研究中,坤灵丸给药剂量达到3.500 g/kg时未产生任何药物相关的母体毒性和胚胎毒性。结论 本试验条件下,雌鼠生育力及胚胎发育毒性的安全剂量为3.500 g/kg,按照体质量计算,该剂量相当于人用最大临床使用剂量的43.2倍。     

常青胶囊对大鼠致畸作用的影响

目的 观察常青胶囊对大鼠致畸敏感期的毒性。方法 采用灌胃给药，观察对孕鼠的体重、胎仔数、胎仔体重、活胎数、死胎数、吸收胎数以及对胎鼠骨骼发育和内脏畸形率的影响。结果 常青胶囊对大鼠胚胎毒性和致畸潜力与空白对照组比较无显著性差异。结论 常青胶囊对大鼠无致畸作用。     

非甾体抗炎药ZLR-8的大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验研究

目的在器官发生期对怀孕大鼠连续给予非甾体抗炎药2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸-4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯(ZLR-8),观察是否有母体毒性和胚胎毒性。方法将ZLR-8按200,100和50 mg.kg-1于鼠妊娠第7~17 d连续灌胃给药,观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况。每周称体质量2次,妊娠第20 d处死孕鼠,记录黄体数、胎盘质量、着床数、死胎数、活胎数、胎仔性别及体质量等,观察活仔外观异常。各窝1/2胎仔作骨骼畸形检查,另1/2胎仔作内脏检查。结果 ZLR-8高、中、低剂量组,母体未出现临床中毒症状,但高剂量组初期孕鼠体质量增加抑制。各用药组的着床总数、活胎数、死胎数、吸收胎数、子宫总质量、胎盘总质量、黄体数、胎鼠顶臀长、尾长与溶剂对照组相比,无统计学差异。高、中剂量组对胎鼠体质量有影响,骨骼畸形数也较溶剂对照组明显增多,而低剂量组未见统计学差异。结论对母体一般状况和子代发育均安全的剂量为50 mg.kg-1。     

甲磺酸胺银杏内酯B的大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验研究

目的：在器官发生期对怀孕大鼠连续给予甲磺酸胺银杏内酯B,观察是否有母体毒性和胚胎毒性。方法：甲磺酸胺银杏内酯B以250、125、62．5mg·k^-1于妊娠第6～15天连续口服灌胃给药,观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况。每周称重2次,妊娠第20天处死孕鼠,记录黄体数、胎盘重、着床数、死胎数、活胎数、胎仔性别及体重等,观察活仔外观异常。各窝1／2胎仔作骨骼畸形检查,另1／2胎仔作内脏检查。结果：甲磺酸胺银杏内酯B原料高、中、低剂量用药组,母体未出现临床中毒症状,但高剂量甲磺酸胺银杏内酯B组后期体重增加幅度明显低于溶剂对照组。高、中剂量组的着床总数、活胎数、吸收胎数、子宫总重、胎盘总重、黄体数、胎鼠顶臀长、胎鼠体重等与对照组相比有明显差异,低剂量组的各项指标未见统计学差异。高、中剂量组的骨骼畸形也较对照组明显增多,而低剂量组与溶剂对照组相比无显著差异。结论：对母体一般状况和子代发育均安全的剂量为62．5mg·kg^-1。     

葛花对大鼠胚胎致畸作用的观察

目的 观察葛花对SD大鼠胚胎的致畸作用.方法 受孕的雌性SD大鼠随机不分为低、中、高剂量组及对照组,称重并编号.大鼠受孕第7 ～16天,以葛花受试物灌胃,第20天处死,分析大鼠胚胎发育指标与胎仔发育指标,观察胎鼠外观和骨骼有无异常.结果 样品各剂量组孕鼠体重、体重增重、子宫连胎重与对照组比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）;样品各剂量组活胎率、死胎率、吸收胎率与对照组比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）;样品各剂量组胎仔胎盘重、体重、身长、尾长与对照组比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）;样品各剂量组胎仔外观畸形率、内脏畸形率、骨骼畸形率与对照组比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）.结论 安全剂量的葛花对大鼠无母体毒性、胚胎毒性和致畸作用,人体每天葛花摄入量7.5g,属安全推荐量.     

连翘酯苷冻干粉对SD大鼠的致畸作用

目的探讨连翘酯苷冻干粉的对SD大鼠的致畸作用.方法采用大鼠标准致畸试验,孕SD大鼠随机分为4组,每组20只.实验组剂量分别为0.075,0.150,0.3 g·kg-1,对照组给予生理氯化钠溶液.妊娠d 6～15尾静脉注射给药,qd.妊娠d 20处死孕鼠,检查母体妊娠与胎鼠畸形情况.结果各实验组对母鼠增重、胎鼠外观畸形率、内脏畸形率、活胎率、死胎率、吸收胎率、活胎身长、胎盘重和胎鼠体重无显著影响.同时,在各受试剂量作用下对骨骼的发育也无明显影响.结论连翘酯苷冻干粉冻干粉在受试剂量下无明显的母体毒性和致畸作用,也无明显的胚胎毒性和胎儿毒性.     

SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验背景数据的建立

目的总结上海市计划生育科学研究所(中国生育调节药物毒理检测中心)SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中各检测指标的数据,建立SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验指标的背景数据,为药物生殖毒性安全性评价提供参考。方法从本中心2010-2018年SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,总结10批溶媒对照组孕大鼠的胚胎发育和胎仔生长发育指标数据,包括孕大鼠的妊娠期体质量、妊娠结局(平均黄体数、平均着床数、平均活胎数、吸收胎和死胎)、胎仔生长发育(胎重、身长和尾长)及胎仔外观、内脏和骨骼,将数据进行统计,计算各指标的均值、标准差和变异系数。结果总结了217只孕大鼠和2506只胎仔的胚胎-胎仔发育指标。孕大鼠妊娠第0天(GD_0)体质量为(222±22)g,GD_(0-1)的摄食量为每只(18.9±3.8)g·d~(-1);GD_(20)体质量为(353±30)g,GD_(19-20)的摄食量为每只(26.2±4.0)g·d~(-1)。GD_(20)安乐死并剖宫检查,妊娠率为95.2%,孕大鼠平均黄体数为(12.8±2.1)个,平均着床数为(11.8±2.8)个,平均活胎数为(11.5±2.8)只,活胎率为97.9%,吸收胎率为2.1%;胎仔发育指标中,胎仔体质量为(3.6±0.3)g,胎盘重为(0.5±0.1)g,身长为(35.7±1.5)mm,尾长为(12.9±0.4)mm,性别比(雄/雌)为1.0(1227/1279);活胎仔中,外观变异率为0.2%,内脏变异率为0.5%,骨骼变异率为7.4%。结论初步建立了本GLP实验室SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验的背景数据,可为生殖毒性研究提供参考。     

注射用伏立康唑前药的遗传及生殖毒性研究

目的 研究注射用伏立康唑前药(Voriconazole prodrug,VP)的遗传及生殖毒性.方法 分别采用Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验,观察VP的遗传毒性,并通过伴随毒动学试验了解其血浆暴露量;生殖毒性研究了注射用VP对SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性的影响,于SD大鼠妊娠第6～ 15天连续iv给药(30、60、120 mg· kg-1·d-1),于妊娠第20天剖检,分析其生殖毒性.结果 遗传毒性的Ames试验、CHL试验和微核试验中,结果均显示为阴性;伴随毒动学试验表明:受试物在小鼠体内呈线性消除;胚胎-胎仔发育毒性试验中,受试物高剂量组中胎鼠头颅骨和/或胸骨异常的数量与溶媒对照组相比显著增加.结论 注射用VP未见明显遗传毒性;受试物在120 mg·kg-1剂量下对胎鼠骨骼发育有一定的毒性作用,未见其他生殖毒性.     

环磷酰胺致SD大鼠胎仔脊髓神经细胞凋亡的研究

目的:观察脊髓凋亡细胞,明确环磷酰胺对SD大鼠胎仔脊髓神经细胞凋亡作用。方法:大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠第10天给予尾静脉注射不同剂量环磷酰胺(7.2 mg/kg和9.0 mg/kg),于妊娠第20天解剖将胎仔脊髓制成病理切片,并行HE和免疫组化染色。结果:实验结果显示实验组脊髓神经出现大量凋亡细胞;与生理盐水组胎仔胸髓和腰髓前角细胞的Bax和Bcl-2表达比较,环磷酰胺低剂量组胎仔胸髓和腰髓前角细胞的Bax表达明显增强,Bcl-2蛋白表达减弱。结论:在大鼠孕第10天给予7.2 mg/kg环磷酰胺尾静脉注射,其对大鼠胎仔脊髓神经细胞凋亡有促进作用。     

坤泰胶囊对实验性卵巢早衰大鼠卵巢功能和生殖功能

目的 探讨坤泰胶囊对不同治疗方法下卵巢早衰大鼠卵巢功能和生殖功能的影响。方法 将84只SD雌性大鼠随机分为卵巢功能组和生殖功能组两个大组,分别观察卵巢功能和生殖功能,每个大组分为空白组、模型组和坤泰胶囊高、中、低剂量组及结合雌激素片组,采用ig雷公藤多苷片（75 mg/kg,14 d）建立卵巢早衰模型,造模结束后,分别用坤泰胶囊高、中、低剂量（1.2、0.6、0.3 g/kg,36 d）及结合雌激素片（0.075 mg/kg,36 d）进行治疗。治疗结束后,卵巢功能组所有大鼠用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测大鼠血清性激素水平的变化,用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测大鼠卵巢组织相关因子Fas、FasL mRNA的表达水平的变化。将生殖功能组所有雌性大鼠与12只SD雄性大鼠进行合笼,观察记录孕鼠一般情况及子鼠的生长发育情况,观察各组雌性大鼠的生殖能力。结果 治疗组与模型组比较,随着治疗天数的增加,大鼠的卵巢功能和生殖功能均明显改善,血清卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）水平明显降低,雌二醇（E2）、抗穆勒管激素（AMH）水平明显升高,FasmRNA表达明显升高、FasLmRNA表达明显降低,差异均有统计学意义（P<0.05）;孕鼠摄食量及体质量均增长较快,差异有统计学意义（P<0.05）。大鼠产仔总数多,受孕率、妊娠率均较高,无明显子代小鼠畸形率,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 坤泰胶囊能够改善卵巢早衰大鼠的卵巢功能和生殖功能,可修复育龄期大鼠卵巢功能病理性损伤,有效调节卵巢早衰大鼠血清性激素水平,上调FasmRNA表达,下调FasLmRNA表达,提高卵巢早衰大鼠受孕率及妊娠率,对子代小鼠无明显的致畸性。     

复脑苏I段生殖毒性研究

目的：观察复脑苏对SD大鼠的I段生殖毒性。方法：采用SD大鼠，雌雄各80只，分为3个剂量组（7．5、15．0和30mg／kg）和一个对照组（0．85％生理盐水），每组20只大鼠。雄鼠于交配前28d给药；雌鼠于交配前14d给药，给药至妊娠后第6天。实验组和对照组给药容量为1mL／100g体重，均采用尾静脉给药。雄鼠于交配后剖杀；1／2孕鼠于妊娠第14天剖杀，另1／2自然分娩。观察雄鼠、雌鼠和F1代仔鼠的相关指标。结果：复脑苏在各受试剂量下，对雄性大鼠的精子发生无明显影响，表现为活精子数、精予畸形率、脏器系数与对照组比较无统计学差异（P〉0．05）；病理学检查显示，未引起睾丸、附睾明显的病理学改变。复脑苏在各受试剂量下，对雌性大鼠的生殖功能也未见明显影响，表现为交配率、受孕率、流产率、活胎率、吸收胎率与对照组比较差异无统计学意义（P〉0．05）；也不影响仔鼠的出生存活率和哺育存活率。结论：在受试剂量下复脑苏对雄性和雌性大鼠无生殖毒性。     

Teratological evaluation of inhaled ethyl acrylate in rats

Pregnant Sprague-Dawley rats (33 per group) were exposed to 0, 50, or 150 ppm of ethyl acrylate for 6 hr/day during Days 6 through 15 of gestation (the period of major organogenesis). Maternal toxicity as evidenced by decreased body weight gain, decreased food consumption, and increased water consumption was noted among rats exposed to 150 ppm of ethyl acrylate. In the presence of maternal toxicity at 150 ppm, a slight but not statistically significant increase in malformed fetuses was observed. At 50 ppm, there was neither maternal toxicity nor an adverse effect on the developing embryo or fetus in rats. Based on these data, inhalation of the ethyl acrylate vapors by rats at a concentration of 50 or 150 ppm during major organogenesis was not considered to be teratogenic.     

活血消异方对子宫内膜异位症大鼠生育力和早期妊娠毒性的影响

目的 评价活血消异方对子宫内膜异位症（EMs）模型大鼠生育力、早期妊娠毒性的影响。方法 采用改良同种异体移植法建立大鼠EMs模型,造模大鼠随机分为模型组和活血消异方低、高剂量（18、36 g/kg）组,行假手术操作的大鼠为假手术组,未经过任何处理的大鼠为空白组。每天ig给药1次,给药体积1 mL/100 g,连续给药至处死,空白组、假手术组、模型组同时ig等体积蒸馏水。给药3周后,将各组雌鼠分别与平行喂养的雄鼠以2：1合笼交配,试验期间每天观察大鼠的活动、行为、步态和对外界的反应情况,记录死亡情况。孕6 d各组随机选取17只大鼠处死,计算妊娠率;未孕大鼠进行子宫硫化铵染色,确定是否有早期胚胎死亡。孕14 d各组随机选取8只大鼠,脱颈处死,常规消毒后开腹,取出双侧子宫、卵巢观察形态;纵行剖开子宫,记录着床数及活胎数、死胎数、吸收胎数,计算活胎率、着床前丢失率、着床后丢失率;并在显微镜下观察黄体数。结果 试验期间各组大鼠的活动、行为、步态和对外界的反应情况正常,各组间大鼠体质量差异无统计学意义;在规定合笼时间内,各组妊娠率无明显差异,各组大鼠均未出现早期胚胎死亡情况;模型组着床数、活胎数明显少于空白组、假手术组,活血消异方低、高剂量组着床数、活胎数明显多于模型组,差异均有统计学意义（P<0.05）;模型组着床前丢失率明显高于空白组、假手术组,活血消异方低、高剂量组着床前丢失率明显低于模型组,差异均有统计学意义（P<0.05）。活血消异方高、低剂量组黄体数、活胎数、着床数、死胎数、吸收胎数、活胎率、着床前丢失率、着床后丢失率与空白组比较无明显差异。结论 EMs疾病本身可降低大鼠生育力,但不存在早期胚胎毒性;活血消异方可在一定程度上提高EMs大鼠生育力,且不存在早期胚胎毒性。     

牛蒡子苷元对大鼠和家兔的胚胎-胎仔发育毒性研究

目的 以受精大鼠和家兔为实验系统,评价牛蒡子苷元对动物胚胎-胎仔发育的影响,为其药用价值的进一步开发提供参考。方法 100只受精雌鼠分为溶媒对照组和牛蒡子苷元高、中、低剂量（64、16、4 mg/kg）组,每组25只;72只受精雌兔分为溶媒对照组和牛蒡子苷元高、中、低剂量（25、10、4 mg/kg）组,每组18只。全部动物于妊娠第6天（GD6）开始给药,每天ip给药1次,大鼠连续给药至GD15,停药至GD20解剖检查,家兔连续给药至GD18,停药至GD29解剖检查。试验期间,每天观察动物一般状态,定期检测动物体质量和摄食量,解剖时计数卵巢黄体数量、检查着床数和活胎数,测量活胎顶臀长和尾长,检查活胎外观、内脏和骨骼。结果 给药期间,动物除给药方法导致的注射部位炎症反应外,其他未见异常体征变化;与溶媒对照组比较,牛蒡子苷元未引起大鼠和家兔体质量异常增长;母本动物受孕率、平均黄体数量和受精卵着床丢失率也未见异常改变;窝均活胎率、死胎率和吸收胎率,胎仔顶臀长和尾长也未见明显改变;也未见受试物导致的胎仔外观、内脏和骨骼畸形。结论 牛蒡子苷元未见潜在的大鼠和家兔胚胎-胎仔发育毒性。在本试验条件下,牛蒡子苷元大鼠和家兔胚胎-胎仔发育毒性的无明显损害作用剂量（NOAEL）分别为64和25 mg/kg。     

坤泰胶囊改善卵巢早衰的毒理及临床研究进展

卵巢早衰是由多种致病因素引起的卵巢功能衰竭性疾病,发病率呈逐年上升趋势,严重影响了女性的正常生活。坤泰胶囊由《伤寒论》中的古方化裁而来,能够有效调节女性内分泌水平、改善卵巢功能、治疗卵巢功能衰退,可单用或与性激素联合用于卵巢早衰的治疗。大鼠毒理学研究证实坤泰胶囊无明显生殖毒性,大量临床研究也表明其安全性较好。对坤泰胶囊改善卵巢早衰的动物毒理和临床研究进展进行综述,为其在临床上推广应用提供依据。     

坤泰胶囊改善卵巢早衰的毒理及临床研究进展

卵巢早衰是由多种致病因素引起的卵巢功能衰竭性疾病,发病率呈逐年上升趋势,严重影响了女性的正常生活。坤泰胶囊由《伤寒论》中的古方化裁而来,能够有效调节女性内分泌水平、改善卵巢功能、治疗卵巢功能衰退,可单用或与性激素联合用于卵巢早衰的治疗。大鼠毒理学研究证实坤泰胶囊无明显生殖毒性,大量临床研究也表明其安全性较好。对坤泰胶囊改善卵巢早衰的动物毒理和临床研究进展进行综述,为其在临床上推广应用提供依据。     

Embryotoxicity of meglumine antimoniate in the rat

Meglumine antimoniate (MA) is a pentavalent antimonial (Sb(V)) drug used to treat leishmaniasis. Despite the fact that Sb(V) organic compounds have been used in clinical practice for more than 50 years, information on their safety during pregnancy is still scanty. This study was undertaken to evaluate the embryo/fetotoxicity of MA in the rat. Wistar rats were treated subcutaneously (s.c.) with MA (300 mg Sb(V)/kg body wt/day) on days 6 through 15 of pregnancy or with a higher dose (3 x 300 mg Sb(V)/kg body wt) on day 11 only. A control group treated with saline on days 6 through 15 and an untreated control group were evaluated as well. Cesarean sections were performed on day 21. No maternal toxicity and no reduction of fetal weight were noted in the groups treated with MA. The repeated administration of MA (days 6 through 15), but not the acute treatment (day 11), enhanced embryolethality. Treatment with MA on days 6 through 15 also caused a higher incidence of an atlas bone anomaly that occurs spontaneously at very low frequencies in our rat strain. These findings indicated that repeated administration of MA was embryolethal and teratogenic in rats.     

A study of the prenatal and postnatal toxicity of a sulfydryl resin in rats

This study evaluates the effects of a sulfhydryl resin on embryonal, fetal and neonatal development in rats. Doses of 150 or 1500 mg/kg/day were administered on days 3 through 15 of gestation in a prenatal toxicity study and on day 16 of gestation through day 14 of lactation in a perinatal toxicity study. In the prenatal study, fetuses were delivered by cesarean section on day 21 of gestation and were examined grossly, measured and weighed. Following routine preparations, the soft tissues and skeletons were examined. Evidence of retarded fetal development (delayed ossification of skull bones and sternebrae) was observed at the high dose level. Teratogenic effects were not observed at either dose level. Perinatal administration of the sulfhydryl resin had no effect on parturition or neonatal growth and survival. A finding at necropsy of the 3-week-old neonates of resin-treated dams, dilated urinary bladder, was not associated with any functional problems or microscopic morphologic abnormality of urinary tract structures. In both the prenatal and perinatal studies, 150 mg of sulfhydryl resin/kg/day had no effect on the developing embryo, fetus or neonate.     

Strain comparisons of atrazine-induced pregnancy loss in the rat

Atrazine was administered by gavage, in 1% methylcellulose, to F344 Sprague-Dawley (SD), and Long Evans (LE) rats at 0, 25, 50, 100, or 200 mg/kg/day on gestation days 6 through 10. The dams were allowed to deliver and litters were examined postnatally. The F344 strain was the most sensitive to atrazine's effects on pregnancy, showing full-litter resorption (FLR) at >/=50 mg/kg. In surviving F344 litters, prenatal loss was increased at 200 mg/kg. In SD and LE rats, FLR occurred only at 200 mg/kg. Delayed parturition was seen at >/=100 mg/kg in F344 and SD rats. Regarding maternal toxicity, the SD dams were the most sensitive, with weight loss at >/=25 mg/kg. When 200 mg/kg was administered to F344 rats on days 11 through 15 (after the LH-dependent period of pregnancy), no FLR was seen. These findings suggest that atrazine-induced FLR is maternally mediated, and consistent with loss of LH support of the corpora lutea.