缺氧诱导因子-1与消化道系肿瘤

缺氧诱导因子-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，最先由Semenza等于1992年在缺氧诱导的细胞核抽提物中发现，由HIF—1α和HIF—1β各两个亚单位组成。其中HIF—1α水平主要依赖于细胞间的氧供，决定了HIF—1的活性，它通过与靶基因特定序列DNA结合而调控他们的转录。这些基因包括血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）、诱导型一氧化氮合酶等。在肿瘤的发病及疾病的发展过程中很重要，因为它能使肿瘤更具有侵袭性，更容易发生远处转移。     

缺氧诱导因子-1与消化系肿瘤

缺氧诱导因子-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，最先由Semenza等于1992年在缺氧诱导的细胞核抽提物中发现，由HIF—1α和HIF-1β各两个亚单位组成。其中HIF—1α水平主要依赖于细胞间的氧供，决定了HIF-1的活性，它通过与靶基因特定序列DNA结合而调控他们的转录。这些基因包括血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）、诱导型一氧化氮合酶等。在肿瘤的发病及疾病的发展过程中很重要，因为它能使肿瘤更具有侵袭性，更容易发生远处转移。     

缺氧诱导因子1α在大鼠脊髓损伤后介导凋亡过程中的作用

目的：探讨缺氧诱导因子1d(hypoxia induce factor，HIF-1α)与脊髓损伤后早期细胞凋亡的关系。方法：采用Allen’s打击法制成大鼠脊髓损伤模型，分别在损伤后0．5，1，3，6h，1，2，3d，1，2，4周应用免疫组织化学方法对HIF-1α免疫染色阳性细胞进行观察，并在电镜下观察凋亡细胞。结果：损伤后0．5～6h主要在灰质中的神经元细胞和胶质细胞有HIF-1α的阳性表达。损伤后1d HIF-1α的表达增加。伤后2～7d，HIF-1α表达达到高峰，并在电镜中观察到大量凋亡现象，随后逐渐减少，持续至伤后2周。伤后4周，损伤的脊髓组织中没有免疫染色阳性细胞的存在。结论：HIF-1α在脊髓损伤后介导了凋亡过程。阻断HIF-1α系统可能是脊髓损伤治疗的一种新方法。     

缺氧诱导因子-1与缺氧缺血性肾损伤

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,能与靶基因结合,通过转录和转录后调控使机体对缺氧、缺血产生适应性反应。近年来,HIF-1在肾脏缺氧缺血性损伤中的作用也逐渐受到人们的关注。本文就HIF-1的生物学特点,对靶基因的调节及在缺氧缺血性肾损伤中的作用作一综述。     

缺氧诱导因子-1α在瘢痕疙瘩中的最新研究进展

瘢痕疙瘩(Keloid,KD)是由伤口愈合异常所引起的纤维组织异常增生而形成的良性皮肤肿瘤.缺氧所诱导的缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)的表达及其调控在瘢痕疙瘩的形成中起到了重要的作用.尽管目前瘢痕疙瘩的研究取得了良好的进展,但是HIF-1α在其中的作用至今仍未...     

缺氧诱导因子-1α对缺氧所致血管平滑肌细胞收缩反应的调控作用

目的探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）对缺氧所致血管平滑肌细胞（VSMC）收缩反应的调控作用及其相关机制。方法实验分为正常组、缺氧组和给药组（寡霉素,Oligomycin）。建立Transwell内皮细胞和平滑肌细胞双室联合共培养模型,分别于缺氧后不同时间点（0、0.5、1、2、3、4和6h）测定Transwell各下腔荧光渗透率以反映VSMC对去甲肾上腺素（NE）的收缩反应性;同时利用半定量逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）分析HIF-1α及其可能相关下游分子如内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、诱生型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶-2（COX-2）、血红素氧化酶-1（HO-1）的mRNA表达变化规律。结果缺氧后VSMC对NE的收缩反应性变化表现为双相变化：早期代偿性增高,于0.5h达高峰,为正常组的1.53倍（P〈0.01）;至缺氧晚期则呈进行性降低,其6h收缩性较正常组降低30%（P〈0.05）。寡霉素处理可完全抑制早期反应性的升高趋势,其0.5h收缩变化为缺氧组同时间点的38.3%,但可不同程度地提高晚期反应性,其6h收缩变化较缺氧组同时间点增加12.8%（P〈0.05）。常氧状态下,联合培养内皮细胞和平滑肌细胞可稳定表达HIF-1α及其相关分子,缺氧后HIF-1αmRNA表达显著增加,于4-6h达到峰值,为正常组的1.62倍（P〈0.01）。iNOS、COX-2及HO-1的mRNA表达亦呈递增并表现为先后激活顺序、分别于2、3和4h达峰值,为正常组的3.23、2.26和2.86倍（P均〈0.01）;给药组则表现为各分子的表达维持在正常范围（P均〉0.05）。结论缺氧应激可引起VSMC对NE收缩反应性双相变化：即早期代偿性增高,晚期进行性下降;阻断HIF-1α可明显削弱该双相变化的幅度。HIF-1α可能通过对eNOS、iNOS、COX-2及HO-1的选择性作用,在缺氧后VSMC收缩反应性的双相变化中发挥重要作用。     

血清缺氧诱导因子1α和肿瘤坏死因子α及肝细胞生长因子与脑梗死的关系

目的 探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及肝细胞生长因子(HGF)与脑梗死的关系.方法 入选2013年6-12月我院收治的急性脑梗死患者212例作为观察对象,根据脑梗死类型分为进展性脑梗死(PCI)组105例和稳定性脑梗死(SCI)组107例,选取同期100名健康体检人群作为对照,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测3组研究对象的HIF-1α、TNF-α及HGF;将PCI组患者按照神经功能或梗死病灶大小分组,比较各组间HIF-1α、TNF-α及HGF水平差异.结果 PCI组HIF-1α、TNF-α、HGF分别为(2.3±1.3) ng/L、(4.0±0.5)mg/L、(1.4±0.3)μg/L,显著高于SCI组[(1.1±0.5)ng/L、(3.1±1.3) mg/L、(0.7±0.4) μ#L]和健康对照组[(0.5 ±0.1)ng/L、(1.8±0.4)mg/L、(0.4±0.1)μ昏/L],SCI组显著高于健康对照组,差异均有统计学意义(F值分别为3.14、5.42、1.32,P均＜0.01);PCI轻度组患者HIF-1α、TNF-α、HGF分别为(0.7±0.3) ng/L、(2.9±0.3)mg/L、(0.7±0.5)μg/L,均显著低于中度组[(1.4±0.5)ng/L、(4.9±0.5)mg/L、(1.7±0.4)μg/L]和重度组[(1.4±0.5) ng/L、(4.9±0.5)mg/L、(1.9±0.4) μg/L,中度组显著低于重度组,差异均有统计学意义(F值分别为0.93、4.32、2.31,P均＜0.01);PCI小梗死灶组患者HIF-1α、TNF-α、HGF分别为(0.6 ±0.4)ng/L、(2.7 ±0.4)mg/L、(0.7±0.4)μg/L,均显著低于中梗死灶组[(1.1±0.5)ng/L、(4.4±0.5) mg/L、(1.1±0.2)μg/L]和大梗死灶组[(1.4±0.6)ng/L、(4.8±0.6)mg/L、(1.9±0.5)μg/L];中梗死灶组显著低于大梗死灶组,差异均有统计学意义(F值分别为4.71、2.09、2.45,P均＜0.01).结论 进展性脑梗死患者血清HIF-1仪、TNF-α及HGF水平明显增高,且各指标与进展性脑梗死神经功能缺损程度及梗死灶大小关系密切.     

缺氧诱导因子-1α在失血性大鼠心肌中的表达

目的 探讨不同程度失血大鼠心肌细胞中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1ɑ,HIF-1α)蛋白和mRNA的表达及意义.方法 选用清洁级SD大鼠,建立不同程度的失血模型,随机分为假手术对照组(CON)、失血10%(10-BL)组、失血20%(20-BL)组和失血30%(30-BL)组,利用Powerlab八道生理记录仪监测心功能指标,采用RT-PCR检测HIF-1α mRNA在失血后30 min、1 h大鼠心肌组织中的表达情况,并用免疫组化染色检测HIF-1α在心肌细胞中的分布.结果 不同程度失血后,心功能均降低,1 h比30 min降低明显(P<0.05);RT-PCR半定量结果 显示,与CON组相比,10-BL、20-BL、30-BL组HIF-1α mRNA表达逐渐增高(P<0.05);免疫组化结果 表明,HIF-1α主要分布在心肌细胞细胞质中,在细胞核内也有分布.结论 随失血程度增加,时间延长,HIF-1α表达增加,HIF-1α可能参与失血导致的低氧状态下心肌代谢的适应性调节.     

低氧诱导因子及其低氧调节机制

低氧诱导因子(hypoxis inducible factor，HIF)是介导哺乳动物细胞适应低氧状况的核转录因子，由α和β亚基组成的异二聚体，其中α亚基受氧调节，是调节HIF活性的功能亚单位。目前已知HIF-1α的氧调节途径主要包括两种：常氧下VHL蛋白与氧依赖降解结构域羟化的Pro-564．结合，介导HIF-1α的常氧下的泛素降解；常氧下天冬胺酰羟化酶使酶使HIF-1αAsp-803羟基化，抑制其募集共刺激因子p300／CBP的作用。从而抑制其转录活性。此外，还包括PAS结构蛋白抑制因子等低氧调节途径。深入研究HIF的低氧调节机制，有利于认识缺血缺氧性疾病的发病机制。     

缺氧诱导因子-1在宫颈癌中的研究进展

缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）是1992年Semenza等在低氧诱导的EPO基因的转录激活中发现的一种氧依赖转录因子,在缺氧条件下广泛存在于人体与哺乳动物体内。近年来研究显示HIF-1与宫颈癌的关系密切,本文对HIF-1在宫颈癌中的研究进展作一概述。     

缺氧诱导因子-1和肿瘤放射敏感性的研究进展

人体实体肿瘤中存在低氧微环境是放射治疗预后较差的一个重要原因,肿瘤细胞在低氧微环境中会产生一系列生理、生化改变,其中缺氧诱导因子-1(HIF-1)起重要作用。HIF-1在实体肿瘤中呈普遍高表达,其调控下游多个靶基因,而这些靶基因在肿瘤发展、侵袭和转移中发挥着重要作用,导致肿瘤放射治疗预后较差。因此,研究HIF-1与肿瘤放射敏感性的关系可以改善肿瘤的预后。本文就HIF-1生物学特性、HIF-1降低肿瘤放射敏感性的机制及HIF-1抑制剂能提高放射敏感性等方面进行综述,旨在探讨HIF-1与放射敏感性的关系,为以后进行更多前瞻性研究提供基础资料。     

缺氧诱导因子在肿瘤研究中的进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor—1，HIF—1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子．可调节多种靶基因如血管内皮生长因子(VEGF)。红细胞生成素(EPO)等的表达。它的活性对维持肿瘤细胞的能量代谢、促进血管生成及促进细胞凋亡起着重要作用．且受多种癌基因、抑癌基因的表达调控影响。研究缺氧诱导因子与肿瘤的关系。对于进一步阐明肿瘤发生、发展规律，探索新的肿瘤治疗方法有着积极意义。     

高压氧对结肠癌细胞缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子mRNA表达的影响

目的 初步探讨高压氧(HBO)对结肠癌细胞缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)mRNA表达的影响.方法 将结肠癌细胞SW480分为正常对照组、高压氧不同压力(0.15 Mpa、0.20 Mpa、0.25 Mpa)组和高压氧不同暴露时间(12 h、24 h、36 h)组,各组分别处理后,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测不同压力及时间HBO暴露后结肠癌SW480细胞的HIF-1α和VEGF mRNA表达水平改变.结果 SW480细胞在0.25 Mpa HBO暴露后12 h HIF-1αmRNA表达水平较0.15 Mpa和0.20 Mpa HBO暴露后12 h为低(P＜0.01),0.25 Mpa HBO暴露后24 h HIF-1α mRNA表达缺失;0.25 Mpa HBO暴露后36 hVEGF mRNA表达较0.15 Mpa、0.20 Mpa HBO暴露后12 h和24 h为低(P＜0.05).结论 HBO可能通过下调HIF-1α mRNA、VEGF mRNA来抑制肿瘤组织的血管形成.

Abstract：

Objective To investigate the effects of hyperbaric oxygen (HBO) on the expression of hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) mRNA and vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in colon adenocarcinoma cells. Methods SW480 colon cancer cells were divided into a control group and an HBO group, which was in turn divided into various subgroups according to the various HBO pressures (0.15 MPa, O. 20 MPa, 0.25 MPa) and exposure times (12, 24 and 36 h) tested. The expression of HIF-1α and VEGF mRNA was evaluated with RT-PCR after the various treatments. Results The expression of HIF-1α mRNA was lower in the SW480 cells than in the controls after exposure to 0.25 MPa HBO for 12 h. No expression of HIF-1α mRNA was detected after exposure to 0.25 MPa HBO for 24 h. The expression of VEGF mRNA was lower after exposure to 0.25 MPa HBO for 36 h than in the controls. Conclusion Absence of HIF-1α mRNA expression and decreased expression of VEGF mRNA in SW480 can be observed after exposure to 0.25 MPa HBO for 24 h, suggesting that HBO may inhibit the formation of tumor blood vessels through down-regulating the expression of these mRNAs.     

缺氧诱导因子1α(HIF-1α)及其在脑肿瘤中表达

肿瘤细胞无法调控地增殖是其最主要特征 ,而不断增多的细胞数导致细胞耗氧量不断增加 ,造成肿瘤处于缺氧状态 ,晚近的研究已表明许多人类肿瘤内都有显著的缺氧区域〔1〕。处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖、浸润。肿瘤在适应缺氧时 ,主要有两种方式 :①肿瘤血管生成。肿瘤生长超过几立方毫米 ,就必须生成血管 ,而血管内皮生长因子 (ＶＥＧＦ)在肿瘤血管形成调控方面起着重要作用。②Ｗａｒｂｕｒｇ效应。即肿瘤在缺氧甚至有氧状态下增加糖酵解酶活性而加速糖酵解来获取能量。近年的研究表明正是ＨＩＦ -1α对ＶＥＧＦ及多种糖酵解酶起着…     

缺氧诱导因子在肿瘤发展中的作用

Paget于1889年提出著名的种子和土壤（seed and soil）理论：扩散的肿瘤细胞只有在合适的环境下才能够生长,并导致肿瘤的转移。众多数据表明,肿瘤并不是一个简单的细胞群,而是由多种细胞组成的复杂组织,可以响应细胞内信号,感受微环境中存在的调控其生长、代谢的相关因子的刺激。     

乳腺癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达

目的:探讨乳腺癌组织中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha,HIF-1α)的表达及其与雌孕激素受体、微血管密度(microvessel density,MVD)等生物学指标及临床病理因素的关系。方法:采用免疫组化SP法检测乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织和乳腺癌中HIF-1α蛋白的表达,用CD34单克隆抗体标记血管内皮细胞并记数MVD。结果:HIF-1α蛋白在乳腺纤维腺瘤、乳腺普通增生组织中不表达;乳腺导管内癌中阳性率55%(11/20),浸润性乳腺中85%(51/60)。HIF-1α表达与原位癌中MVD呈正相关(r=0.682,P<0.05),与浸润性癌中MVD无相关关系。结论:HIF-1α在乳腺癌组织中明显上调,与肿瘤新生血管密切相关;HIF-1α表达与淋巴结转移、雌激素受体状态及组织学分级相关,提示HIF-1α对乳腺癌的发生发展起重要作用。     

缺氧诱导因子-1α、葡萄糖转运蛋白1在卵巢上皮性癌组织中的表达及其意义

目的探讨卵巢上皮性癌组织中缺氧诱导因子（HIF）1α及葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达及其意义。方法采用免疫组化SP法检测5例正常卵巢、15例卵巢良性肿瘤、7例卵巢交界性肿瘤和44例卵巢上皮性癌组织中HIF-1α、GLUT1的表达。结果HIF-1α与GLUT1在正常卵巢、卵巢良性肿瘤组织中不表达，而在卵巢交界性肿瘤阳性表达率分别为42．99％（3／7）、85．7％（6／7），在卵巢上皮性癌组织中阳性表达率分别为81．8％（36／44）、90．9％（40／44），卵巢上皮性癌组织中阳性表达率明显高于卵巢交界性肿瘤组织（P〈0．05）；且阳性表达率与病理分级、手术病理分期、远处转移、淋巴结转移均呈明显正相关（r值分别为0．625、0．738、0．823、0．801，均P〈0．05）。HIF-1α阳性表达者GLUT1染色强度高于HIF-1α阴性表达者，差异有统计学意义（P〈0．05）。结论HIF-1α可通过促进细胞GLUT1的表达而促进细胞的增殖，两者共同参与卵巢上皮性癌的发生、发展。GLUT1与HIF-1仪可作为卵巢组织恶性转化的标志，高表达提示预后不良。     

缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子在胃癌中的表达及意义

目的：研究缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）蛋白在胃癌中的表达及意义。方法应用免疫组织化学EnvisionTM二步法检测172例胃癌和30例癌旁正常胃组织（距癌灶5 cm以上）中HIF-1α和VEGF蛋白的表达,应用卡方趋势检验对HIF-1α及VEGF蛋白表达与胃癌临床病理参数进行相关性检验;应用Spearman秩相关检验对HIF-1α和VEGF表达之间相关性进行分析。结果在172例胃癌中,HIF-1α和VEGF蛋白的阳性表达率分别为55.81％（96/172）和63.37％（109/172）,30例癌旁中HIF-1α和VEGF表达均阴性,两组比较,差异均有统计学意义（χ2分别=11.16、13.76,P均＜0.0,5）;卡方趋势检验显示,胃癌组织中HIF-1α表达和VEGF表达与胃癌的临床分期、组织学分级、淋巴结转移和肿瘤坏死呈正相关（χ2分别=25.53、24.99、11.20、30.35;25.43、13.13、11.31、23.29, P均＜0.05）,与患者年龄和术后5年生存率均无关（χ2分别=3.92、4.63、4.79、4.65,P均＞0.05）。Spearman结果显示,胃癌组织中HIF-1与VEGF蛋白表达之间的关系呈正相关（r=0.65,P＜0.05）。结论胃癌组织中HIF-1α及VEGF的蛋白表达水平明显增高,并与胃癌的侵袭性生物学行为有关。     

缺氧诱导因子-1α在膀胱癌中的表达及意义

目的探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在膀胱癌组织中的表达及其意义。方法采用免疫组织化学技术对30例新鲜的膀胱癌患者的肿瘤组织和15例正常膀胱组织检测HIF-1α的表达情况,比较两组之间的差异。结果 30例膀胱癌组织中23例（76.7%）呈阳性表达,而15例正常膀胱组织中仅1例阳性表达,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 HIF-1α蛋白的高表达可能与膀胱癌的发生、发展和复发有关。     

缺氧复氧后小鼠缺氧诱导因子1α及血管内皮生长因子表达的变化

目的：观察缺氧复氧对小鼠肺组织中缺氧诱导因子1α及血管内皮生长因子表达的影响，探讨缺氧与血管新生的关系及复氧的作用。方法：实验于2005-05／06在哈尔滨医科大学附属第二医院动物室进行。实验用雄性昆明小鼠48只，随机分为4组，缺氧3d组、缺氧6d组、缺氧复氧组和对照组，每组12只。在3个体积分数为0．1的低氧舱内分别放入缺氧3d组小鼠，缺氧6d组小鼠、缺氧复氧组（缺氧3d复氧3d）小鼠。对照组小鼠在常温常氧环境下饲养6d。各组小鼠实验结束后麻醉状态下取材。用免疫组织化学技术检测小鼠在肺组织中的缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子蛋白表达的变化。缺氧诱导因子1α表达的阳性及血管内皮生长因子根据阳性细胞判断标准分为（-），（＋）、（＋＋）、（＋＋＋）。结果：①缺氧时间与缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子表达的关系：小鼠肺组织中的缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子在缺氧3d，6d时的表达呈现递增趋势，随缺氧时间的延长而表达增强（缺氧诱导因子1α阳性率：缺氧3d组为67％，缺氧6d组为75％；血管内皮生长因子阳性率：缺氧3d和6d组均为83％）。②缺氧与缺氧复氧对缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的表达的影响：缺氧复氧组与缺氧组比较缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子蛋白表达有显著下降（缺氧诱导因子1α阳性率：缺氧3d组为67％，缺氧复氧组为58％；血管内皮生长因子阳性率：缺氧3d组为83％，缺氧复氧组为75％）③缺氧诱导因子1α与血管内皮生长因子的关系：缺氧诱导因子1α与血管内皮生长因子表达呈正相关（r=0．730，P=-0．007）。结论：缺氧可以上调小鼠肺组织中的血管内皮生长因子，引起血管新生，但它可能是可逆的。